급성심근경색증

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Original Articles Korean Circulation J 1998;;;;28((((10))))::::1664-1669

급성심근경색증 환자의 혈전용해치료에서 Double Bolus Urokinase와 Front-Loaded Alteplase요법의

전향적 무작위 비교연구

TIMIKO (Thrombolysis in Myocardial Infarction in Korea) 연구회

A Randomized Comparison of Double Bolus Urokinase versus Front-Loaded Alteplase Regimen for Acute Myocardial Infarction

Thrombolysis in Myocardial Infarction in Korea ((((TIMIKO)))) Study Group ABSTRACT

Background：This study was performed to compare double bolus urokinase (UK) regimen with front-loaded alteplase regimen for acute myocardial infarction (AMI). Methods：In 26 hospitals, 618 patients with AMI within 6 hours after onset of pain were randomized to receive double bolus UK (UK) 1.5 million units intravenous bolus injection, followed by UK 20,000 units/kg intravenous bolus injection 30 minutes after the first dose (up to 1.5 million units) or front-loaded alteplase. Coronary angiography was performed 90 min (N=200) and / or 7 days (N=303) after thrombolytic therapy. The primary end point was a composite outcome of death, nonfatal reinfarction and nonfatal stroke within 30 days. There were no differences in baseline clinical charac- teristics. Results：TIMI grade 3 antegrade flow of infarct-related artery at 90 minutes was achieved after tre- atment with double bolus UK (69.9%, 79/113) or front-loaded alteplase (67.8%, 59/87) (p=NS). Angiographic patency at 7 days after thrombolytic therapy was also similar in both groups (81.7% vs 77.8%). There was no significant difference in 30-day mortality between both groups (4.6%, 16/350 vs 4.4%, 12/268 p=NS). The rates of major hemorrhagic strokes was 0.3% (1/350) in UK group and 1.1% (3/268) in alteplase group (p=NS). No difference was observed in the rate of reinfarction between both groups (3.1%, 11/350 vs 3.4%, 9/268, p=NS). A composite outcome was also similar in both groups (8.0% vs 8.9%, p=NS). Conclusions：Double bolus urokin- ase is an easy, safe and effective thrombolytic regimen with comparable results to standard front-loaded alteplase in the treatment of acute myocardial infarction. ((((Korean Circulation J 1998;28((((10)))):1664-1669))))

KEY WORDS：Acute myocardial infarction·Urokinase·Tissue plasminogen activator.

서 론

급성심근경색증은 대부분 관상동맥의 동맥반이 파열

된 후에 급성으로 혈전이 형성되어 발생한다.¹⁾ 혈전용해 제 치료는 이러한 병태생리학적 기전에 근거하여 개발 되었으며 급성심근경색증 환자의 생존율을 향상시킬 수 있는 핵심적인 치료방법으로 확립되었다.^2-4) 급성심근 경색증 환자에서 혈전용해제 치료의 효과는 위약과 비교 연구는 물론 약제간의 효과를 비교한 대규모의 임상연구 에서 반복적으로 증명된 바 있다.^5-8) 한국을 포함한 동 아시아 지역에서는 구미지역의 streptokinase나 alte- 논문접수일：1998년 3월 12일

