수술 중 수혈이 간세포암 환자의 수술 후 예후에 미치는 영향
서울대학교 의과대학 외과학 교실 이 광 웅 , 서 경 석 , 노 혜 린 , 고 영 택 , 이 건 욱
The effect of intraoperative transfusion on the prognosis in hepatectomized hepatocellular carcinoma patients
Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Kwang-Woong Lee, M.D., Kyung-Suk Suh, M.D., Hye Rin Roh, M.D., Young Taeg Koh, M.D.,
and Kuhn Uk Lee, M.D.
Abstract B
Baacck kggrro ou un nd d//A Aiim mss : There are many reports in which perioperative transfusion was closely related to the survival of cancer. The long-term survival rate of patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy has improved, and it may be related to the reduction of intraoperative transfusion. The aim of this study is to evaluate the effect of intraoperative transfusion on the prognosis in the hepatec- tomized hepatocellular carcinoma patients and the relationship between the survival improvement and reduction of intraoperative transfusion.
M
Meetth ho od dss : From 1988 Jan. to 1995 Dec., 507 cases in which the amount of intraoperative transfusion was known were reviewed. Operative transfusion of whole blood or packed red cells was included in this study. The clinical, operative, and pathological factors were analyzed to identify factors that affect- ed long-term survival and disease free survival.
R
Reessu ullttss : By multivariate analysis, Child classification, the extent of resection, portal vein invasion, and blood transfusion(more than 7 units) were shown to be independent factors in overall survival. Child classification, the number of tumors, portal vein invasion, and blood transfusion(more than 7 units) were shown to be independent factors in disease free survival.
C
Co on nccllu ussiio on n : Operative blood transfusion affects the long-term survival and the disease free survival.
Therefore, the intraoperative transfusion should be reduced if possible. Through the improvement of surgical technique and instrument, surgeon can reduce the intraoperative bleeding, and this reduction of intraoperative bleeding may contribute the improvement of survival through the reduction of intra- operative transfusion.
key words : transfusion, hepatocellular carcinoma, prognosis Vol. 4. No. 2. 2000
서론
간 절제 수술은 최근까지도 출혈의 위험성이 높고 따라서 수술 중 수혈은 불가피한 것으로 받아들여 졌다. 그러나 최근 몇 년간 수술 수기의 발달로 수
술 중 출혈량이 감소하고 과거에 받아들여졌던 것
보다 더 낮은 혈색소치와 적혈구용적에도 수혈을
자제하는 경향으로 수술 중 수혈을 하지 않는 수술
의 비율이 점점 더 높아지고 있는 추세이다. 수술
중 수혈은 수술 중 출혈 시 혈압을 유지하고 적당한 혈색소치를 유지하게 함으로써 조직으로의 산소 공 급을 원활히 하는 효과가 있으나, 감염의 위험성이 있으며, 면역학적 문제를 일으키기도 하고, 수혈 사 고의 위험성을 내포하고 있다. 또한 수술 중 수혈이 암환자의 예후에 나쁜 영향을 미친다는 보고들도 있다.
수혈과 암의 재발 및 생존율에 관한 연구들은 많 이 있어왔다. 대장직장암을 대상으로 시행한 초기 의 후향적 연구에서 수혈이 환자의 예후에 나쁜 영 향을 미친다고 보고하였으나, 연관이 없다고 보고 한 연구들도 있다. Busch 등은 전향적 연구를 통해 대장직장암에서 수혈과 예후와는 연관성이 없다고 보고하였으나, 암 재발의 위험도는 높인다고 보고 하였다.
1또한 신세포암과 폐암에서도 수혈과 예후 가 연관성이 있다는 후향적 보고들이 있었다. 이렇 듯 여러 보고들에서 암환자의 수술 후 예후에 수혈
이 미치는 영향에 대해서는 보고마다 서로 이견이 있다.
