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Clinical Significance of Pattern of Memory Deficits in Amnestic Mild Cognitive Impairment

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의학 석사학위 논문

기억상실형 경도인지장애에서의

기억장애 양상과 임상적 의미

아 주 대 학 교 대 학 원

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기억상실형 경도인지장애에서의

기억장애 양상과 임상적 의미

지도교수 문 소 영

이 논문을 의학 석사학위 논문으로 제출함.

2014년 2월

아 주 대 학 교 대 학 원

의학과/의학전공

이 만 용

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i - 국문요약 -

기억상실형 경도인지장애에서의 기억장애 양상과 임상적 의미

아주대학교 대학원 의학과 이 만 용 (지도교수: 문 소 영) 배경과 연구의 목적 이전까지의 연구에서 알츠하이머 병에서는 내 측두엽 장애와 관련하여 저장장애형 기억장애가 발생하는 반면 혈관성 치매에서는 전두엽 장애와 관련하여 인출장애형 기억장애가 발생하는 것이 보고 되었다. 그러나 이러한 기억장애 양상이 기억상실형 경도인지장애 환자에서는 어떤 임상적 의미를 갖는지 뚜렷이 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 기억상실형 경도인지장애 환자들의 기억장애 양상이 어떤 임상적 의미와 예후를 갖는지에 대해 알아보고자 한다. 방법 노인임상시험연구센터에 등록된 2172 명의 기억상실형 경도인지장애 환자들을 대상으로 하였다. 언어적 기억을 평가하는 서울언어학습검사와 시각적 기억을 평가하는 레이복합도형검사를 통해 재인능력을 평가하여 저장장애형 기억장애군과 인출장애형 기억장애군으로 구분하였다. 두 군의 환자들을 대상으로 전반적 인지기능 척도(K-MMSE, KDSQ, CDR-SB, SNSB-D), 일상생활 척도(S-IADL), 신경심리 검사, 혈관성 위험인자, 뇌

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자기공명영상에서의 백질 변성 정도를 비교하였으며 이와 함께 치매로의 전환율 및 전환에 영향을 미치는 인자에 대해 평가 하였다. 결과 저장장애형 기억장애를 보이는 기억상실형 경도인지장애 환자들에서 유의하게 나이가 많고 남성이 많았다. 나이와 성별을 보정한 이후 두 군간의 신경심리검사 결과를 비교 하였을 때 저장장애형 환자들이 대부분의 영역에서 저하 소견을 보이고 있었으며 전반적 인지기능 척도 및 일상생활 척도 또한 저장장애형에서 유의하게 저하 소견을 보였다. 그러나 혈관성 위험인자로 평가 하였던 당뇨, 고혈압 여부와 두 군간의 뇌 자기공명 영상에서 관찰 되는 백질의 변성 정도는 큰 차이는 없었다. 치매로의 전환을 비교하였을 때 저장장애형 환자에서 유의하게 전환율이 높았으나(35.5% vs 25.3%, p=0.001) 치매로의 진행에 있어 이러한 기억장애 양상 자체는 독립적으로 영향을 미치지 못하였다. 결론 기억상실형 경도인지장애 환자들을 대상으로 저장장애와 인출장애형 기억장애 양상에 따라 임상양상을 비교 하였을 때 저장장애형 환자군에서 더 심한 인지기능 저하와 더 높은 치매로의 전환율을 보였다. 그러나 두 군간 혈관성 위험인자 여부와 뇌 자기공명영상에서의 백질 변성 정도는 유의한 차이가 없었다. 따라서 본 연구를 통해 기억상실형 경도인지장애 환자에게서 관찰 되는 기억장애 양상의 차이가 뇌 구조적인 상태나 기저 병태생리를 반영하기 보다는 질병의 중증도를 반영한다는 결론을 얻을 수 있었다.

