Abstract : Despite its complex pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, warfarin is still one of the most widely used oral anticoagulant agents. Patients taking warfarin are at particular risk of interactions with dietary supplements, yet approximately 30% use herbal or natural prod- uct supplements on a regular basis. Attaining optimal anticoagulation with this agent is clinically challenging in view of its potential interaction with many dietary supplements.
The aim of this study was to present information about dietary supplement intake and interac- tions between warfarin and those dietary supplements.
A retrospective, observational case-control study set within three pharmacist-managed anti- coagulation clinics in a teaching hospital was performed. Patients were included (n=398), if they were seen for an clinic visit during the 1-month period from January 1st-31st 2010 and under the stable anticoagulation control for 3 months(July 1-30 September 2009) and then evaluated for the presence or absence of 3 investigational factors of INR changes, dietary sup- plement intake and adverse effects. Thirteen of 66 patients who were taking dietary supple- ments were identified having clinically significant interactions with warfarin. The use of a dietary supplement with warfarin was associated with an increase in bleeding events (odds
약사가 운영하는 항응고 약물 상담실 환자의 건강기능식품 복용 실태와 상호작용
경성대학교 약학대학
Dietary Supplement Intake and Interactions among Pharmacist- Managed Anticoagulation Clinic Patients
Kie Ho Sohn
Department of Pharmacy, Kyungsung University 309, Suyeong-ro, Nam-gu, Busan, 608-736, Korea
회원학술보고
연구의 배경 및 목적
지난 30여 년 동안 우리나라의 경제 성장이 과거의 후진국 형에서 선진국 형으로 급격하게 변화하면서 국민들의 식생활 성향도 두드러지게 바뀌고 있다
1). 이 와 더불어 상대적으로 문턱이 낮아진 양질의 의료 혜 택으로 평균수명이 길어지는 등 긍정적인 측면이 있 는 반면 정신적 스트레스 등과 같은 건강에 대한 위해 요소의 등장과 웰빙식품 등과 같은 건강기능식품에 대한 관심과 더불어 무분별한 사용에 의한 역작용이 심심치 않게 보고되고 있다
2). 시중에 난무하고 있는 건강기능식품 등이 약물요법을 안정적으로 꾸준히 하 고 있는 만성질환자에게 특히 위험한 것은 취득에 대 한 접근성이 높고, 판매상들의 유혹 때문에 만변통치 약으로 잘못 이해되면서 생기고 있다
3,4). 이러한 건강 기능식품등에는 건강기능식품에 관한 법률에 의해서 제조 판매되는 건강기능식품과 동 법률에서 정한 방 법이 아닌 방법에 따라 제조 판매되는 일반건강식품, 구전으로 내려오는 전통 민간요법이 혼재되어 있다.
더구나 이런 식품들에 대해서는 표기사항, 과대광고 의 금지사항들이 법으로 엄격하게 규제되고 있으나 현실적으로는 판매업자의 농간에 의해서 무분별하게 홍보되고 있고 일반 소비자가 쉽게 취득할 수 있다는 특징과 치료약물과의 상호작용에 대한 인식이 없어 국내시장에서 급속도로 성장하고 있다
5-8).
한편, 와파린은 대표적인 경구용 항응고제로 ① 정
맥성 혈전증 (Venous thrombosis), 심재성 정맥 혈 전증 (Deep vein thrombosis), 폐색전증(Pulmo nary embolism), ② 심방세동 (Atrial fibrillation)
③ 판막질환 (Valvular heart disease), 동맥판막 협착증 (Aortic stenosis), 대동맥판막폐쇄부전 (Aortic regurgitation), 승모판협착(Mitral steno sis), 승모판막폐쇄부전 (Mitral regurgitation), 삼 천판막협착증 (Tricuspid stenosis), 삼천판막폐쇄 부전 (Tricuspid regurgitation), 폐동맥판 협착증 (Pulmonic stenosis), 폐동맥판 폐쇄부전 (Pulmo nic regurgitation), ④ 심근경색 등의 치료와 예방 요법의 적응증을 갖고 있다
9). 그 작용기전은 복잡한 경로를 거쳐서 prothrombin time을 연장시키는 것 으로 알려져 있으나 치료역이 아주 좁기 때문에 위의 적응증에 준하여 처방조제를 받는 환자를 위해서 잘 수련 받은 전문약사들이 와파린의 치료학적인 효과 를 모니터링 하는 과정에 약물충돌을 일으키는 다양 한 인자를 철저하게 감시하는 시스템인 항응고약물 상담 서비스 체계를 갖추고 있다
10-12).