간세포암에서 수혈과 예후에 관한 연구는 아직 많 지 않으나 1999년 Asahara 등은 수술과 연관된 수 혈이 수술을 받은 간세포암 환자에서 중요한 예후 인자라고 보고하였고,
2최근 간세포암으로 간절제 술은 받은 환자의 생존율이 과거에 비해 많이 향상 되었다는 보고들이 많이 나오고 있으면서, 생존율 향상과 수혈량의 감소가 서로 연관이 있을 가능성 이 제기되었다.
이에 본 연구에서는 간세포암에서 수술 중 수혈과 수술 후 예후와의 연관성을 알아보고 이를 통해 간 세포암 환자의 생존율 향상을 위해 수술 중 출혈을 줄이고 수혈을 적게 하는 것이 도움이 되는 지 여부 를 알아보고자 한다.
대상 및 방법
본 연구는 1988년 1월부터 1995년 12월까지 서울 대학교 병원 외과에서 간세포암으로 진단을 받고 간절제술을 받은 환자 중 수술 중 수혈량을 알 수 있었던 507명의 환자를 대상으로 후향적으로 연구 를 시행하였으며, 수혈의 양은 수술 중 투여 된 전 혈이나 농축 적혈구 등 적혈구가 들어있는 피의 양 으로 하였다. 추적기간은 1998년 6월까지이다. 대 상환자들의 평균나이는 52.6(±9.4)세 였고 남자가 4.8대 1로 많았으며, B형 간염 항원은 72.1%에서 양성을 보였고, C형 간염 항체 양성률은 20.6%였 다. 평균 암종의 크기는 5.1(±3.5)cm이었고, 수술 Fig. 1 Survival curves according to transfusion
amount
Table 1. Overall survivals according to prognostic factors, Univariate analysis(I)
n 3 YSR 5 YSR p-value
Child classification
A 277 73.8 63.7
B 140 61.7 44.5
C 23 41.5 20.8 0.0000
Extent of liver resection
Minor liver resection 389 72.9 59.3
Major liver resection 55 36.7 26.4 0.0000 Tumor Size
≤ 5cm 295 75.6 59.5
5cm 149 53.8 46.0 0.0004
전 TAE는 88.5%에서 실시하였다. Child 분류는 A 가 56.2%로 가장 많았으며, B가 31.4%, C가 4.7%
였다.
전체 생존율과 무병 생존율에 영향을 미치는 요소 를 Kaplan-Meier를 이용하여 단변량 분석을 시행하 였고, Cox regression 법을 이용하여 다변량 분석을 실시하였다.
결과
507명의 환자 중 수술 중 수혈을 하지 않은 경우는 56예(11%)였고 평균 수혈량은 4.28(±4.25)단위였 다. 수혈한 군과 수혈하지 않은 군, 그리고 각각의 수혈량에 따라 두 군으로 나눠 단변량 분석을 시행 하였을 때 기준이 되는 수혈량에 관계없이 모두 생 존율에 영향을 미치는 것으로 나왔다. 수혈량이 아 주 많은 환자들이 생존율에 영향을 미치는 것을 제 외하고 수혈량과 생존율의 연관성을 알아보고자 4 군으로 그룹화 하여 생존율을 분석하여 보았다.(Fig 1) 원으로 표시된 1군은 수술 중 수혈을 받지 않은 군(11%)이고, 별 모양의 2군은 1단위에서 3단위의 수혈을 받은 군(43.2%)이며, 삼각형의 3군은 4단위 에서 7단위의 수혈을 받은 군(31%)이고, 사각형으 로 표시된 4군은 8단위이상의 수혈을 받은 환자군 (14.8%)으로 비록 단변량 분석이기는 하나 수혈량 이 많은 4군은 수혈을 하지 않은 1군이나 수혈량이 적은 2군과 3군에 비하여 전체 생존율과 무병 생존
율이 통계적으로 의미 있게 떨어지고, 1군과 2군 간 에는 전체 생존율과 무병 생존율이 통계적으로 의 미 있지는 않았지만(p=0.2154 및 0.0526), 수혈량 이 아주 많은 환자들이 포함되어 있지 않은 3군이 수혈을 하지 않은 1군에 비해 전체 생존율과 무병 생존율이 떨어짐을 알 수 있었다(p=0.0160 및 0.0253).