핵심어: Amnestic, Mild cognitive impairment, Retrieval deficit, Retention deficit, Encoding failure, Memory, Recognition, Progression, Severity

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iii

차 례

국문요약 ··· ⅰ 차례 ··· ⅱ 그림차례 ··· ⅲ 표차례 ··· ⅳ . Ⅰ 서론 ··· 1 . Ⅱ 연구대상 및 방법 ··· 3 A. 연구대상 ··· 4 B. 임상적 특징 및 신경심리학적 평가 ··· 4 C. 영상학적 평가 ··· 5 D. 통계분석 ··· 6 . Ⅲ 결과 ··· 6 . Ⅳ 고찰 및 결론··· 14 참고문헌 ··· 19 ABSTRACT ··· 26

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그림 차례

Fig. 1. 연구 대상의 흐름도 ··· 7

Fig. 2. 치매로의 전환 비율 ··· 12

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v

표 차례

Table 1. 인구학적 특징 ··· 8 Table 2. MRI 상의 백질 고신호 병변 ··· 9 Table 3. 전반적 인지기능 및 일상생활 능력 척도 ··· 10 Table 4. 신경심리학 검사 ··· 11 Table 5. 치매로의 전환 비율··· 12

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I. 서 론

기억은 대뇌에서 구조적, 기능적으로 복잡하게 상호작용 하며 유지 되고 있으며 기억장애는 알츠하이머병을 비롯한 다양한 뇌 질환에서 나타난다. 기억은 크게 3 단계를 통해 형성이 되는데, 첫째, 정보를 등록(Registration) 하고 부호화(Encoding) 하는 과정, 둘째, 저장(Storage) 하는 과정, 셋째, 기억의 장소로 접근(Access) 하여 인출(Retrieval) 하는 과정이다. 부호화는 감각기관을 통해 처음으로 뇌로 들어온 정보가 학습되고 기억되는 첫 과정이며 이를 통해 잠시 저장된 정보는 응고화(Consolidation) 과정을 통해 장기 기억으로 전환된다. 이후 저장된 정보를 불러내는 과정을 인출 이라고 하며 인출에는 회상(Recall) 과 재인(Recognition)이 있다. 회상의 경우에는 기억의 내용을 단서 없이 의식적으로 불러내는 것이며 재인은 단서를 통해 떠올리는 것이다. 기억의 인출화 과정에서 회상은 힘들어도 재인은 잘하는 경우 기억의 부호화와 저장은 잘 되나 인출의 장애가 있음을 시사하게 되며 회상과 재인에 모두 장애가 있는 경우 기억 저장단계부터 이상이 있음을 의미한다(양동원, 2004). 이러한 기억의 단계와 관련하여 치매의 유형에 따라 기억 장애 양상이 상이 할 수 있음에 대한 여러 연구가 있었으며, 알츠하이머병에 의한 치매는 내측두엽 기능 이상과 관련하여 저장장애(Retention-deficit) 유형의 기억장애가 발생하고 혈관성 치매에서는 전두엽 기능 이상과 관련하여 인출장애(Retrieval-deficit) 유형의 기억장애가 발생하는 것이 보고 되었다(Traykov L 등, 2002). 이와 같은 결과를 통해 치매의 유형에 따라 기저 병태 생리 및 침범되는 해부학적 구조가 다름으로써 기억 장애 양상이 다를 가능성을 시사 하였다. 그러나

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2 -저장장애와 인출장애로 구분 되는 기억장애 유형이 해부학적 구조차이 보다 질병 중증도의 차이라는 연구도 있었는데, 기억상실형 경도인지장애 및 알츠하이머 병 환자를 대상으로 재인능력을 평가한 연구에서 질병 중증도가 심해질수록 재인 능력 저하 소견이 관찰 되었고 즉, 치매환자에게서 발생하는 저장장애형 기억장애는 질병 중증도의 반영일 가능성을 시사 하였다(Lindsay R. Clark 등, 2012). 그러나 지금까지 이러한 기억 장애 유형의 차이가 기억상실형 경도인지장애 환자에서 어떤 임상적 의미를 갖는지에 대해서 충분히 연구가 이루어지지 못했다. 관련된 한 연구에서는 62 명의 단일영역 기억상실형 경도인지장애 환자에게서 두 가지 기억 장애 유형에 따른 임상적 차이를 단면적으로 평가 하였다. 연구에 의하면 MRI 소견(내 측두엽 위축, 백질 변성, 열공 뇌경색, 뇌 미세출혈)과 인지기능 측면(집중력, 언어능력, 시공간능력, 시각적 기억력 및 전두엽 관련기능)에서 두 군간 유의한 차이가 없었으며 다만 혈관성 위험인자 중 고혈압 여부 만이 인출 장애 군에서 유의하게 높은 것으로 확인 되었다(정은혜 등, 2012). 그러나 대상군이 적고 시각적 기억력을 제외한 언어적 기억력만을 분류 기준으로 삼은 부분은 한계점으로 평가 된다.