심사완료일：1998년 6월 25일

교신저자：박승정, 138-040 서울 송파구 풍납동 388-1 서울중앙병원 심장내과

전화：(02) 224-3150・전송：(02) 475-6898

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plase와는 달리 급성심근경색증의 혈전용해 치료제로서 urokinase(two-chain type)를 많이 사용하여 왔다. 그 러나 급성심근경색증을 치료하는 데에 있어서 urokinase 의 효능에 관한 연구는 기타 혈전용해제에 비하여 제한적 이어왔다.⁹⁾ Urokinase는 반감기가 약 18분으로 altep- lase의 3~6분보다 길기 때문에, 유효한 혈중약물농도를 보다 장시간 동안 유지할 수 있다. Urokinase는 이러한 반감기의 특성으로 인하여 일시정맥주사요법이 가능하다 는 장점을 가지고 있다.¹⁰⁾ Double bolus urokinase요법 은 이러한 약물동역학에 근거하여 고안되었으며, front- loaded alteplase요법에 비해서 사용방법이 편리하다는 장점이 있다.⁸⁾ 따라서 저자들은 급성심근경색증 환자에 서 혈전용해제 치료방법으로 double bolus urokinase요 법과 front-loaded alteplase요법의 혈류재개통효과와 임상경과를 비교분석하고자 본 연구를 시행하였다.

방 법

대상 환자

국내의 26개 종합병원을 주축으로 TIMIKO연구회가 구성되었으며, 1995년 6월부터 1997년 6월까지 2년간 TIMIKO의 연구를 진행하였다. 대상환자는 급성심근경 색증에 합당하는 흉통이 30분 이상 지속되고, 흉통발생 6시간 이내에 혈전용해제 투여가 가능하고 심전도 소견 에서 ST 분절 상승(limb lead에서 0.1 mV이상 또는 precordial lead에서 0.2 mV이상)이 2개 이상의 연속된 lead에서 있는, 18세에서 75세까지의 환자로 하였다. 최 근 6개월 이내에 주요한 외과적 수술을 받았거나 뇌출 혈의 병력이 있는 경우, 또는 활동성 위장관 출혈이 있는 경우, 10분이상 심폐소생술을 시행한 경우 등은 본 연구 의 대상에서 제외하였다. 모든 대상환자 들에서 충분한 설 명과 동의를 구한 후 혈전용해제를 투여하였다.

무작위추출 및 치료방법

본 연구는 다기관에서 시행된 전향적인, 무작위추출방 법에 의한, open-label study이다. 대상 환자들은 컴퓨터 에 의한 난수표(computer-generated randomization lists)에 따라 double bolus urokinase 또는 front-loaded alteplase 요법으로 무작위로 분류되었다. Urokinase (double chain type, 녹십자, 서울)는 150만 단위를 일 시정맥주사하고, 30분후에 다시 20,000 단위/kg(150만

단위까지)를 일시정맥주사 하였다. Front-loaded alteplase(베링거인겔하임, 서울)요법은 GUSTO-1에서와 같 은 방법으로 사용하였으며 자세한 방법은 GUSTO-1의 보고에 기술되어 있다.⁸⁾ 모든 환자는 매일 aspirin 200 mg을 투여 받았으며, heparin은 급성심근경색 후에 3일 간 투여받았다. Heparin은 activated partial thrombopl- astin time을 정상의 1.5에서 2배 사이를 유지하도록 투 여하였다. 또한 금기사항이 없는 한 nitrate, β-blocker 와 angiotensin converting enzyme inhibitor를 모든 환자에게 투여하였다. 급성심근경색 부위의 생존여부를 평가하기 위해 thallium scan을 퇴원 전에 모든 환자에 서 시행하였다. 급성심근경색관련 동맥에 유의한 협착이 있고 심근의 생존가능성(myocardial viability)이 있을 때에는 퇴원전에 혈관재개통술(revascularization)을 시 행하였다.

혈관조영술 분석

조기에 관상동맥조영술이 가능한 일부 병원에서는 관 상동맥의 혈류재개율을 평가하기 위하여 혈전용해제 치 료시작 후 60분과 90분에 관상동맥조영술을 시행하였 다. 60분과 90분의 혈류의 재개통정도는 TIMI(thrombolysis in myocardial infarction) 혈류 연구자들이 사 용한 기준을 사용하였으며 혈류개통의 정도가 TIMI grade 2 또는 3이면 응급으로 구제혈관성형술을 시행하지 않았다. 경색관련동맥의 최종적인 TIMI혈류는 객관적인 평가를 위해 혈관조영필름(angiogram)을 혈관조영결과 판독실(angiographic core laboratory)이 있는 한 병원 으로 모아서 치료방법을 모르는 2명의 전문가에 의해 평 가하였다.

