한국보건의료기술평가학회 > 학회지 > 노인 중증 천식에서 장기 경구스테로이드 사용으로 인한 감염 발생 위험 연구

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서 론

천식은 가장 흔한 만성 기도 질환 중 하나로 2010년 세계 보건기구 보고에 따르면 전 세계적으로 약 3억 3천 4백만 명 정도의 환자가 있는 것으로 추정되고, 연간 346000명 정도 가 천식에 의해서 사망하는 것으로 추정된다. 우리나라의 경 우 천식 유병률은 2002년도부터 2013년도까지 꾸준하게 증 가하고 있으며, 연령대별로는 소아기에 이어 50대 이후에서 증가하는 양상을 보였다. 전 세계적으로 천식으로 인한 장애 보정수명은 연간 약 1천 4백만 년으로 전체 질병 부담 중 1.8%를 차지하였고, 국내의 천식으로 인한 장애 보정수명은 연간 약 10만 명 당 약 400년으로 전체 만성 질환 중 6번째

로 큰 질병 부담을 차지할 만큼 비중이 커진 질환이다.^1,2) 천식은 계절이나 악화 인자 등으로 인한 가역적인 호기 기류 제한을 특징으로 하는 만성 기도 질환으로, 천식의 중 증도는 경증, 중등증, 중증으로 나뉘는데, 치료 단계와 급성 악화를 바탕으로 후향적으로 평가한다. 이 중 중증 천식은 전체 천식 환자의 5~10%를 차지하고 있는데, 주로 고령 환 자에게서 나타나며, 일반 천식 환자보다 사망률이 높고, 전 체 천식 치료 비용의 50%에 해당하는 등 천식 질환에서 문 제가 되고 있다. 중증 천식에는 일반 천식과는 달리 흡입스 테로이드(inhaled corticosteroids, 이하 ICS)와 베타2항진제 (beta2 agonist, 이하 β2 agonist) 뿐만 아니라 이 외의 추가 약 제를 필요로 한다. 2017 Global Initiative for Asthma(이하

Long-Term Oral Corticosteroid Use and Related Infections in Elderly Patients with Severe Asthma

Jin Seon Son*, Sola Han*, Hyungtae Kim, Siin Kim, and Hae Sun Suh

College of Pharmacy, Pusan National University, Busan, Korea

노인 중증 천식에서 장기 경구스테로이드 사용으로 인한 감염 발생 위험 연구

부산대학교 약학대학

손진선*·한솔아*·김형태·김시인·서혜선

Received May 2, 2018 Revised May 9, 2018 Accepted May 18, 2018 Address for Correspondence:

Hae Sun Suh College of Pharmacy, Pusan National University, 2 Busandaehak-ro 63 beon-gil, Geumjeong-gu, Busan 46241, Korea Tel: +82-51-510-2528

Fax: +82-51-581-1459 E-mail: haesun.suh@pusan.ac.kr

*These authors contributed equally to this work.

Objectives: To evaluate the risk of infections by long-term oral corticosteroid use in elderly patients with severe asthma. Methods: This is a retrospective cohort study using nationally represen- tative data, namely Health Insurance Review and Assessment Service-Aged Patient Sample 2015, that included medical and pharmacy claims of approximately 1 million elderly patients aged 65 or older. We included severe asthma patients who were classified as step 5 of Global Initiative for Asth- ma (GINA) guideline. Multivariate logistic regression was performed to compare incidence of infection in severe asthma patients continuously exposed ≥3 months oral corticosteroids (OCS) with severe asthma patients who continuously exposed ≥3 months tiotropium. Results: A total of 45 patients in OCS group and 107 patients in tiotropium group were identified. The odds of developing associated any infections were slightly higher but not significant in OCS group compared to those in tiotropium group; odds ratio (OR)=1.50, 95% confidence interval (CI)=0.67−3.36. In sub-group analysis, the odds of developing pneumonia were slightly lower (OR=0.78, 95% CI=0.30−2.00) and developing fungal infection were higher (OR=2.30, 95% CI=0.89−6.00) in OCS group compared to tiotropium group but both were not significant. Conclusion: Infections are known as oral corticosteroid related complication. However, the results of relationship between OCS use and incidence of infection were not significant. Further studies are warranted to evaluate the incidence of oral corticosteroids related infection.