또 다른 연구에서는 397 명의 ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)에 등록된 기억상실형 경도인지장애 군을 대상으로 두 가지 기억 장애 유형별로 신경심리검사 소견 및 치매와 관련된 뇌 척수액 생물지표(Biomarker), 치매로의 이행율 등을 평가 하였다. 이 연구에서는 저장장애형 기억장애 군에서 나이가 어리고 낮은 간이 정신상태 검사(Mini-Mental State Examination, 이하 MMSE), 높은 임상치매척도(Clinical Dementia Rating, 이하 CDR) 등 더 심한 인지 기능 저하 소견이 보였으며 유전적으로 ApoE4 의 비율이 높았고 생물지표

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상에서 낮은 뇌척수액 Aβ42, 높은 총 Tau, P-Tau181P 값을 보여 주었다. 또한 저장장애형 군에서 알츠하이머 병으로의 이행율이 높은 것으로 확인 되었으나 통계적으로 독립적인 예후 인자로 증명 되지는 못하였다. 이 연구에서 재인 능력의 저하를 보이는 저장장애형 기억장애 환자군이 전반적으로 모든 영역의 인지기능 저하가 관찰 되는 것을 고려 할 때 기억상실형 경도인지장애 환자의 기억 장애 양상 차이는 질병의 침범 해부학적 구조의 차이 보다는 질병의 중증도가 반영된 결과일 가능성에 대해 언급 하였다(양현덕 등, 2012). 상기 연구에서 인지기능 측면과 함께 뇌 척수액 생물지표 및 전향적인 예후 측면을 평가하였으나 뇌 자기공명영상 소견 등의 구조적인 측면을 고려 하지 않은 부분은 제한점 이라고 할 수 있겠다. 본 연구에서는 경도 인지장애 환자들에게서 보이는 두 가지 기억장애 양상의 차이가 어떤 임상적 의미를 가지는 지에 대해 규명해보고자 하였으며 선행 연구를 바탕으로 하여 두 가지 가설을 세웠다. 첫 번째 가설은 알츠하이머 치매 및 혈관성 치매에서 각각의 병태생리와 침범 구조물이 다름에 따라 유형에 차이가 나는 것처럼 경도인지장애 단계에서의 기억 장애 유형 차이는 병태 생리 및 침범되는 뇌 구조물의 차이의 반영일 가능성이며, 또 다른 가설로는 기억장애 유형차이가 질병 중증도의 반영, 즉 저장장애형 기억장애일수록 더욱 심한 기억상실형 경도 인지 장애일 가능성 이다. 상기 가설을 검증하기 위해 두 군간의 질병 중증도와 뇌 구조적인 차이에 대해 평가를 시행 하였다.

