NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS, Vol. 20, No. 2, 2002 … 147
특·별·기·획
색전술(塞栓術, embolization)
색전술은 그 위치가 외과 수술로는 치료할 수 없는 부분에 존재하는 병변(病邊), 또는 외과적 수술보다 더 좋은 결과를 기대할 수 있을 때, 혈류 내에 특정 물질을 주입하여 혈류를 차단하는 치료 기법을 말한다. 즉 혈관을 통한 색전치료(塞栓治 療, embolotheraphy)는 병적인 혈관을 선택적으 로 폐색하여 병변의 혈류를 차단하여 치료하는 것 이다. 그러므로 이 색전술은 특히 혈관 분포가 많 은 과혈관성(hypervascular) 종양, 동정맥기형(動 靜脈奇形, arteriovenous malformation; AVM), 동정맥류 등의 혈관병변이나, 외상성 또는 결핵과 같은 염증성 출혈의 치료에 이용된다. 이러한 색 전술을 사용함으로서 외과적 수술을 거치지 않고 병변을 치료할 수 있고, 과혈류에 의한 증상을 완 화시키며, 수술에 따르는 출혈을 방지할 수가 있 다. 이와 같이 색전술은 비시술적, 비침습적(non- invasive)인 치료방법으로 진료 각 분야에서 급격 히 확대되고 있는데, 아울러 치료 및 회복기간의 단축, 고통 및 의료비 절감 등의 장점을 갖는다.
색전술에 의해 질병을 치유하는 개념은 1952년 에 Markowitz가 처음으로 도입하였다. 이 색전술 이 잘 이용된 예로는 간 종양의 치료를 들 수 있 다. 간의 경우 간문맥과 동맥으로부터 이중으로 혈액을 공급받는데 비해 일차 또는 전이된 간암 세포는 거의 대부분 간동맥으로부터 혈액을 공급 받는다는 사실로부터 동맥을 통한 암세포로의 혈
액 공급을 차단하는 간 종양의 새로운 치료방법이 개발되었다.
선택적인 색전을 위해서는 간동맥 또는 간문맥 중 어느 것에 의하여 혈액이 공급되는가를 알아야 하는데, 1963년에 Hearley와 Sheena는 염료 및 방사성 물질을 주입하는 방법으로 간암 세포에 대 한 혈액의 공급이 전적으로 간동맥을 통해서 이루 어진다는 것을 확인하였으며, 또한 Gelin 등은 간 동맥 제거 후 악성종양에서는 혈류가 90% 감소하 는데 반하여, 일반 조직에서는 35~40% 감소한다 는 것을 밝힘으로써 간동맥의 폐색을 통해 간 종 양의 괴사가 가능하다는 것을 입증하였다. 간암 이외에 동정맥기형의 치료에도 색전술이 이용되 는데. 대뇌 동정맥기형에 대해 색전술을 시도한 결과 환자의 생존율이 증가하였다고 보고 된 바 있다. 또한 최근의 연구 등에 의하면 상기한 병변 이외에도 월경과다 및 골반 통증의 치료에도 자궁 동맥 색전술이 효과적임을 보이고 있으며 외과 수 술 시 과다 출혈을 방지하기 위하여 수술 전 상처 근처의 혈관을 폐색함으로써, 과다 출혈을 방지하 고 수술 시간을 단축시키며, 수술 시의 위험을 줄 이는 데에도 이용될 수 있음이 보고 되어 있다.
색전물질(塞栓物質, embolic material) 이러한 색전술에 사용되어 혈관의 폐색에 이용 되는 물질을 색전재료라고 한다. 치료법의 특수성 에 따른 이상적인 색전재료의 구비 조건은 다음과
PVA
이철주·권익찬*·류원석**·한문희***
한국과학기술연구원 정보재료소자연구센터, chjlee@kist.re.kr
*한국과학기술연구원 의과학연구센터, ikwon@kist.re.kr
**영남대학교 섬유패션학부, wslyoo@yu.ac.kr
***서울대학교 의과대학 진단방사선과학 교실, hanmh@radcom.snu.ac.kr
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같다.
① 치료부위의 조직반응 때문에 생체 적합성 (biocompatibility)이 우수한 물질로 이루어져 야 하고,
② 병변의 목표 부위에 효과적으로 도달해 우수한 치료 효과를 나타내고 그의 예측이 가능 하도 록 재료의 물리적 크기 및 크기의 분포가 규격 화되어야 하며,
③ 폐색된 혈관에 염증 등의 이차 병변을 유발하 지 않도록 그 표면이 평활해야 하며,
④ 보편적인 임상 이용을 위해서 취급 및 주입이 용이해야 하고,
⑤ 혈류의 재개통이 없는 영구적인 색전효과를 나 타내야 하며,
⑥ 시술 및 시술 후 혈관 폐색을 정확하게 평가하 기 위하여 X-선 불투과성(radiopacity)을 갖거 나, 비이온성 조영제 내에서 균일한 현탁을 형 성해야 한다.