Key Words Severe asthma · Systemic corticosteroids · Infection.

JoHTA

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GINA) guideline에 따르면 추가 약제로는 항콜린제(tiotropium), 장기간 전신적 스테로이드제 등이 사용된다.^3,4)

중증 천식 추가 약제 중 하나인 전신적 스테로이드는 다 양한 염증성 질환과 자가면역질환에 가장 널리 사용되는 효 과적인 치료제 중 하나이지만, 장기간 사용했을 때 전신적 부작용이 심각한 약물로, 사용에 신중해야 한다.⁵⁾ 장기간 사 용 시 대표적인 부작용으로는 급성으로는 감염, 위장관계 부 작용, 만성으로는 골다공증, 대사이상, 심혈관계질환, 정신 과적 질환, 백내장 등의 부작용이 있다.⁶⁾ 이 중 감염 부작용 의 경우, 고령에서 다른 연령대에 비해 감염으로 인한 사망 률이 높은 것으로 보고되고 있어, 중증 천식의 대부분을 차 지하는 고령 환자에게 있어서 보다 주의해야 할 부작용 중 하나이다.⁷⁾

국내 논문 검색 결과 천식에서 전신적 스테로이드 장기간 사용으로 인한 합병증에 대한 연구가 진행되지 않아 천식에 서 전신적 스테로이드의 장기간 사용이 얼마나 위험한지를 파악할 수 없었다. 따라서 이 연구는 국내의 중증 천식 환자 중 흡입스테로이드제(ICS)와 베타2항진제(β2 agonist)와 더 불어 추가 약제로 경구스테로이드를 장기간 사용하는 환자 가 다른 추가 가능한 약제인 tiotropium을 사용한 환자에 비 해 전신적 스테로이드의 급성 부작용인 감염 발생의 위험이 얼마나 큰지를 알아봄으로써, 천식 질환에서 경구스테로이 드 장기간 사용의 위험성을 평가하고자 한다.

방 법

Database

본 연구는 건강보험심사평가원에서 제공되는 2015년 고령 환자데이터셋(Health Insurance Review and Assessment Service-Adult Patient Sample, HIRA-APS 2015-0074)을 활용하였다. 이 데이터셋은 우리나라의 건강보험 청구자료 를 기초로 하여 진료개시일 기준 1년간 진료받은 환자를 대 상으로 하며, 그중에서 고령 환자(65세 이상)를 추출비율 20%로 총 1276224명이 추출된 자료이다. 이 자료는 개인을 식별할 수 없도록 개인을 대체번호로 구분되어 있으며, 환자 의 연령, 성별, 보험 유형, 상병, 약물 처방내역 등에 대한 정 보를 얻어 연구분석에 이용하였다.

본 연구는 개인을 식별할 수 없는 자료를 이용하여, 부산대 학교 생명윤리심의위원회(Pusan National University Insti- tutional Review Board)에서 심의면제 승인받아 진행되었다 (IRB No. 2017_89_HR).

Study design and patient groups

본 연구는 중증 천식에서 경구스테로이드(oral corticosteroids, 이하 OCS)를 장기 사용 하였을 때 발생하는 감염 부 작용 발생 위험률을 알아보기 위해 건강보험심사평가원의 고령환자데이터셋을 이용하여 후향적 코호트 연구를 진행 하였다.

대상 환자들은 GINA guideline에서 정의한 천식 단계 step 5에 해당하는 중증 천식 환자로, 흡입스테로이드제(ICS)와

Fig. 1. Sample selection flow chart. ICS: in- haled corticosteroids, OCS: oral corticosteroids.