II. 연구 대상 및 방법

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4 -A. 연구 대상

2005 년 보건복지가족부에 의해 설립되어 치매 전문 신경과, 정신과 의사로 구성된 임상 연구 그룹인 노인임상시험연구센터(Clinical Research Center for Dementia of South Korea, 이하 CREDOS) 에 2005 년 12 월부터 2011 년 2 월까지 다 기관에서 등록된 환자들 중 기억상실형 경도인지 장애로 진단받은 환자를 대상으로 하였다. 기억상실형 경도인지장애의 진단 기준으로 1) 본인 이나 보호자에 의한 기억력저하 호소, 2) 신경심리검사상 관찰되는 인지기능저하 소견 (언어기억검사를 위한 서울언어학습검사(Seoul Verbal Learning Test, 이하 SVLT) 상 지연회상(Delayed recall) 점수<16%ile 또는 시각적 기억검사를 위한 레이복합도형검사(Rey Complex Figure Test, 이하 RCFT) 상 지연회상(Delayed recall) 점수<16%ile), 3) 전반적인 인지기능의 보존 (한국판간이정신 상태검사, Korean version of Mini-Mental State Examination, 이하 K-MMSE) 점수 ≥16%ile), 4) 일상생활수행능력의 보존, 5) 치매가 아님으로 하였다. 우울증, 두부 손상, 약물 남용, 갑상선 기능 이상이나 기타 인지기능에 장애를 줄 수 있는 내과적인 문제가 있는 경우 제외하였다. 언어적 또는 시각적 기억력을 모두 평가 하기 위해 서울언어 학습검사 또는 레이복합도형검사 모두를 평가 척도로 하였으며 기억상실형 경도인지장애 환자들 중 신경심리검사상 재인(Recognition) 능력이 1 표준편차(Standard deviation)이하인 경우 저장장애형 기억장애군으로, 1 표준편차 이상인 경우 인출장애형 기억장애 군으로 규정 하였다. B. 임상적 특징 및 신경심리학적 평가 연구대상에 포함된 환자들의 나이, 성별, 학력 등의 개인 정보와 함께 고혈압, 당뇨 등의 질병력을 조사 하였다. 인지기능에 대한 신경심리검사로써

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서울신경심리검사(Seoul Neuropsychological Screening Battery, 이하 SNSB) 를 사용 하였으며 하부 인지영역별로 살펴보면, 집중력은 숫자 외우기(Digit span), 언어능력은 한국판 보스턴 이름대기 검사(Korean-Boston Naming Test, 이하 K-BNT), 시공간능력은 레이복합도형검사의 따라 그리기 점수를 이용하여 알아보았다. 언어적 기억력과 시각적 기억력은 서울언어학습검사와 레이복합도형검사 각각의 즉각 회상 (3 회 시도의 합산점수), 지연회상 및 재인검사 점수를 이용하여 알아보았다. 전두엽 관련 기능을 알아보기 위해서는 통제 단어 연상 검사(Controlled Oral Word Association Test, 이하 COWAT) 의 2 가지(동물, 시장) 의미적 단어 유창성(Semantic word fluency) 각각의 점수와 3 가지(ㄱ, ㅇ, ㅅ) 음소적 단어 유창성(Phonemic word fluency)의 합산 점수, 그리고 한국형스트룹 검사(Korean-Color Word Stroop Test, 이하 K-CWST)의 색깔읽기(Color reading) 점수를 이용하였다. 전반적인 인지기능 평가를 위해서는 K-MMSE, CDR, 단축형 서울신경심리검사(Seoul Neuropsychological Screening Battery-dementia version, 이하 SNSB-D), 한국판 치매선별 설문지(Korean Dementia Screening Questionnaire, 이하 KDSQ) 등을 이용 하였으며 일상생활의 장애 측면을 평가 하기 위해서 노인일상활동평가(Seoul Seoul-Instrumental Activities of Daily Living, 이하 S-IADL), 신경정신행동검사 (Neuropsychiatric Inventory, 이하 NPI)이 사용 되었다.

C. 영상학적 평가

두 기억장애 유형간 뇌 구조적인 차이를 확인하기 위해 영상학적 검사를 통해 비교하고자 하였다. 연구의 대상으로 선정된 기억상실형 경도인지장애 군의 모든 환자들이 뇌 자기공명영상(이하 MRI) 를 시행 하였다. 영상학적으로 두 군간의 허혈성 변화 측면을 비교하기 위해 백질 고신호(White matter