본 연구에서는 3명의 전문약사가 전임으로 근무하 며 등록 환자수가 약 2,000명에 달하는 국내에서는 가장 오래되고 규모가 큰 서울에 소재한 한 개의 상급 종합병원 항응고약물 상담실에서 와파린 요법을 안정 적으로 치료받고 있던 환자들을 대상으로 건강기능식 품 등의 복용 현황을 알아보고 나아가 건강기능식품 등을 병용함으로서 나타나는 유해반응의 대응위험도 ratio 2.2, 95% confidence interval, 1.10-4.50)
In conclusion, as dietary supplements continue to grow in popularity, patients and pharmacists should be vigilant of potential dietary supplement-drug interactions.
[Key words] Warfarin, Adverse effect, Dietary supplement
투고일자 2011. 10. 19; 심사완료일자 2011. 10. 30; 게재확정일자 2011. 11. 4를 통해서 이를 중재하는 전문약사의 치료학적인 기 여를 평가하는데 필요한 지견을 얻고자 하였다.
연구 대상 및 방법 가. 용어의 정의
본 연구에서 사용하는 용어의 정의는 각각 다음과 같다.
(1) 건강기능식품 등
건강기능식품 등에는 건강기능식품, 일반건강식품, 민간요법 등이 있으나 본고에서는 이를 총칭하여 건 강기능식품 등으로 표기하였다.
① 건강기능식품
건강기능식품에 관한 법률에 의하여 인체의 건강증 진 또는 보건용도에 유용한 영양소 또는 기능성분을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환등의 형태 로 제조가공한 식품으로서 식품의약품안전청장이 정 한 것을 말한다.
② 일반 건강식품
식품공전상에 수록되어 있는 것으로서 육체적, 생 리적 측면에서 유용성을 기대하여 섭취할 목적으로 식품소재에 함유된 성분을 그대로 원료로 하거나 이 들에 들어있는 특정성분을 분리 또는 추출, 농축, 정 제, 혼합 등의 방법으로 제조 가공한 식품을 말하며 식품의약품 안전청장이 그 기능성을 인정한 품목이 아닌 것을 말한다.
③ 민간요법
오랜 옛날부터 전해 내려오면서 병을 치료하고 예 방하는데 쓰이고 있는 손쉬운 치료방법에 사용되는 식품을 말한다.
(2) INR(international normalized ratio)
혈액응고의 정도를 관리하는 지표인 prothrombin time(PT)은 사용하는 thromboplastin시약의 감도 에 따라 서로 달라지므로 이를 표준화하기 위해 PT ratio에 ISI지수를 곱해준 값을 사용하였다. INR지 수는 다음과 같이 계산하였다.
* ISI : International Sensitivity Index
(3) 치료범위의 INR치 및 INR치의 변화
치료범위의 INR치는 적응증별로 각각 다음과 같다
9). 또한 INR치의 변화는 각 적응증별 범위 내에서 안정 적으로 유지되던 수치가 적응증별 INR치 범위를 벗 어난 경우로 하였다.
(4) Major bleeding
13)두개내 출혈(intracrinial hemorrhage), 경막하 출혈(subdural hemorrhage), 복막후 출혈 (retroperitoneal hemorrhage), 와파린의 복용중 단이나 입원치료를 요하는 주요 장기에서의 출혈, 약 물 중재(transfusion, vitamin K 또는 fresh frozen plasma)가 필요한 출혈을 말하며 즉시 의학 적인 처치가 필요한 경우로 하였다.