ICS and β2 agonist and OCS (each of drugs have asthma diagnosis) claims

at the same time (n=2267)

≥90 days of continuous use of OCS (window period: 2 weeks) (n=113)

Index date 1 and index date 2 are in the intake period (n=45)

No use immunosuppressive drug from index date 1 to follow-up period (n=45)

Final OCS group (n=45)

ICS and β2 agonist and tiotropium (each of drugs have asthma diagnosis) claims

at the same time (n=1040)

≥90 days of continuous use of tiotropium (window period: 2 weeks) (n=274)

Index date 1 and index date 2 are in the Intake period (n=108)

No use immunosuppressive drug from index date 1 to follow-up period (n=107)

Final tiotropium group (n=107)

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베타2항진제(β2 agonist)와 더불어 추가 약제로 지속형 항콜 린제인 tiotropium, 또는 장기 경구스테로이드를 사용하며, 모 든 약물은 천식 상병으로 처방된 경우에 선정하였다. 단, 감 염 부작용의 또 다른 원인이 될 수 있는 면역억제제 약물을 천식 약물 시작한 날부터 감염 부작용 추적 기간까지 사용 한 적이 있는 환자는 제외하였다(그림 1). 흡입스테로이드제

(ICS), 베타2항진제(β2 agonist), tiotropium, 경구스테로이드 제, 그리고 면역억제제의 사용은 약물 주성분 코드를 사용하 여 확인하였다(표 1).

연구의 기간 정의는 다음과 같다. Index date 1은 약물들을 시작한 날, index date 2는 OCS 또는 tiotropium의 사용이 연 속적으로 90일이 되는 날, baseline period는 index date 1 이

Table 1. Codes for antiasthmatics, oral corticosteroids and immunosuppressives

Class Drugs Medication codes

ICS/LABA Fluticasone+salmeterol 334500CSI, 334600CSI, 334700CSI, 506400CSI, 506500CSI, 506600CSI ICS/formoterol Fluticasone+formoterol 525700CSI, 525800CSI, 526200CSI

Budesonide+formoterol 391800CSI, 441700CSI, 453400CSI, 640400CSI Beclomethasone+formoterol 502000CSI

Anticholinergics Tiotropium bromide 457330CSI, 457301CCH, 503430CSI

Oral corticosteroids Methylprednisolone 193301ATB, 193302ATB, 193303ATB, 193305ATB

Prednisolone 217001ATB, 217004ASY, 217030ASY, 217034ASY, 217035ASY Hydrocortisone 171204ATB, 170901ATB, 170906ATB

Dexamethasone 141901ATB, 141903ATB, 141904ATB Triamcinolone 243201ATB, 243202ATB, 243203ATB

Betamethasone 116401ATB, 116501ATB

Prednisone 622901ATR, 622902ATR, 622903ATR

Immunosuppressives Abatacept 512201BIJ, 512230BIJ

Azathioprine 112401ATB

Basiliximab 359401BIJ

Cyclosporin 139201ACH, 139201ACS, 139201ALQ, 139201BIJ, 139202BIJ, 139204ACH, 139204ACS, 139205ACH, 139205ACS, 139230BIJ, 194701ACS, 194702AC, 194703ACS, 194730ALQ, 194731ALQ, 475101COS, 475130COS, 475132COS, 475133COS, 475134COS

Mizoribine 196601ATB, 196602ATB

Mycophenolic acid 197801ACH, 197802ATB, 197830ASS, 451401ATE, 451402ATE

Sirolimus 485501ATB, 485502ATB, 485503ATB

Temsirolimus 568201BIJ, 568230BIJ

Tacrolimus 426330COS, 426331COS, 426332COS, 426333COS, 234201ACH, 234201ATB, 234202ACH, 34203ACH, 234203ATB, 234204ACH, 234204ATB, 234205ACR, 234206ACR, 234207ACR, 234208ATB, 234230BIJ

Methotrexate 192101ATB, 192101BIJ, 192102BIJ, 192103BIJ, 192104BIJ, 192105BIJ, 192106BIJ, 192109BIJ, 192110BIJ, 192111BIJ, 192112BIJ, 192132BIJ, 192134BIJ, 192136BIJ, 192139BIJ, 192141BIJ, 192142BIJ, 192143BIJ, 192101ATB