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-hyperintensities) 병변을 평가 대상으로 하였다. FLAIR 혹은 T2-강조 축 영상에서 평가하였으며 Fazekas 의 시각척도와 Scheltens 의 시각척도를 변형시킨 CREDOS 시각척도를 이용하였다. 뇌실주위백질변성(Periventricular white matter change)과 심부백질변성(deep white matter change)의 정도를 각각 평가하였는데, 뇌실주변백질변성이 5 mm 미만인 경우를 P1, 5 mm 이상이면서 10 mm 미만인 경우를 P2, 10 mm 이상인 경우를 P3 로 하였고, 심부백질변성이 10 mm 미만인 경우를 D1, 10 mm 이상이면서 25 mm 미만인 경우를 D2, 25 mm 이상인 경우를 D3 라고 정의하였다. 백질 고신호 병변의 최종적인 평가를 위해 D1 과 P1 혹은 D1 과 P2 인 경우를 ‘mild’, D3 와 P3 인 경우를 ‘severe’, 그리고 나머지는 모두 ‘moderate’로 분류하였다. D. 통계분석 기억장애형 경도인지 장애환자를 대상으로 재인능력에 따라 저장장애형과 인출장애형의 두 군으로 나누어 나이, 성별, 교육년도 등의 인구학적 특성과 K-MMSE, KDSQ, CDR-SB, NPI, SNSB-D 등의 전반적 인지기능, SNSB 의 신경심리학적 특성과 당뇨, 고혈압 등의 혈관성 위험인자에 대해 t 검정, 카이제곱 검정, 만-위트니 검정을 시행 하였으며 Kaplan-Meier 생존 분석을 통해 알츠하이머병으로의 전환 정도를 평가하였다. 통계분석을 위한 프로그램은 SPSS 19.0 판을 이용하였고, p<0.05 일 경우 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.

III. 결 과

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기억상실형 경도인지장애 환자들 2172 명을 대상으로 서울언어학습검사 와 레이복합도형검사에서 어느 한 부분에서라도 재인능력이 16%ile 이하로 감소 되어 있는 경우 저장장애형으로 구분하여 1150 명이 해당 되었으며, 재인 능력이 보존되어 있는 경우는 인출장애형으로 1022 명이 해당 되었다. 전체적인 연구 대상의 흐름은 Figure 1 과 같다. Figure 1. 연구 대상의 흐름도. 총 2172 명의 기억상실형 경도인지장애(Amnestic

Mild Cognitive Impairment, Amnestic MCI) 환자들을 대상으로

서울언어학습검사(SVLT, Seoul Verbal Learning Test)및 레이복합도형검사(RCFT, Rey Complex Figure Test)의 재인능력 정도를 평가 하였고 한 영역이라도 저하가 있는 군이 저장장애형으로서 1150 명, 저하가 없는 인출장애형은 1022 명으로 각각 대상군의 수는 비슷하였다.

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8 -기억장애 유형별로 인구학적 특징을 비교하였을 때 저장장애형에서 통계적으로 유의하게 나이가 많고 남성이 많은 것이 확인되었다. 따라서 이후에 이루어질 모든 분석에서 상기 나이와 성별을 보정 하였다. 혈관성 위험인자로써 평가하였던 당뇨 및 고혈압 여부는 두 군간 큰 차이가 없었다(Table 1). Table 1. 인구학적 특징. 연속변수는 평균 ± 표준편차로 표시함. MCI: Mild Cognitive Impairment

두 군간의 뇌 구조적인 차이를 확인하기 위해 CREDOS criteria 에 따라 백질 고신호 병변에 대해 비교하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 2).

K-MMSE, KDSQ, CDR-SB, SNSB-D 등 대부분의 전반적 인지기능 평가 도구에서는 통계적으로 유의하게 저장장애형 환자군에서 저하된 것을 확인 할

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수 있었다. 일상생활의 장애를 평가하는 S-IADL 에서 또한 저장장애형에서 유의하게 저하 되어 있었다(Table 3).

Table 2. MRI 상의 백질 고신호 병변.

DWMH: Deep white matter hyperintensity

PVWMH: Periventricular white matter hyperintensity MCI: Mild Cognitive Impairment

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- 10 -

MCI: Mild Cognitive Impairment

신경심리학적 검사에서는 저장장애형 환자군에서 앞으로 숫자세기(Digit span forward)를 제외하고 언어적 재인(16.7 ± 2.9, p < 0.001) 및 시각적 재인(16.1 ± 4.0, p < 0.001) 능력을 포함한 모든 하부영역의 인지기능 영역에서 저하 소견을 보여 주었다(Table 4).