한편 병변의 양상, 부위, 혈류 등에 따라 여러 형태의 색전물질이 사용되는데, 재질 및 형태에 따라 색전물질은 [표 1]과 같이 분류 될 수 있다.
분류에서와 같이 흔히 사용되는 색전물질은 금 속섬유 코일형 색전재료(embolic coil), 시술시에 는 액체 상태지만 체내 투입 후 경화되어 혈관을 폐 색시키는 액상 조직 접착제(liquid tissue adhesive) 형 색전재료(liquid embolic agent), 그리고 입자 형 색전재료(particle)로 크게 나눌 수 있다. 이 총 설에서 다룰 PVA는 입자형 및 하이드로겔 (hydrogel)형 색전재료로서 1970년대 이후부터 상품화되어 전 세계적으로 널리 사용되고 있다.
입자형 색전재료의 이상적인 조건과 문제점을 [표 2]에 나타내었다.
여러 종류의 색전물질 가운데 이 총론에서는 입 자 색전물의 가장 유망한 후보물질인 PVA에 대 해 언급하려고 한다.
입자 색전물과 PVA
입자 색전물은 다른 색전재료와 다르게 사용되 표 1. 재질 및 형태에 따른 색전물질의 분류
입자 색전물
고분자입자 PVA (Contour 등) 혈관성 종양
복합입자 Embosphere 혈관성 종양
젤라틴, 콜라겐 Gelfoam, Avitene 출혈, 혈관기형
액체 색전물
NBCA(cyanoacrylate) Histoacryl-blue 동정맥기형
Oil 조영제 Lipiodol 간암
Sclerosing agents Ethanol, Sotradecol 동정맥기형 금속 색전물
Tungsten coil Spriale 동맥류, 경막동정맥루
Platinum coil Tornado , Vortex 동정맥루
Detachable coil GDC , MDS, IDC 동맥류
분리 풍선
Latex 분리풍선 Debrun balloon 동정맥루
Silicone 분리풍선 Hieshima balloon 동정맥루, 동맥류
형태 종류 이용대상질환
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는 고분자 물질의 물리적 크기와 균일성이 치료 효과 및 조작의 용이도와 밀접한 관계를 가지고 있다. 세계 각국 연구진들이 개발하려고 하는 이 상적인 입자형 색전재료는, 치료 부위의 조직 반 응을 고려하여 생체 적합성이 우수한 물질로 제조 되어야 하고, 우수한 치료 효과를 나타내기 위하 여 병변의 목표 부위에 효과적으로 도달될 수 있 어야 하며, 보편적인 임상 이용을 위하여 취급 및 주입이 용이해야 하고, 치료 후 혈관의 재개통이 없는 영구적인 색전 효과를 보여야 하며, 병변에 관련된 특정 크기의 혈관만을 선택적으로 폐색하 기 위하여 균일한 크기 분포를 가져야 한다. 또한 색전재료의 표면이 거칠고 날카로운 경우에 시술 후 혈관 벽과 장기간 접촉했을 때 염증이 발생할 수 있으므로 이를 방지하기 위하여 균일한 구형의 표면을 지녀야 한다. 한편 시술 시 재료의 취급을 어렵게 하는 정전기 발생을 억제하고자 비이온성 조영제 내에서 균일한 현탁을 형성해야 한다. 따 라서 상기의 요구 조건을 모두 만족시키는 이상적 인 색전재료는 결국 생체 적합성이 있는 물질을 재료로 하여 제조한 균일한 크기 분포의 미세구 형태임을 알 수 있다.
입자 색전재료로에 사용되는 고분자 재료는 PVA와 같은 합성고분자와 젤라틴과 콜라겐과 같은 천연고분자 물질이 있다. 이중 젤라틴과 같 은 천연 고분자 물질들은 생체적합성이 우수한 반 면, 고분자 합성을 거치지 않고 자연계에서 직접 얻어지므로 그의 화학전 변수 및 물리적 조건(입
자의 크기 및 형상) 등의 조절이 매우 어렵다. 특 히 천연 고분자 물질은 혈관 폐색 시 혈관 벽을 통 해 생체 내로 흡수되어 혈류의 재개통을 유발함으 로써, 영구적인 폐색이 불가능하며 이로 인하여 색전술에 의한 치료효과가 감소하게 된다.