Rituximab 422603BIJ, 422630BIJ, 422631BIJ, 422632BIJ Antithymocyte globulin (rabbit) 174301BIJ

Everolimus 485606ATB, 485607ATB, 485605ATB, 485601ATB, 485602ATB, 485603ATB, 485604ATB

Bortezomib 463301BIJ, 463302BIJ, 463303BIJ Leflunomide 434601ATB, 434602ATB, 434603ATB Cyclophosphamide 139005BIJ, 139004BIJ, 139003BIJ, 139001ATB

Infliximab 383501BIJ

Adalimumab 488430BIJ

Etanercept 455802BIJ, 455803BIJ, 455830BIJ, 455831BIJ ICS: inhaled corticosteroid, LABA: long-acting beta agonist

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전 1개월, follow-up period는 index date 2 이후 4개월로 정 의하였다. Index date 1과 index date 2는 모두 intake period (2015.02.01~2015.08.31)에 포함되어 있고, 위의 index date 2에 서 연속적 사용의 의미는 두 처방전 사이의 기간이 2주 이하 일 때 까지를 연속으로 허용하고, 90일 사용은 처방전 사이 기 간을 제외한 실제 복용한 처방일수의 합이 90일임을 뜻한다.

Outcomes

이 연구에서는 각 군 환자들의 baseline period 동안의 기저 특성을 나이, 성별, 감염 과거력, 찰슨동반상병지수(Charlson Comorbidity Index, CCI), 심사결정요양급여비용총액(모든 질환, 천식)을 통해 알아보았고, 이들 중 연속형 변수는 평균, 범주형 변수는 빈도로 나타내었다. 연구에서 본질적으로 보 고자 하는 결과인 장기 OCS 사용에 의한 감염 발생 위험률 은 OCS 군과 tiotropium 군 사이에 추적기간 중 7가지 종류 의 감염(진균 감염, 폐렴, 패혈증, 결핵, 요로감염, 수두, 윤활 낭염) 중 어떠한 감염이든 발생한 것에 대한 발생을 교차비 (odds ratio, 이하 OR)를 통해 알아보았다. 각 7가지 종류의 감 염(진균 감염, 폐렴, 패혈증, 결핵, 요로감염, 수두, 윤활낭염) 은 한국표준질병・사인분류(Korean Standard Classification of Diseases, KCD) 코드로 정의되었으며(표 2), 추적기간 중 한 번이라도 해당 상병코드가 주상병 또는 부상병코드로 입 력되었을 경우 감염이 발생한 것으로 정의하였다. 감염 과거 력은 baseline period 동안에 한 번이라도 7가지 종류의 감염 (진균 감염, 폐렴, 패혈증, 결핵, 요로감염, 수두, 윤활낭염)에 해당하는 상병코드가 주상병 또는 부상병코드로 입력되었 는지 여부로 판단하였다. 하위그룹 분석에서는 선정된 환자 에서 추적기간 중 가장 많이 일어난 감염 종류 2가지를 가지 고 각각 OCS 군과 tiotropium 군 사이에 추적기간 중 발생

률에 대한 교차비를 알아보았다.

Statistical analysis

연속형 변수인 나이와 찰슨동반상병지수, 심사결정요양 급여비용총액은 평균값과 표준편차, 중앙값을 제시하고 독 립 t-검정을 이용하여 분석하였고, 범주형 변수인 성별, 감염 과거력은 빈도와 백분율을 제시하고 카이제곱검정을 이용 하여 분석하였다.

최종 결과인 감염 발생률 교차비(OR)는 로지스틱 회귀분 석을 통하여 분석하였으며, 공변량으로 연령, 성별, 감염 과거 력, 찰슨동반상병지수, 심사결정요양급여비용총액(모든 질 환, 천식)을 사용하였다.