환자의 전신상태 및 암종의 크기에 따른 오차를 보정하고자 Child A이면서 5cm 이하의 환자들 (n=178)을 대상으로 수혈량에 따른 생존율의 차이 를 분석해 본 결과 수혈량이 5단위 이하와 이상으로 나누어 두 군의 생존율을 분석하여 보았을 때 통계 적으로 의미 있는 전체 생존율의 차이를 보였다 (p=0.001). 6단위를 기준으로 나누어 분석하여 보 았을 때도 통계적으로 의미 있는 생존율의 차이를 보였으며(p=0.003), 7단위를 기준으로 나누어도 통 계 적 으 로 의 미 있 는 생 존 율 의 차 이 를 보 였 다 (p=0.006). 반면 무병 생존율은 수혈군과 무수혈군 으로 나눴을 때와 2단위를 구분으로 나누었을 때 통 계적으로 의미 있는 차이를 보였다(p=0.0206 및 0.0137).
수술 중 수혈량이 간암으로 간절제 수술을 받은 후 환자의 예후에 미치는 영향을 다변량 분석으로 확인하기 위해 먼저 전체 생존율과 무병 생존율에 영향을 미칠 수 있는 요인들을 단변량 분석을 통해 알아보았다. 전체 생존율에 영향을 미치는 요인으
Table 2. Overall survivals according to prognostic factors, Univariate analysis(II)
n 3 YSR 5 YSR p-value
Number of tumor
single 378 70.4 57.5
multiple 66 56.2 41.7 0.0012
Portal vein invasion
negative 347 71.9 59.4
positive 58 46.6 31.1 0.0000
Postoperative complication
no 303 75.8 64.6
yes 116 53.6 39.4 0.0000
Transfusion amount
≤ 7 units 391 71.6 58.1
7 units 53 43.2 33.7 0.0000
로는 Child 분류와 간절제의 범위(분절 절제술 이하 와 분엽절제술 이상으로 구분), 종양의 크기(5cm 이하와 5cm 초과로 구분), 종양의 개수(1개와 2개 이상으로 구분), 문맥 침범 유무, 수술 후 합병증의 유무, 그리고 수혈량이었고,(Table 1 및 Table 2) 무 병 생존율에 영향을 미치는 요인으로는 Child 분류, 간절제의 범위, 종양의 크기, 종양의 개수, 문맥 침 범 유무, 수혈량 등이었으며, 수술 후 합병증 유무 는 무병 생존율에 영향이 없었다(Table 3 및 Table 4).
단변량 분석에서 의미 있게 나온 여러 요인들을 통계학적으로 보정하기 위해 의미 있는 요인들을 이용하여 다변량 분석을 시행하였다. 전체 생존율
에는 Child 분류, 간절제의 범위, 문맥 침범 유무, 그리고 수혈량(7단위 이하 수혈군과 7단위 초과 수 혈군으로 구분)이 독립적으로 영향을 미치는 것으 로 나왔다.(Table 5) 무병 생존율에는 Child 분류, 종양의 개수, 문맥 침범 유무, 수혈량이 독립적으로 영향을 미치는 것으로 나왔다.(Table 6)
고찰
간절제 수술은 과거 수술 중 혹은 수술 후 사망률 이 높은 것으로 여겨져 왔다. 특히 간경변이 동반된 간암의 수술 시는 과다한 출혈과 수술 후 간부전 등 으로 사망하는 경우가 많이 있었다. 그러나 최근에 는 간절제 수술 중 혹은 수술 후 사망률이 많이 낮 Table 3. Tumor free survivals according to prognostic factors, Univariate analysis(I)
n 3 YSR 5 YSR p-value
Child classification
A 263 49.5 40.3
B 136 30.7 26.0
C 21 59.3 59.3 0.0050
Extent of liver resection
Minor liver resection 373 45.7 37.7
Major liver resection 52 31.8 30.1 0.0010 Tumor Size
≤ 5cm 297 47.7 38.5
5cm 151 34.5 46.0 0.0006
Table 4. Tumor free survivals according to prognostic factors, Univariate analysis(Ⅱ)
n 3 YSR 5 YSR p-value
Number of tumor
single 361 46.0 38.7
multiple 64 28.5 19.8 0.0004
Portal vein invasion
negative 334 47.7 40.4
positive 52 23.3 14.0 0.0000
Postoperative complication
no 301 47.0 39.7
yes 102 40.1 29.8 0.2759
Transfusion amount
≤ 7 units 377 45.8 38.2
7 units 193 30.4 22.1 0.0215
아지고 장기적인 생존율의 향상이 있었다. 이는 수 술 술기의 발달과 수술 기구의 발달, 그리고 간경변 의 병태생리에 대한 지식의 축적으로 수술 후 환자 관리 기술 등이 발달한 것에 기인하리라 생각된다.