(5) Minor bleeding
13)코피(epistaxis), 잇몸출혈(gingival bleeding), 결막출혈(conjunctival hemorrhage), 미세혈뇨 (microscopic hematuria) 등 major bleeding 이 외의 출혈을 말하며 주의 깊은 경과 관찰이 필요한 경우로 하였다.
적응증
Venous thrombosis 예방 Venous thrombosis 치료 Pulmonary embolism 치료 Systemic embolism 예방- Tissue heart valves - AMI*
*MI 재발 방지 목적일 경우 : 2.5-3.5 - Valvular heart disease - Atrial fibrillation Mechanical heart valves
Bileaflet mechanical valve in aortic position
INR치
2.0 - 3.0
2.5 - 3.5 2.0 - 3.0
나. 연구 대상 환자
항응고약물 상담실에 등록되어 있는 환자들 가운데 2010년 1월 1일부터 1월 31일까지 총 1개월 기간 중 에 방문한 환자를 대상으로 하되, 2009년 7월 1일부 터 9월 30일까지 총 3개월 동안 지속적으로 INR치 가 각 적응증별 정상치 범위 내에서 안정적으로 유지 된 환자군을 연구대상으로 삼았다. 다만, 조사시작 시간인 2009년 10월 1일 이전에 이미 건강기능식품 등을 복용한 이력이 있는 환자는 제외하였다.
다. 건강기능식품등 복용 및 약물유해반응 발현 여부 조사
최종적으로 대상군에 선정된 환자는 모두 398명이 었으며 이들 환자들의 전자 의무기록과 항응고약물 상담실에서 작성하는 약무기록 정보를 후향적으로 검토하였다. 조사기간인 2009년 10월 1일부터 2010 년 4월 30일까지 총 7개월 동안에 각 환자들의 건강 기능식품 등의 복용 현황, 약물유해반응 발현 여부 및 INR치의 변화를 각각 전수 조사하였다.
약물유해반응의 유무는 주로 출혈성 경향을 중심으 로 하였고 환자가 예약된 정기 방문 시에 1:1 상담을 통해서 점검하고 조치한 내용을 기록한 약무기록과 의사의 진료행위를 기록한 전자의무기록을 바탕으로 조사하였다. 또한 본 연구에 사용한 자료에는 가급적 한글 WHO-ART(World Health Organization- Adverse Reaction Terminology)용어를 사용하였 으며 최종적인 유해반응 산정에서는 인과성 평가를 통하여 확정하였다
라. 인과성 평가
건강기능식품 등을 복용함으로써 나타나는 유해 반응의 인과성 평가는 한국형 알고리즘(ver2.0)을 사용하였으며 평가 점수가 6점 이상(가능성 있음, probable)인 경우에만 인과성이 있는 것으로 간주 하였다
14).
마. 자료 분석 방법
연구대상의 성별, 연령군별 복용여부는 백분율로 파악하였다. 건강기능식품 등을 복용한 환자에서 유 해반응 발생의 대응비와 건강기능식품 등을 복용하 지 않은 환자에서 유해반응 대응비의 비로 대응위험 도(odds ratio, OR)를 산출하고, SAS(ver 9.2)를 통하여 OR의 95% 신뢰구간을 산출하였다
15).
연구결과 및 고찰
가. 건강기능식품등 복용현황
Table 1에서 나타낸 바와 같이 전체 대상자의 인구 학적인 구성은 남자 240명, 여자 158명으로 총 398 명이며 연령대별로는 60대가 123명, 70대가 125명, 80대가 27명으로서 전체 환자 가운데 노인층이 총 69%로 대부분을 차지하였다.
이러한 인구 구조는 만성질환자의 고령층 집중현상 을 단면적으로 보여주고 있다. 이와 더불어 와파린 요법과 같이 긴밀한 관찰과 모니터링이 필요하고 정 기적으로 전문약사에 의한 복약상담을 받는 환자 들 은 병존 질환이 많은 등 전형적인 노인환자군의 특징 을 나타내고 있다
16).