모든 통계분석은 SAS Enterprise guide ver. 7.1(SAS Insti- tute Inc., Cary, NC, USA)을 통해 수행하였고, 통계적 유의 성은 유의수준 5%로 정의하였다.

결 과

Baseline characteristics

환자군 선정 결과 최종적으로 OCS 군은 45명, tiotropium 군은 107명의 환자가 확인되었다(그림 1). 최종적으로 선정 된 이 두 군의 baseline period 동안의 기저 특정은 다음과 같다(표 3). 나이는 평균과 중앙값이 두 군 모두 70대에 위치 하였으며, OCS 군은 조금 더 나이가 많았다. 성별에서는 OCS 군은 남자와 여자의 비율이 비슷한 반면, tiotropium 군은 남자가 훨씬 많았다. 감염 과거력의 유/무에서는 OCS 군과 tiotropium 군이 비교적 비슷한 비율을 보였으며, 찰슨 동반상병지수에서는 두 군이 유의한 차이를 보이지는 않았 지만, OCS 군이 더 높은 평균을 보였다. 심사결정요양급여

Table 2. Codes for oral corticosteroid-related infections

Outcomes Korean Standard Classification of Diseases codes

Fungal infection B350, B351, B352, B353, B355, B356, B358, B359, B360, B361, B362, B363, B368, B369, B370, B371, B372, B373, B375, B376, B377, B3781, B3782, B3783, B379, B420, B421, B427, B429, B439, B449, B450, B457, B459, B469, B470, B481, B482, B488, B49, C8400, C8401, C8402, C8403, C8404, C8405, C8406, C8407, C8408, C8409, J17, Z118

Pneumonia A150, A202, A221, A481, A70, B052, B250, B371, B395, B399, B440, B59, G030, G031, G038, G039, J120, J121, J122, J129, J13, J14, J150, J151, J153, J154, J155, J156, J157, J158, J159, J160, J168, J17, J180, J181, J182, J189, J811, J82, Z118

Sepsis A403, A409, A411, A412, A413, A414, A4150, A4151, A4152, A4159, A419, O85

Tuberculosis A150, A154, A155, A156, A157, A158, A170, A171, A1781, A1782, A179, A1801, A1802, A1810, A1811, A1812, A1813, A1814, A1815, A1816, A1817, A182, A1831, A1832, A184, A186, A187, A1881, A1884, A192, A198, A199, Z111, Z201, Z23

Urinary tract infection N390

Varicella infection B010, B012, B019, B021, B028, B029, Z23

Bursitis M7150

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비용총액에서는 모든 질환일 때와 천식일 때 모두 OCS 군이 더 높은 수치를 보였다.

Any infection

감염의 종류와 상관없이 모든 감염을 통틀어 추적기간 중 한 번이라도 감염이 있었으면 발생으로 간주한 감염 발생률 에서는 공변량을 고려하지 않았을 때와 고려하였을 때 모두 OCS 군이 약간 높은 오즈를 보였지만, 둘 다 유의하지 않은

결과를 보였다. 공변량을 고려하지 않았을 때에는 OCS 군 의 오즈가 tiotropium 군보다 1.66배[OR=1.66, 95% confidence interval(이하 CI)=0.82-3.34] 높은 반면, 공변량을 고 려하였을 때는 OCS 군의 오즈가 tiotropium 군보다 1.5배 (OR=1.50, 95% CI=0.67-3.36) 높은 수치를 보이며, 공변량 을 고려했을 때 교차비가 더 낮아진 결과를 보였다(그림 2, 표 4). 모든 감염에 있어서 유의한 영향을 보인 공변량은 감 염의 과거력이었다(표 5).