수술 술기와 수술 기구의 발달은 수술 시간의 단축 뿐만이 아니라 수술 중 출혈량의 감소로 수술 중 수 혈량의 감소를 가져왔다. 본 연구에서도 93년 이전 에는 10%미만이었던 무수혈 수술의 비율이 94년 이후에는 20% 내지 40%로 상승하였다. 이러한 수 혈량의 감소는 출혈량의 감소를 의미하는 바 이는 수술 중 혈역학적 상태를 안정적으로 유지시켜 수 술 중 그리고 수술 직후의 사망률을 감소시킬 수 있 다. 그러나 이러한 수혈량의 감소가 장기적인 환자 의 생존율의 향상에 어떤 영향을 미쳤는지는 아직 확실하지는 않다. 그러나 후향적인 몇 몇 보고들은 간절제를 시행한 환자들에서 수술 중 수혈이 장기 생존율에 영향을 미치는 것으로 보고하였다. Rosen 등
3은 간에 전이된 대장직장암 환자의 간절제 후 5 년 생존율이 수혈을 받지 않은 군에서는 32%였으나 수혈을 받은 군에서는 2%로 통계적으로 의미있게 수 혈 군 의 예 후 가 좋 지 않 음 을 보 고 하 였 고 ,
Makuuchi 등
4과 Yamamoto 등
5은 다변량 분석을 통해 수술 중 수혈이 암의 재발에 영향을 미친다고 보고하였다. Gozzetti 등
6도 다변량 분석 상 간경변 을 가지고 있는 간암 환자에서 수술 중 수혈이 환자 의 생존율에 영향을 미친다고 보고하였다. 최근 Fan 등
7도 간세포암 환자의 간절제 후 장기 생존율 에 수혈여부가 독립적으로 영향을 미친다고 보고하 였다. 본 연구에서도 수혈이 생존율에 영향을 미치 는 것으로 나왔으며 특히 7단위이상의 수혈이 나쁜 예후인자로 밝혀졌다.
본 연구에서는 먼저 수혈이 생존율에 영향을 미치 는 가를 알아보기 위해 기본적으로 단변량 분석을 실시하였다. 구분 기준이 되는 수혈량에 관계없이 모두 통계적으로 의미 있게 수혈을 받지 않거나 적 게 받은 쪽이 생존율이 좋았다. 그러나 크기가 크거 나 간기능이 좋지 않을 때는 수술 시 수혈량이 많을 수밖에 없고, 이때는 크기나 간기능과 같은 요인에 의해서 생존율의 차이를 보일 수 있기 때문에 5cm 이하이고 Child A인 군에서 수혈량에 따른 생존율 의 차이를 알아보았다. 수혈의 유무에 따른 전체 생 존율의 차이는 통계적으로는 유의하지 않았고, 1단 Table 5. Overall survival according to prognostic factors, Multivariate analysis
p-value 95% confidence interval Lower Upper Child classification 0.0000 1.3635 2.3004 Extent of liver resection 0.0023 1.3034 3.3817
Tumor size(5cm) 0.1760 0.8992 1.7868
Number of tumor(single) 0.1271 0.9140 2.0582 Portal vein invasion 0.0464 1.0075 2.5446 Transfusion amount(7 units) 0.0039 1.2285 2.9294
Table 6. Tumor free survivals according to prognostic factors, Multivariate analysis
p-value 95% confidence interval Lower Upper Child classification 0.0395 1.0116 1.5989 Extent of liver resection 0.0627 0.9788 2.2911
Tumor size(5cm) 0.5950 0.8040 1.4629
Number of tumor(single) 0.0110 1.1073 2.2014
Portal vein invasion 0.0000 1.5567 3.2928
Transfusion amount(7 units) 0.0304 1.0428 2.3228
위에서 4단위까지를 각각 기준으로 비교하여 보았 을 때도 전체 생존율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 5단위를 기준으로 비교하였 을 때는 통계적으로 유의한 전체 생존율의 차이를 보였고, 6단위와 7단위 그리고 8단위를 기준으로 비 교하였을 때도 통계적으로 유의한 차이를 보였다.