환자군(n=398)
성별 남
여 20대 30대 40대
연령별 50대
60대 70대 80대
건강기능식품 복용군 (n=66)
34 32 1 2 6 14 19 20 4
건강기능식품 미복용군 (n=332)
206 126 4 7 29 60 104 105 23
Table 1. 대상환자군의 인구학적인 특성
나. 복용한 건강기능식품 등의 종류 및 사례
Table 1 및 Fig. 1에 나타난 바와 같이 총 398명의 환자 가운데 약 17%에 해당하는 66명의 환자가 건강 기능식품 등을 복용하였으며 복용한 건강기능식품 등의 종류는 모두 54종, 복용 건수로는 총 77건이었 다. 배즙을 비롯하여 양파즙, 호박즙, 마즙, 칡즙 등 민간요법에서 사용하는 수침 액을 복용한 건수가 37 건으로 총 48%에 해당하였고, 건강기능식품인 홍삼, 인삼, 소팔메토, 프로폴러스, 종합비타민, 유산균제 제등을 복용한 건수가 총 20건으로 약 26%에 해당 하였고 기타로는 한약, 쌍화탕 등을 복용한 건수가 5 건이었다.
이러한 결과는 항응고약물 상담실에 등록된 환자들 은 정기적으로, 그리고 지속적으로 건강기능식품 등 의 임의 복용을 금지할 것을 집중적으로 교육을 받음 에도 불구하고 이와 같이 다양한 것들을 복용하고 있 는 것으로 파악되어 시중에서는 이러한 건강기능식 품들의 복용이 만연하고 있음을 나타내고 있다
7).
다. 건강기능식품 등의 복용으로 인한 유해반응 발현과 INR치의 변화
Table 2는 최종 대상 환자가 모두 3개월 동안 안정 적으로 INR치를 적응증별 범위 내에서 유지하던 중
에 건강기능식품 등의 복용으로 나타난 유해반응의 종류별 발현 건수이다. 건강기능식품 등을 미 복용한 환자 가운데 3명이 유해반응 중복 발현을 나타낸 것 을 감안하면 미 복용환자군에서 발현한 유해반응은 총 36건, 33명이었으며 복용환자군의 경우에는 총 13건, 13명에게 나타났다. 또한 Table 3은 건강기능 식품 등의 복용 여부별 유해반응 발현 현황과 INR치 의 변화 건수를 관찰한 결과이다.
Fig. 2는 건강기능식품 등의 복용에 의해 나타난
Fig. 1 건강기능식품 등의 종류별 복용 건수 Fig. 2 건강기능식품 등 복용에 따른 INR치의 변화 유해반응의
종류
항문출혈(anal bleeding) 타박상(bruise)
결막출혈(conjunctival hemorrhage) 코피(epistaxis)
잇몸출혈(gingival bleeding) 혈종(hematoma)
혈뇨(hematuria) 객혈(hemoptysis) 흑색변(melena) 합계
건강기능식품 등 미복용 환자 (n=332)
2 10 4 10 4 1 3 1 1 36건*
건강기능식품 등 복용환자
(n=66)
1 5 1 2 1 1 - 1 1 13건Table 2. 건강기능식품 등 복용 유무에 따른 유해반응 발현 건수
* anal bleeding+conjunctival hemorrhage / anal bleeding+bruise / bruise+epistaxis 중복 발생 3명
INR치의 변화 내역이다. Table 2, 3 및 Fig. 2에 나 타난 바와 같이 전체 환자 총 398명 가운데 건강기 능식품 등을 복용한 환자는 66명으로 복용 건수로 환산하면 총 77건에 해당하였다. 이 77건의 사례에 서 INR치가 변화하여 target INR치를 벗어난 경우 가 무려 49건(64%)이었고, 나머지 가운데 총 20건 (총 26%)의 경우에는 INR치가 미미하게 변동하긴 했으나 그 변동 폭이 적응증별 target 범위를 벗어 나지 않았다.
유해반응의 발현에 있어서는 Table 2에서 보는 바 와 같이 다양한 형태로 나타났다. 즉각적인 의학적인 처치가 필요한 major bleeding은 단 한건도 발생하 지 않았으나 주의 깊은 경과 관찰이 필요한 minor bleeding은 건강기능식품 등의 미복용 환자에게는 총 36건이, 복용 환자에게는 총 13건이 관찰되었다.