연구종료시점

연구의 1차적인 종료시점은 혈전용해제 투여후 30일 이내의 사망으로 하였으며 심근경색의 재발 및 뇌출혈의 발생등을 종합하여 분석하였다. 뇌경색이 의심되는 모든 환자에서 뇌컴퓨터단층촬영 또는 자기공명영상검사를 시 행하였다. 임상적으로 의미 있는 출혈(major bleeding) 은 두개내에 출혈이 있는 경우 혹은 수혈이 필요할 정도 로 출혈이 심한 경우로 정의하였다.

통계 분석

통계적 분석은 intention-to-treat basis로 하였다.

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범주변수(categorical variable)는 chi-square 분석을 사용하였다. 연속변수(continuous data)의 값은 평균±

표준편차로 나타냈고 Student t test로 비교하였다. 통계 적 유의성은 p<0.05로 하였다.

결 과

임상적 특징

1995년 7월 1일에서 1997년 6월 30일까지 618명의 급성심근경색증 환자가 본 연구의 대상이 되었다. 618명 의 환자중 350명의 환자에서 double bolus urokinase 가 투여되었으며 268명의 환자에게는 front-loaded alt- eplase가 투여되었다. 임상적 특징에 있어서 양군간의 유 의한 차이는 없었다(Table 1). 혈역학적 요소는 양군간에 유사하였으며 대부분의 환자들은 응급실 도착당시 Killip 분류 1 또는 2로서 혈역학적으로 안정한 상태에 있었다.

흉통 발생후 혈전용해제 치료 시점까지의 시간과 응급실 도착까지의 시간 및 병원내에서의 지체시간도 양군간에 유의한 차이가 없었다. 입원중 병행투여한 약물들은 Ta- ble 2에서와 같으며 퇴원전에 시행된 혈관재개통술은 양 군간에 차이가 없었다.

경색관련 동맥의 개통율(patency rate)

전체 대상환자중 32.4%(200/618)에서 응급 관상동 맥조영술을 시행하였으며 혈전용해치료 60분, 90분 또는 7 내지 10일후의 TIMI grade 3의 개통율은 양군에서 유사하였다(Table 3). 치료 7 내지 10일 후의 재폐색율 (reocclusion rate)도 urokinase군과 alteplase군에서 차이가 없었다[10.9%(5/46) vs 10.7%(3/28)].

30일까지의 임상경과

사망, 심근경색재발과 뇌출혈의 발생율(composite end point)은 double bolus urokinase군에서 9.5%, front- loaded alteplase군에서 9.9%를 보였다(p＝NS, Table 4). 30일까지의 사망율은 double bolus urokinase군에서 4.6%(16/350), front-loaded alteplase군에서 4.4%

(12/268)를 보였다. 사망 원인은 심부전(pump failure), 심실세동, 심장파열, 심근경색재발등이 주된 원인을 차지

Table 1. Baseline characteristics*

Character Urokinase (N=350)

Alteplase (N=268) Age 56.4±10.6 55.5±10.6

Male/Female 284/66 222/46 Current smoker (%) 70.3 67.2 Diabetes mellitus 13.4 14.9

Hypertension 31.7 27.2 History of hyper-

cholesterolemia 10.8 8.9 Anterior wall MI 55.1 53.3 Prior MI 8.9 9.3 Killip class

1 64.8 67.2

2 20.0 20.8

3 12.3 9.0

4 2.9 3.0

Admission SBP (mmHg) 129.5±27.6 131.8±35.6 Admission HR (beats/min) 77.5±21.2 81.2±25.4 Time to arrival at hospital

(min) 140 ±92.8 131.0±85.5 Time to thrombolysis (min) 205.2±88.6 196.7±84.8 HR：heart rate, MI：myocardial infarction