다음 단계로 수혈 자체가 문제인지 아니면 수혈량 과 생존율이 연관이 있는 것인지 알아보기 위해 대 상환자를 4군으로 나누었다. 결과에 기술한 바와 같 이 3단위 이하의 수혈은 수혈을 하지 않은 군과 통 계적으로 유의한 전체 생존율과 무병 생존율의 차 이를 보이지 않았으나, 아주 많은 수혈의 경우를 제 외할 수 있는 4단위에서 7단위의 수혈군은 수혈을 하지않은 군보다 전체 생존율과 무병 생존율이 통 계적으로 유의하게 낮았다. 이는 소량의 수혈은 예 후에 크게 영향을 주지 못하지만 4단위 이상의 수혈 은 환자의 예후에 나쁜 영향을 미친다는 결론을 얻 을 수 있다.
단변량 분석을 통해 예후에 영향을 미치는 요인들 을 포함하여 다변량 분석을 하였을 때 7단위를 기준 으로 하였을 때 통계적으로 유의한 전체 생존율 및 무병 생존율의 차이를 보였다. 수혈량 기준을 달리 하면 다변량 분석에서 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. 이는 6단위 이하의 수혈은 예후에 독립적으로 영향을 미치지 않으나, 7단위 이상을 수 혈할 때는 수혈 자체에 의해 환자의 예후가 나빠진 다고 해석할 수 있다.
다변량 분석의 결과를 통해 간절제를 받은 환자의 예후에 7단위 이상의 수혈 외에 Child 분류가 나쁠 수록, 분엽절제술 이상의 간절제를 하였을 때, 간문 맥의 침범이 있을 때 전체 생존율이 나빴다. 이를 분석하여 보면 간암의 간절제 시 환자의 생존율을 높이기 위해서는 가능한 출혈량을 줄이고 불필요한 수혈을 하지 말아야 하겠고, 가능한 절제 범위를 줄 여 분엽절제보다는 분절절제이하의 수술을 시행하 여야 하겠다.
수술 중 수혈이 암환자의 예후에 나쁜 영향을 미 치는 이유는 여러 가지 원인이 복합적으로 작용할 것이다. 그러나 가장 보편적인 설명은 수혈에 의해 면역체계의 변화를 가져와 수술 중 혹은 직후 남아 있는 잔여 암세포의 성장을 촉진한다는 것이다. 혈
액이 사람에게 suppressor T cell의 활성을 증가시 키고, natural killer cell의 활성을 억제한다는 연구 들이 있다.
8,9그리고 신장이식의 경험에서 면역억제 와 암의 재발과의 관계는 임상적인 측면에서 잘 알 려져 있다.
10수술 중 수혈을 줄이기 위해서는 출혈을 줄이기 위해 충분한 절제연이 확보된다면 대량 절제보다는 분절절제 이하의 축소 절제를 실시하고 출혈을 줄 이기 위한 섬세한 술기와 적절한 기구의 사용이 필 요하다. 또한 불필요한 수혈을 피해야 하겠다. Czer 및 Shoemaker
11는 수술 직후 hematocrit은 30정도 로 유지하는 것이 좋다고 하였고, Makuuchi 등은 간경변이 동반된 환자의 수술 시 수술 중에는 hematocrit을 30이하가 될 때까지 수혈을 하지 말 고, 수술 직후에는 hematocrit 20까지는 기다려볼 수 있다고 하였다. 그러나 심장질환자의 경우는 hematocrit을 좀더 높게 유지하는 것이 안전하므로 환자의 상태에 따른 적절한 기준이 있어야 하겠다.