Table 3. Baseline characteristics of oral corticosteroids and tiotropium group during baseline period

Oral corticosteroids (n=45) Tiotropium (n=107) p value

Age (year), mean±SD (median) 75.27±6.16 (75.0) 74.08±6.09 (73.0) 0.28

Sex (n, %)

Male 26 (57.78) 92 (85.98)

0.0001

Female 19 (42.22) 15 (14.02)

History of any infection (n, %) 8 (17.78) 14 (13.08) 0.45

CCI, mean±SD (median) 1.44±1.53 (1.0) 0.96±1.15 (1.0) 0.06

Health care cost (won), mean±SD (median)

All-cause 316900±617600 (79200) 235700±806100 (32240) 0.50

Asthma-related 141100±519400 (0) 111300±679800 (0) 0.77

SD: standard deviation, CCI: Charlson Comorbidity Index

Table 4. Number of patients and odds ratios for developing oral corticosteroid-related infections

Number of patients (%) Odds ratios

(95% confidence interval) Oral corticosteroids (n=45) Tiotropium (n=107)

Any infection Crude

Adjusted for covariates

25 (55.56) 46 (42.99)

1.66 (0.82-3.34) 1.50 (0.67-3.36) Sub-group analysis

Pneumonia Crude

Adjusted for covariates Fungal infection

Crude

Adjusted for covariates

13 (28.89)

33 (30.84)

15 (14.02)

0.91 (0.42-1.96) 0.78 (0.30-2.00)

2.49 (1.07-5.80) 2.30 (0.89-6.00) Fig. 2. Crude and adjusted odds ratios and 95% CIs for developing oral corticosteroid-related infections. CI: confidence interval.

1.66 (0.82-3.34) 1.50 (0.67-3.36) 0.91 (0.42-1.96) 0.78 (0.30-2.00) 2.49 (1.07-5.80) 2.30 (0.89-6.00) Crude

Adjusted Crude Adjusted Crude Adjusted

Odds ratio (95% CI)

Any infection

Pneumonia

Fungal infection Outcome

0 1 2 3 4 5 6 7

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Pneumonia and fungal infection

선정된 환자에서 추적기간 중 일어난 감염을 분석하여 보 니, 폐렴 발생 건수가 46건으로 가장 많았고, 진균 감염 발생 건수가 28건으로 그다음을 차지하였다(표 6).

폐렴의 발생률에서는 공변량을 고려하지 않았을 때와 고 려하였을 때 모두 OCS 군의 오즈가 tiotropium 군에 비해 약간 낮았으며, 둘 다 유의하지 않은 결과를 보였다. 공변량 을 고려하지 않았을 때에는 OCS 군의 오즈가 tiotropium 군 의 0.91배(OR=0.91, 95% CI=0.42-1.96), 공변량을 고려하였 을 때는 OCS 군의 오즈가 tiotropium 군의 0.78배(OR=0.78, 95% CI=0.30-2.00)로, 공변량을 고려했을 때 교차비가 더 낮 아진 결과를 보였다(그림 2, 표 4). 폐렴에 있어서 유의한 영

향을 보인 공변량은 연령과 감염의 과거력이었다(표 5).

진균 감염의 발생률에서는 공변량을 고려하지 않았을 때 와 고려하였을 때 모두 OCS 군의 오즈가 tiotropium 군에 비해 약 2배 이상 높았으며, 공변량을 고려하지 않았을 때에 는 유의하지만(OR=2.49, 95% CI=1.07-5.80), 공변량을 고려 하였을 때는 유의하지 않은 결과(OR=2.30, 95% CI=0.89- 6.00)를 보였다(그림 2, 표 4). 진균 감염에 있어서 유의한 영 향을 보인 공변량은 여성이었다(표 5).

고 찰

본 후향적 코호트 연구에서는, 중증 천식 환자에서 OCS를 장기 사용하였을 때, OCS 전신 부작용인 감염의 발생위험이 높아진다는 유의한 결과를 얻지 못했다. 이전 천식과 OCS 장 기 사용에 의한 부작용 선행 연구의 결과가 유의했던 것과 는 차이가 있었다.⁶⁾