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MCI: Mild Cognitive Impairment K-BNT: Korean-Boston Naming Test

COWAT: Controlled Oral Word Association Test

질병 중증도를 반영하는 또 다른 표지자로써 종적으로 치매로의 전환비율을 비교 하였다. 저장장애형의 경우 1150 명의 환자 중 304 명의 환자가 추적관찰 되었으며 이중 108 명이 치매로 전환되어 35.5% 의 전환율을 보였고 인출 장애형에서는 1022 명 중에 229 명의 환자가 추적관찰 되었고 이중 58 명의 환자가 치매로 전환 되어 25.3%의 전환율을 보였다(Figure 2). 저장장애형에서

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- 12 - 통계적으로 유의하게 치매로의 전환 비율이 높았으며 (35.5% vs 25.3% p=0.001) 정상으로의 전환비율은 낮았다(3.6% vs 10.5% p=0.001) (Table 5). Figure 2. 치매로의 전환 비율 저장장애형에서는 1150 명 중 304 명(26.4%)이 추적관찰 되었으며 이중 108 명이 치매로 전환 됨. 반면 인출장애형에서는 1022 명 중 229 명(22.4%)가 추적관찰 되었으며 이중 58 명이 치매로 전환 됨. Table 5. 치매로의 전환 비율

MCI: Mild Cognitive Impairment

치매로의 전환 비율에 대한 Kaplan-Meier 생존 분석을 시행 하였을 때 평균 전환 기간은 저장장애형 환자군에서 또한 빠른 것을 알 수 있었다. (1.72 년 vs

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2.31 년 p=0.014) (Figure 3) 그러나 Cox’ proportional hazards model 을 이용한 분석에서 기억장애의 유형은 치매로의 전환비율에 미치는 독립적인 인자로써 통계적으로 유의하지 못하였다(Table 6).

Figure 3. Kaplan-Meier method for survival analysis. 통계적으로 유의하게(p=0.014)

저장장애형 기억장애 환자군에서 치매로의 전환에 걸리는 기간이 짧음(1.72 년 vs 2.31 년 p=0.014). a-MCI: Amnestic Mild Cognitive Impairment

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- 14 - Table 6. Cox’ proportional hazards model

K-MMSE: Korean version of Mini-Mental State Examination SVLT: Seoul Verbal Learning Test

IV. 고찰 및 결론

경도 인지장애는 동일 연령대에 비해 인지기능 저하가 발생하였으나, 생활을 수행하는 능력은 보존되어 있어 아직은 치매가 아닌 상태를 의미한다. 이러한 경도인지장애는 이질적(Heterogenous)인 스펙트럼을 갖고 있어 유형별로 다른 예후를 갖는다고 알려져 있으며 정상군과 치매의 과도기적 시기로써 임상적인 치매로 진행 가능성에 대한 다양한 연구가 있어 왔다. 이 중 기억상실형 경도 인지장애는 알츠하이머 병으로 전환하는 비율이 정상 대조군에 비해 10 배 가량 높아 알츠하이머 병의 위험인자로써 인정되고 있으나( Tierney MC 등, 1996) 기억상실형 경도 인지 장애 군 내에서 세분화된 기억 장애 유형에 대한 연구는 많지 않은 실정이다.