그러나 Table 3에서 보는 바와 같이 INR치의 변화 는 모두 건강기능식품 복용자들에게만 49건이나 나 타났다. 미복용 환자와 복용 환자에게 발현한 유해반 응을 대응위험도로 분석한 결과, 유해반응 발현환자 의 건강기능식품 등 노출대응비:0.39, 유해반응 미 발현환자의 건강기능식품 등 노출대응비:0.18, 대응 위험도(OR):2.2를 나타내어 건강기능식품 등을 복 용하지 않는 군에 비해 건강기능식품 등을 복용하는 경우에는 유해반응의 발현율에 미치는 위험도는 약 2.2배 높은 것으로 나타났고 95% 신뢰구간은 1.10- 4.50으로 나타나 통계적으로도 유의하였다.
이상과 같은 결과는 INR치가 치료범위내에서 안정
적으로 장기간 잘 조절되고 있는 환자라도 건강기능 식품 등을 복용할 경우에는 복용하지 않은 환자군에 비해 약 2.2배나 더 약물유해반응의 발현율이 높다 는 것과 출혈성 경향의 유해반응 발현의 실마리 정보 인 INR치 변화가 건강기능식품 등을 복용한 환자군 에서만 집중적으로 나타났다는 것은 와파린의 잠재 적 위해성이 있다는 것을 나타낸다
9).
와파린에 의한 유해반응은 INR치의 변화가 필요충 분조건은 아니지만 INR치는 와파린 치료의 중요한 안전성과 유효성 지표이며 유해반응의 조기 발견을 시사 하는 핵심 실마리 정보라는 사실을 감안하면 INR치 변동은 즉각적인 중재활동이 요구되는 중증 도 높은 부작용의 선행지표라고 볼 수 있다
22-24).
본 연구 결과 와파린으로 INR치가 안정적으로 유 지되던 환자가 건강기능식품 등을 복용함으로써 돌 연히 적응증별 target INR치를 벗어난 경우가 49 건이나 발생하였고 유해반응 대응위험도는 미 복용 환자군에 비해서 약 2.2배가 증가하였다는 것은 건 강기능식품 등의 복용이 와파린 치료의 중대한 위해 요인이 될 수 있음을 시사 한다고 볼 수 있다. 이러 한 연구결과는 이전의 보고
13)에서 대상환자군과 예 수의 차이로 인해서 INR치의 변동 인자로서 건강기 능식품 복용이 유의성 높은 관련성을 발견하지 못하 였으나 다른 여러 연구 결과와는 유사한 양상을 나 타내고 있다
17-20).
라. 약사의 중재활동을 통한 회복 양상
Fig. 2에서 보이는 바와 같이 건강기능식품 등의 복용으로 target INR이 불안정해 질 경우에는 전 문약사가 신속하게 중재활동을 개시하게 된다. 본 연구에서는 다행히 26%의 환자에서 INR치가 각 적응증별 target 범위 내에서 미미하게 변화하였으 나, 64%의 환자에서는 치료범위를 벗어날 정도로 INR치가 변하였다. 그중에서 11건의 경우에는 증 가하였고 38건의 경우에는 감소하였다. 그러나 8건 에 해당하는 10%의 환자에 대해서는 복용량이 부 정확, 청국장과 동시에 복용하는 등 원인미상의 교 란변수가 있는 것으로 밝혀져 건강기능식품 등의 요인에 의한 추가적인 약사중재를 해야 하는 대상
건강기능식품 등미복용 환자 (n=332) 건강기능식품 등 복용 환자 (n=66)
INR치 변화건수
0건
49건
유해반응 미 발현 환자수
299명
53명
유해반응
발현환자수
33명13명
Table 3. 건강기능식품 등 복용 여부에 따른 유해반응 발현과 INR치 변화
유해반응 발현환자의 건강기능식품 등 노출대응비:0.39(13/33) 유해반응 미발현 환자의 건강기능식품 등 노출대응비:0.18(53/299) 대응 위험도(OR):2.2(0.39/0.18)
에서는 제외하였다.