본 연구에서 감염의 종류와 상관없이 모든 감염을 통틀어 추적기간 중 한 번이라도 감염이 있었으면 발생으로 간주한 감염 발생률은 치료군(OCS 군)의 오즈가 대조군(tiotropium 군)에 비해 1.66배(공변량 고려하지 않았을 때), 1.50배(공변 량 고려하였을 때)로 나타났으며, 둘 다 유의하지 않은 결과 를 보였다. 공변량을 고려하였을 때 더 낮은 오즈를 보인 것은 OCS 장기 사용과 감염 발생 간의 연관성보다 다른 공변량이 감염 발생에 더 영향을 준다고 해석해 볼 수 있었다. 공변량 중 감염 과거력이 감염 발생에 영향을 주는 경향성을 보였 다. 실제 OCS에 노출되는 것과 감염 부작용과의 관계에 관 한 논문에 의하면, 감염 부작용이 OCS에 노출되는 것과 이 전 감염 과거력 중 어떤 것에 의해 더 높은 발생률을 보이는 지 명확하지 않다고 보고하고 있다.⁵⁾

이전 천식과 OCS 장기 사용에 의한 부작용 선행연구와 비 교해보자면, 선행연구에서는 감염 발생률의 오즈가 치료군 에서 OCS의 사용용량에 따라 1.70~2.43배 유의하게 높게 나오며 본 연구의 결과와 차이를 보였다.⁶⁾ 그 원인을 생각해 보자면 다음과 같았다. 첫 번째로, 선행연구에 비해 치료군 의 감염 발생률이 낮은 이유로는 선행연구에 비해 본 연구 Table 5. Factors associated with oral corticosteroid-related infec-

tions

Odds ratios (95%

confidence interval) Any infection

Age Sex

History of any infection Charlson Comorbidity Index All-cause health care cost Asthma-related health care cost

0.96 (0.91-1.02) 1.47 (0.58-3.70) 11.64 (2.70-50.25)

1.12 (0.84-1.49) 1.00 (0.99-1.01) 1.00 (0.99-1.01) Sub-group analysis

Pneumonia Age Sex

History of any infection Charlson Comorbidity Index All-cause health care cost Asthma-related health care cost Fungal infection

Age Sex

History of any infection Charlson Comorbidity Index All-cause health care cost Asthma-related health care cost

0.92 (0.86-0.98) 0.93 (0.32-2.67) 15.42 (4.32-55.10)

1.17 (0.84-1.65) 1.00 (0.99-1.02) 1.00 (0.98-1.01)

1.06 (0.98-1.16) 2.84 (1.01-7.97) 2.30 (0.58-9.14) 0.73 (0.51-1.04) 1.02 (0.99-1.06) 1.03 (0.92-1.14)

Table 6. Number of patients with oral corticosteroid-related infections during follow-up period

Infections Total population (n=152) Oral corticosteroids (n=45) Tiotropium (n=107)

Fungal infection 28 13 15

Pneumonia 46 13 33

Sepsis 2 1 1

Tuberculosis 0 0 0

Urinary tract infection 5 2 3

Varicella infection 4 3 1

Bursitis 0 0 0

(7)

는 추적기간과 OCS 장기 사용의 정의가 짧았다는 것과, 또 하나는 본 연구는 천식 환자 중 추가 약제를 사용할 수밖에 없는 중증 천식 환자들을 대상으로 한 것에 비해 선행연구 는 모든 천식 환자들을 대상으로 하였기 때문에 치료군과 대조군의 질병 중증도의 차이에 의한 것이라고 생각해 볼 수 있었다. 두 번째로, 유의성과 관련해서 비교해보자면, 선 행연구는 12년에 걸쳐 진행된 연구로 대상 환자 수가 치료 군과 대조군 둘 다 만 명을 넘는 대규모 연구였던 것에 비해 본 연구는 치료군 45명과 대조군 107명으로 유의성을 갖기 에는 검정력이 약한 표본 크기였다고 생각해 볼 수 있었다.