SBP：systolic blood pressure, * p=NS

Table 2. Concomittant medications and in-hospital pr- ocedures*

Medication or

procedure (%) Urokinase (N=350)

Alteplase (N=268) ACE inhibitors 44.0 44.0

Beta-blockers 37.7 31.3 Calcium channel blockers 22.6 20.9

Inotropics 9.1 9.7

Nitrates 80.0 84.4

Angioplasty 40.3 40.3

Rescue 6.5 5.6

Delayed 33.8 34.7

CABG 3.1 2.2 ACE：angiotensin converting enzyme

ABG：coronary artery bypass surgery *p=NS

Table 3. Infarct-related artery patency*

Variables (%) Urokinase Alteplase TIMI flow grade at 60 min N=53 N=42

0 7 (13.2) 6 (14.3) 1 3 ( 5.7) 1 ( 2.4) 2 13 (24.5) 10 (23.8) 3 30 (56.6) 25 (59.5) TIMI flow grade at 90 min N＝113 N=87

0 16 (14.2) 10 (11.5) 1 7 ( 6.2) 5 ( 5.7) 2 11 ( 9.7) 13 (14.9) 3 79 (69.9) 59 (67.8)

*p=NS

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하였다(Table 5). 뇌출혈 또는 수혈이 필요할 정도의 출 혈은 양군에서 유사한 빈도로 발생하였으며(Table 4) 기 타 임상결과도 양군에서 의미있는 차이를 보이지 않았다.

양군 모두에서 알레르기 반응을 보인 경우는 없었다.

고 안

급성심근경색증 환자에서 혈류의 재개통이 신속하고 완전하게 발생하면 좌심실의 기능을 보존할 수 있을 뿐 만아니라 생존율을 증가시킬 수 있다.^2-4)11) 따라서 급 성심근경색증 환자의 치료에 있어서 가장 중요한 점은 신 속하고도 완전하게 혈류를 재개통시키는 데에 있다. 현 재 사용되고 있는 혈전용해제 치료는 혈류의 재개통이 불 완전한 경우가 흔하다. 따라서 완전한 혈류의 재개통을 성취하기 위하여 새로운 종류의 혈전용해제를 개발하고 자 하는 수많은 노력이 경주되어 오고 있다.³⁾ 현재 임상 에서 사용 중에 있는 혈전용해제 치료법으로는 front- loaded alteplase가 표준치료로서 인정되고 있으나 이 방법은 복잡하고도 약값이 고가라는 단점을 가지고 있다.