결론적으로 수술 중 수혈은 간세포암 환자의 수술 후 생존율에 독립적으로 나쁜 영향을 미치며, 최근 간세포암 환자의 간절제 후 생존율의 향상은 수술 중 수혈량의 감소와도 연관이 있다고 할 수 있다.
비용과 질병의 전파 측면 그리고 생존율 측면에서 간세포암 환자의 간절제 시는 가능한 출혈을 줄이 고 수혈을 피해야 하겠다.
요약
목
목적 적 : 간세포암에서 수술과 연관된 수혈이 수술 을 받은 간세포암 환자에서 중요한 예후인자라는 보고들이 나오고, 최근 간세포암으로 간절제술은 받은 환자의 생존율이 과거에 비해 많이 향상되면 서, 생존율 향상과 수혈량의 감소가 서로 연관이 있 을 가능성이 제기되었다. 본 연구에서는 간세포암 으로 간절제술을 받은 환자의 수술 중 수혈과 수술 후 예후와의 연관성을 알아보고 이를 통해 간세포 암 환자의 생존율 향상에 수술 중 출혈을 줄이는 것 이 도움이 될 수 있는가를 알아보고자 한다.
대
대상 상 및 및 방 방법 법 : 1988년 1월부터 1995년 12월까지
서울대학교 병원 외과에서 간세포암으로 진단을 받
고 간절제술을 받은 환자 중 수술 중 수혈량을 알
수 있었던 507명의 환자를 대상으로 후향적으로 연
구를 시행하였으며, 수혈의 양은 수술 중 투여 된 전혈이나 농축 적혈구 등 적혈구가 들어있는 피의 양으로 하였다. 전체 생존율과 무병 생존율에 영향 을 미치는 요소를 단변량 및 다변량 분석을 실시하 였다.
결
결과 과 : 단변량 분석 상 전체 생존율에 영향을 미치 는 요인으로는 Child 분류와 간절제의 범위, 종양의 크기, 종양의 개수, 문맥 침범 유무, 수술 후 합병증 의 유무, 그리고 수혈량이었고, 무병 생존율에 영향 을 미치는 요인으로는 Child 분류, 간절제의 범위, 종양의 크기, 종양의 개수, 문맥 침범 유무, 수혈량 등이었으며, 수술 후 합병증 유무는 무병 생존율에 영향이 없었다. 다변량 분석 상 전체 생존율에는 Child 분류, 간절제의 범위, 문맥 침범 유무, 그리고 수혈량(7단위 이하 수혈군과 7단위 초과 수혈군으
로 구분)이 독립적으로 영향을 미치는 것으로 나왔 으며, 무병 생존율에는 Child 분류, 종양의 개수, 문 맥 침범 유무, 수혈량이 독립적으로 영향을 미치는 것으로 나왔다.
고
고찰 찰 : 이를 분석하여 보면 간암의 간절제 시 환자 의 생존율을 높이기 위해서는 가능한 출혈량을 줄이 고 불필요한 수혈을 하지 말아야 하겠고, 가능한 절 제 범위를 줄여 분엽절제보다는 분절절제이하의 수 술을 시행하여야 하겠다. 결론적으로 수술 중 수혈 은 간세포암 환자의 수술 후 생존율에 독립적으로 나쁜 영향을 미치며, 최근 간세포암 환자의 간절제 후 생존율의 향상은 수술 중 수혈량의 감소와도 연 관이 있다고 할 수 있다. 비용과 질병의 전파 측면 그리고 생존율 측면에서 간세포암 환자의 간절제 시 는 가능한 출혈을 줄이고 수혈을 피해야 하겠다.
참고문헌