통상적으로 target INR치가 벗어나는 경우에는 전 문약사가 중재를 개시하게 되는데 건강기능식품 등 의 복용을 단순히 중단하게 하는 방법(제 1형 중재), 건강기능식품 등의 복용을 중단하게 함과 동시에 추 가적으로 용량을 가감하여 target INR치를 회복하 게 하는 방법(제 2형 중재)중 하나를 선택한다
9).
본 연구에서는 건강기능식품 등을 복용함으로써 INR치의 안정기조가 심하게 흔들린 총 49건(환자수 총 46명) 가운데 단순히 와파린 복용을 중단한 후 별 도의 용량 조절 없는 제 1형 중재로 INR치가 정상범 위로 회복된 경우가 38건으로 약 78%에 달했으며 건강기능식품 등을 복용중단하게 함과 동시에 추가 적으로 용량조절 등을 통하여 INR치를 안정화시킨 제2형 중재는 총 5건이었다. 그러나 나머지 6건 (12%)은 환자가 타병원으로 전원하였든지 건강기능 식품을 중복 복용한 경우 등의 이유로 명확하게 구분 하기가 어려운 사례도 있었다.
임상현장에서는 약물유해반응이 중요한 medica- tion error이며 이를 조기 발견하여 조기 조치를 취
하는 것이 대단히 중요하다. 따라서 최근에는 조기발 견 수단으로 실마리 정보를 활용하는 경우가 많다
21). 와파린 유해반응의 중요한 실마리 정보는 INR치이 며 이를 적극적으로 모니터링하는 임상약학 분야의 하나가 항응고약물상담업무이다. 약물유해반응은 이 미 sign & symptom으로 나타난 것이기 때문에 의 학적인 처치가 필요한 일이다. 그러나 실마리 정보는 유해반응 발현의 전구증상 가운데서도 민감도와 특 이도가 대단히 높은 정보로서 이러한 지표를 긴밀하 게 모니터링 하는 항응고약물상담업무는 target INR치를 안정적으로 관리함으로서 와파린의 다양한 적응증별 치료 및 예방 효과를 극대화하여 중증도 높 은 임상적 악화를 미연에 방지할 수 있는 대단히 유 용한 수단이다
22-24).
본 연구에서는 건강기능식품 등의 복용이 안정적 으로 와파린을 복용중인 환자의 임상 상태를 위태 롭게 하였으나 임상약사에 의한 적시의 중재활동에 의해 환자가 위험한 상황으로 빠지지 않았음을 보 여주고 있으며 이는 항응고약물상담업무의 치료학 적 가치를 나타내는 또 다른 근거를 나타내는 것으 로 보인다
10,12,25).
마. 본 연구의 한계
본 연구는 안정적으로 항응고요법을 유지하던 환자 가 건강기능식품 등을 복용함으로서 나타나는 유해 반응과 INR치의 변동을 후향적으로 관찰한 것으로 서 다음과 같은 한계점을 갖는다.
(1) 건강기능식품 등의 종류별 영향을 1:1 인과성을 평가한 것이 아니라 집단으로 자료화한 것이기 때문 에 약물유해반응과 INR치의 변화에 영향을 미치는 환자 인자와 건강기능식품 등의 인자를 개별적으로 제시하지 않았다.
(2) 대상환자군과 대조군 사이의 인구학적인 차이 를 검정하지 않았다.
그러나 본 연구의 목적이 전문약사에 의해서 항응 고요법을 안정적으로 유지 관리되던 환자라도 자유 판매되는 건강기능식품 등의 복용으로 안정기조가 흩트려진다는 점과 세밀한 교육을 통해서도 비처방 Fig. 3 약사의 중재활동 유형별 회복 양상
1형 중재 : 건강기능식품의 복용 중단 후 용량조절 없이도 target INR회복
2형 중재 : 건강기능식품의 복용 중단 후 추가적 용량 조절 후 target INR회복
3형 중재 : 기타 요인으로 인해 회복 양상 파악이 불가능한 경 우(타 병원 전원, 건강기능식품 중복 복용 등)