혈전용해제의 투여방법을 결정하는 데 있어서 가장 중 요한 점은 투여 하고자 하는 약제의 반감기이다. Altepl-

ase의 반감기는 약 3분으로서 매우 짧기 때문에 일시정 맥주사 후에 alteplase의 혈중농도는 급속하게 감소하게 된다. 따라서 일시정맥주사후에 혈중농도를 유지하기 위 해서는 지속적인 정맥투여가 필요하다. Urokinase는 alt- eplase와 비교하여 반감기가 약 18분으로서 상대적으로 길기 때문에¹²⁾ 일시 정맥주사후에도 치료적 혈중농도를 유지할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 urokinase는 이 러한 약리 동역학적 특징으로 인하여 double bolus로 정 맥주사하는 요법이 가능하다. Urokinase는 사람의 소변 에서 분리되었으며 두개의 polypeptide chain으로 구성 되어 있는 1세대 혈전용해제이다. Urokinase는 한국등 동남아시아 지역에서 급성심근경색증 환자의 치료제로서 많이 사용되어 왔다. 그러나 urokinase는 1세대 혈전용 해제라는 점과 fibrin선택성이 떨어진다는 이유 등으로 urokinase에 대한 관심이 부족했던 것이 사실이다. 따라 서 urokinase의 상대적 효과와 투여방법은 사용되고 있는 빈도에 비해서 해결되지 않은 문제로 남아 있다. 본 연구 에서는 double bolus urokinase요법의 안전성 및 효과를 front-loaded alteplase요법과 비교하기 위하여 시행된 연구로서 double bolus urokinase요법이 급성심근경색 증 환자의 혈전용해치료의 효과라는 면에 있어서 front- loaded alteplase요법과 동일하다는 것을 증명하였다. 본 연구에서 alteplase요법의 90분 TIMI 3혈류 개통율은 이전 보고에 비해 상대적으로 높게 나타났으며 그 원인 은 분명하지는 않으나 인종적인 차이가 일부 원인이 될 수 있다고 생각한다. Double bolus urokinase요법은 alteplase요법에 비해 투여방법의 편리함과 상대적으로 저렴하다는 장점이 있다. 본 연구에서는 사망율의 차이를 결정하기에는 대상환자의 수가 충분하지는 않다는 단점 이 있지만 일차 연구종료 시점까지의 임상경과는 양군에 서 유사한 결과를 보였다. 뇌출혈의 빈도는 alteplase군 에서 urokinase군보다 높은 경향을 보였으나 통계적 유 의성은 없었다. 본 연구에서의 30일 사망율은 5%미만 으로서 기존의 연구보고에 비해 낮게 나타났다. 이러한 원인을 분명하게 설명할 수는 없다. 그러나 본 연구의 대 상환자는 75세 이상의 노인과 흉통발생후 6시간 경과한 환자는 연구대상에서 제외하였기 때문에 상대적으로 사망 의 위험성이 낮은 환자들로 구성되어 있었다. 또한 많은 환자들(약40%)이 퇴원 전에 혈관 재개통술을 받았다. 이 러한 여러가지 요인이 복합적으로 작용하여 이전 보고들 에 조기 사망률이 상대적으로 낮아지지 않았나 추측한다.

Table 4. Major clinical events*

Events (%) Urokinase (N=350)

Alteplase (N=268) Primary end point 8.0 8.9

Death 4.6 4.4

Reinfarction 3.1 3.4 Hemorrhagic stroke 0.3 1.1

Ventricular fibrillation 3.7 3.4 Cardiogenic shock 5.1 4.5 Major bleeds 10.0 9.7 Major bleeds include hemorrhagic stroke, and bleeding requiring transfusion

*p=NS

Table 5. Cause of death*

Cause (%) Urokinase Alteplase Pump failure 56.2 58.3 Ventricular fibrillation 18.8 16.7 Cardiac rupture 12.5 8.3 Reinfarction 6.3 8.3 Others 6.2 8.3

Total 100 100

*p=NS

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결론적으로 double bolus urokinase요법은 front-loaded alteplase요법에 비해 급성심근경색증을 치료하는 데에 있어서 효능은 유사하나 사용하기가 간편하다는 장 점이 있으며 안전한 혈전용해제 치료방법이다.

요 약

연구배경：

Urokinase는 1세대 혈전용해제이지만 한국을 비롯한 동북아시아의 각국에서 많이 사용되고 있다. 그러나 uro- kinase의 효능과 용법에 관한 연구자료는 극히 제한되 어 있다. 따라서 본 연구는 현재 국제적으로 대규모 임상 연구에서 효능이 우수하며, 혈전용해제 치료의 표준으로 받아 들여지고 있는 front-loaded alteplase 요법과 현 재 국내에서 많이 사용하고 있는 urokinase를 비교 연구 하고자 하였다.

방 법：

1) 대상환자：급성심근경색증에 합당한 흉통이 30분 이상 지속되고, 흉통후 6시간 이내에 응급실에 도착하고, 심전도상 2개 이상의 연속된 lead에서 ST 분절에 0.1 mV 이상의 상승이 있는 환자를 대상으로 하였다.