PVA는 가장 보편적으로 사용되는 입자 색전 물로 매우 오래 전부터 사용되어 시술자의 기술에 대한 지식이 축적되어 있으며 조직 내에서의 사용 하는데 보편적인 인정을 받는 고분자이다. [그림 1]은 현재 전 세계적으로 시판되고 있는 Target 사의 Contour 라는 입자 색전물의 전자현미경 사 진으로 크기 분포가 균일하지 않으며, 외관 또한 매우 불규칙함을 보이고 있다. 이는 PVA를 젤 (gel)상에서 동결 건조하여 폼(foam) 형태로 만든 후 파쇄하고 이를 sieving하여 제조한 공법상의 문 제점으로 그러한 제조공법의 한계이기도 하다.
병변의 색전 치료를 위한 크기별 규격은 정해져 있으나 기존의 제품은 규격 범위를 정확히 만족시 키지 못하는 실정이다. 현재 시판되고 있는 PVA 표 2. 입자 색전물의 이상적인 조건 및 기존 제품의 문제점
이상적 조건 대표적 제품(제조사) 문제점
입자의 장경과 단경이 비슷한 구형이며, 혈전 형성이 우수하고, 균일한 크기를 가져야함.
–사용의 용이성 및 안정성 –생체적합성 물질; 승인 및 제조
Contour (Target) PVA particle
입자의 표면이 불규칙하며 파쇄에 의하여 만들어진 입자이므로 균일한 크기를 근본적으로 가질 수 없음.
그림 1. 시판용 입자 색전물(Contour )의 주사전자현
미경사진.
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입자 색전물은 50~150㎛, 150~250㎛, 250~350
㎛, 350~550㎛, 550~750㎛, 750~1000㎛ 및 1000~1200㎛ 범위의 크기를 갖는다고 하지만 실 제적으로는 1㎛에서 1400㎛보다 큰 입자까지의 불균일한 물리적 크기 분포를 가지고 있고 매우 거칠고 날카로운 표면을 가지고 있다. 실제로 이러 한 기존의 시판용 PVA 색전재료는 폐색된 혈관 내에 염증 등의 부작용을 일으킴이 보고 되어있으 며, 이것은 사용된 재료의 예리한 모서리 부분에서 일어났다고 예측되고 있다. 또한 색전 입자의 균일 도에 있어서 균일도가 낮은 재료는 폐색시 목표 병변 이외의 혈관에서의 색전을 유도할 수 있으며, 상업용 색전 PVA의 입자 크기와 동일성의 실험 조사 결과 입자 크기의 불균일도가 환자의 병변 악화와 밀접한 관련이 있음을 예증한 바 있다.
현재 본 연구실에서는 상용 PVA 입자색전물 의 단점을 개선하기 위해 PVA의 전구체인 폴리 아세트산비닐(poly(vinyl acetate), PVAc)를 현 탁(suspension) 중합하고, 얻어진 PVAc 미세구 를 알칼리 수용액에 분산시킨 상태에서 표면만 가 수분해함으로써, 구형의 균일한 크기를 갖는 PVA/PVAc 외피/핵 이중구조의 입자를 제조하 는 연구가 진행중이며 이미 상당한 성과를 거두어 임상실험 단계에 들어서 있다.
PVA는 널리 알려진 바와 같이 비닐알코올이 호변이성질화되어 알데하이드형으로 전환됨으로
그 존재가 불가능하고 그로 인해 비닐알코올 자체 의 중합이 불가능하다. 따라서 아세트산비닐 등의 에스테르 형태의 물질을 중합하고 이를 가수분해 함으로써 PVA를 제조하는데, 특히 여러 중합방 법 중 ‘저온 현탁중합’을 시행함으로써 균일한 크 기의 구형 PVAc 입자를 제조하였다. [그림 2]는 저온현탁중합으로 제조된 PVAc 미세구를 표면 가수분해하여 얻어진 PVA 입자색전물로 크기가 매우 균일하며 평활한 표면을 가지고 볼 수 있다.
[그림 3]에는 본 연구실에서 제조한 크기 분포 가 균일하고 거의 완벽한 구형인 PVA입자를 이 용하여 토끼의 콩팥으로 연결되는 동맥을 폐색시 킨 결과를 보여준다. [그림 3]에서 검은 부분으로 나타난 부분은 동맥이 폐색된 콩팥의 일부 조직이 괴사한 것을 보여주는 것인데, 경계부분이 선명한 것으로 보아 선택적 폐색이 이루어졌음을 알 수 있다. [그림 4]는 폐색된 콩팥으로 연결된 동맥의 단면을 보여주는 것으로 4~5개의 PVA입자가 폐색에 관여한 것을 알 수 있다.