하위그룹 분석에서는 추적기간 동안 발생한 감염의 종류 를 7가지로 나누어 빈도를 알아본 결과, 폐렴과 진균 감염이 가장 흔하게 발생하여, 이 두 감염을 가지고 각각 치료군과 대조군에서 발생률을 알아보았다. 그 결과, 폐렴은 치료군의 오즈가 대조군에 비해 0.91배(공변량 고려하지 않았을 때), 0.78배(공변량 고려하였을 때)로, 치료군에서 더 낮은 오즈 를 보였고, 두 값 모두 유의하지 않았다. 폐렴은 OCS의 장기 사용보다는 공변량 중 감염 과거력의 존재가 더 영향을 미 치는 경향을 보였다. 진균 감염 발생률에서는 치료군의 오즈 가 대조군에 비해 2.49배(공변량 고려하지 않았을 때), 2.30 배(공변량 고려하였을 때)로, 치료군에서 약 2배 이상 더 크 게 나왔으며, 공변량을 고려하지 않았을 때는 유의하게, 고 려하였을 때는 유의하지 않게 나왔다. 공변량을 고려한 결과 가 유의하지 않았던 것은, 여성이란 성별 공변량이 진균 감염 에 영향을 끼친 것으로 생각되었다. 치료군의 여성 비율이 대조군의 여성 비율 보다 높은데, 실제 우리나라 진균 감염 유병률 관련 문헌에서도 여성이 남성보다 진균 감염 유병률 이 1.3배 높은 것으로 나타났다.⁸⁾

본 연구의 제한점으로는 첫째, 자료의 기간이 짧기 때문에 선정되는 표본 크기가 작았다. 둘째, 항생제 또는 항암제 등 감염의 또 다른 원인이 될 수 있는 약제들을 고려하지 못하 였고, 감염의 위험에 영향을 줄 수 있는 생활습관인자(흡연 등)와 같은 자료들이 자료원의 한계로 분석에 포함될 수 없 었기 때문에 이로 인한 바이어스가 존재할 가능성이 있다. 또 한, 경구스테로이드를 사용할 수 있는 다른 공존 질환(류마티 스 관절염, 크론병 등) 역시 분석에 고려되지 못한 한계점이 있다. 셋째, 7개 감염(진균 감염, 폐렴, 패혈증, 결핵, 요로감 염, 수두, 윤활낭염)에 대한 결과변수를 상병코드로 정의하 였으나 이에 대한 타당도가 확인되지 않았다. 또한, 본 연구 에서는 baseline period에서 7개 감염(진균 감염, 폐렴, 패혈 증, 결핵, 요로감염, 수두, 윤활낭염)에 대해 과거력이 있는 사람을 분석에서 제외하지 않고, 감염 과거력 유/무를 공변 량으로 분석에 포함시켰기 때문에 기존의 감염과 90일 이후

에 발생한 감염이 완전히 다른 에피소드인지를 명확하게 구 분하기 어렵다. 마지막으로, 청구자료를 사용했기 때문에 환 자가 약을 처방받은 기록만을 이용할 수 있었고, 환자가 처방 된 약물을 실제로 모두 복용하였는지 여부는 알 수 없었다.

결 론

본 연구는 중증천식에서 OCS의 장기 사용이 감염 부작용 의 발생 위험성을 얼마나 높이는지에 대해 분석하였고, 유의 하지 않은 결과를 얻었다. 본 연구의 제한점 역시 결과에 영 향을 끼쳤을 것으로 생각된다. 선행연구 중 천식과 OCS 장 기 사용에 의한 부작용 연구에서는 OCS를 장기 사용한 환 자가 대조군에 비해 유의하게 감염 발생이 높은 결과를 보 였지만, OCS에 노출되는 것과 감염 부작용과의 관계에 관 한 논문에 의하면 OCS의 노출이 감염 부작용의 발생을 높 이는 것에 대해 불명확하다고 보고하고 있다. 그러므로 향후 OCS의 장기 사용과 감염 부작용 발생에 관해 보다 많은 천 식 환자를 대상으로 장기적인 추적관찰을 할 수 있는 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

Acknowledgments

이 논문은 부산대학교 기본연구지원사업(2년)에 의하여 연구되 었음.

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