2) 약제투여방법：전국의 26개 병원에서 618명의 환 자를 대상으로 무작위로 double bolus UK UK 150만 units 일시 정맥주사, 30분후 UK 20,000 units/kg(150 만 units까지)일시 정맥주사, 또는 front-loaded alteplase alteplase 15 mg 일시정맥주사, 0.75 mg/kg 30분 간 주사(≤ 50 mg), 0.5 mg/kg 다음 60분간 주사(≤ 35 mg)를 무작위로 투여하였다.

3) 비교분석：특정병원에서는 혈전용해제의 개통효능 을 비교하기 위해 혈전용해제 사용후 60분, 90분에 혈 관조영술을 시행하였다. 임상연구의 종료시점은 혈전용 해제 투여후 30일 이내의 사망 시점까지로 하였으며, 임 상효과는 약제투여후 발생하는 사망, 심근경색, 뇌출혈을 종합하여 분석하였다.

결 과：

연령, 성비, 혈전용해제투여 시간에 있어서 양군간에 차 이는 없었다. 혈전용해제 사용후 90분에 TIMI 3의 혈류 개통율은 double bolus UK에서 69.9%(79/113), front- loaded alteplase에서 67.8%(59/87)로서 양군간의 차 이는 없었고(p＝NS), 7일후에 시행한 혈관조영술에서도 양군간의 차이는 없었다(81.7% vs 77.8%, p＝NS). 30

일 사망율에서도 양군간의 차이가 없었으며(4.6% 16/

350 vs 4.4% 12/268, p＝NS), 뇌출혈 및 심근경색재발 도 양군에서 차이가 없었다.

결 론：

Double bolus urokinase는 front-loaded alteplase 와 비교하여 효과와 안전성에 있어서는 비슷하였으나, 사 용하기가 편리하다는 장점이 있다.

■ 감사문

연구자들은 녹십자와 베링거인겔하임사의 후원에 감사합 니다.

TIMIKO study organization

Coordinating center：

울산대학교의과대학, 서울중앙병원, 심장내과, 박승정, 박성욱, 김재중, 홍명기, 이철환

Study centers, collaborated investigators： 강릉병원, 순환기내과, 정상식

경북대학교 의과대학, 순환기내과, 채성철, 전재은 경상대학교 의과대학, 순환기내과, 서봉관 경희대학교 의과대학, 순환기내과, 배종화 계명대학교 의과대학, 순환기내과, 김권배, 김기식 고려대학교 의과대학, 순환기내과, 노영무, 오동주, 임도선 길병원, 순환기내과, 신익균, 안태훈

가톨릭의과대학, 순환기내과, 최규보, 승기배 동아대학교 의과대학, 순환기내과, 김영대 분당차병원, 순환기내과, 차동훈 서울대학교 의과대학, 오병희

성균관대학교 의과대학, 삼성의료원, 순환기내과, 이원로, 김덕경 순천향대학교 의과대학, 순환기내과, 권영주

연세대학교 의과대학, 순환기내과, 조승연, 장양수, 김동수, 하종원 영남대학교 의과대학, 순환기내과, 김영조

이화대학교 의과대학, 순환기내과, 박시훈

인제대학교 의과대학, 상계백병원, 순환기내과, 이건주 인하대학교 의과대학, 순환기내과, 박금수

전남대학교 의과대학, 순환기내과, 강정채, 정명호 전북대학교 의과대학, 순환기내과, 고재기 중앙대학교 의과대학, 순환기내과, 김치정 충남대학교 의과대학, 순환기내과, 성인환 충북대학교 의과대학, 순환기내과, 김동운

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한림대학교 의과대학, 순환기내과, 임종윤, 두영철 한양대학교 의과대학, 순환기내과, 김정현 Principal investigator , 박승정

Steering committee , 노영무(chairman), 강정채, 김권배, 김영 조, 박승정, 오병희, 이원로, 임종윤, 전재은, 조승연, 최규보

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