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본 연구에서는 기억상실형 경도인지장애 환자들을 대상으로 재인기억 여부로 구분되는 저장장애와 인출장애의 기억 장애 유형이 전두엽형과 내측두엽형 기억 장애, 더 나아가 각각 혈관성 치매와 알츠하이머 치매를 예측할 수 있는 뇌 구조적 차이 및 기저 병태생리를 반영할 수 있는지, 아니면 단순히 질병 중증도를 반영하는 척도가 될 것인지 알아보고자 하였다. 두 군간의 뇌 구조적 차이를 비교하기 위해 MRI 상 백질 변성 정도를 비교한 결과 통계적으로 유의한 차이가 없어 두 기억장애 유형이 해부학적 침범 구조나 기저 병태 생리의 차이가 반영된 것이라는 증거는 없었다. 그리고 두 군간의 질병 중증도를 비교하기 위해 단면적으로는 전반적인 인지기능 척도, 일상생활 적도, 신경심리검사를 이용하였고 종적으로는 치매로의 전환비율을 이용하여 비교한 결과 저장장애형의 기억장애 군에서 기억 영역을 비롯한 전반적인 인지 영역에서 저하 소견을 보였으며 이 군에서 치매로의 전환율 또한 높은 것을 확인 할 수 있었다. 즉, 기억상실형 경도인지장애 환자에게서 재인 능력의 정도로 구분되는 기억장애 유형 차이는 침범 해부학적 구조나 기저 병태생리 보다는, 질병 질병 중증도(Disease severity)와 연관이 있음을 시사 한다고 할 수 있겠다. 임상적으로 적용해 보았을 때, 기억력 저하를 호소하나 일상생활의 장애가 없는 기억상실형 경도 인지장애 군 중에서 저장장애형 기억장애를 보인다면 질병 중증도가 심한 상태임을 인지하고 짧은 경과 관찰 기간과 조기 치료적 접근을 고려해야 할 것이며 치매로의 진행 가능성이 높음에 대해 경고 해야 할 것이다. 또한 기억장애 양상이 질병 중증도의 반영이라는 결과를 고려 한다면 임상적으로 인출장애형 기억장애가 저장장애형 기억장애로 전환되는 경우도

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관찰할 수 있을 것이며 이에 대한 전향적인 보완 분석을 시행 하여 본 연구의 결과를 뒷받침 할 수 있는지 여부에 대해서 추가 연구가 필요 하겠다.

최근 알츠하이머 병에 대한 치료적 접근에 있어 병리 기전으로 설명되는 아밀로이드와 과인산화 타우를 대상으로 하여 그 양(Burden)을 줄여 줌으로써 질병 경과를 호전 시키는 질병조절치료(Disease modifying therapy) 에 대한 연구가 활발히 이루어 지고 있다. 아밀로이드 생성 과정(Amyloid cascade)에 작용 하는 다양한 효소 조절제(Enzyme modulator) 와 아밀로이드에 대한 단일클론항체, 능동/수동 면역 치료(Passive/Active immunization)등이 기대를 받으며 연구가 진행 되었고 알츠하이머 병 환자들을 대상으로 뇌 구조적으로 아밀로이드 양을 줄이는 데 성공 하였으나 임상적인 호전과는 연관성을 보이지 않아 아직까지는 뚜렷한 성과를 보이지는 못하고 있다. 아밀로이드 양을 감소시키기 위한 일련의 질병 조절치료들이 실패를 하게 된 가장 설득력 있는 가설로는 치료적 접근을 시작하는 시기에 대한 판단이며 따라서 알츠하이머 병으로 진행할 수 있는 전 임상적 알츠하이머 병(Preclinical Alzheimer’s Disease)를 선별하려는 노력과 치매로 진행하기 전에 조기 치료적 접근(Early intervention) 등을 시도하려는 노력이 이루어 지고 있다. 본 연구 결과를 고려 해 볼 때 비교적 질병 중증도가 덜한 인출장애형 경도 인지장애 환자와 조금 더 심한 질병 중증도로 평가되는 저장장애형 경도 인지장애 군에서 질병조절치료를 진행 하였을 때, 비교적 중증도가 덜하고 질병 진행 단계에 있어 비교적 초기로 평가되는 인출장애형 기억장애 환자들에서 치료 효과가 더 좋을 것이라는 가설도 세울 수 있겠으며 일련의 질병 조절치료를 시작하는 시점 판단에 있어서 임상적으로 경도 인지장애 환자들을

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기억장애 양상에 따라 세분화 하여 아밀로이드 단일클론항체 등의 치료적 효과에 있어 어떤 차이가 있는지 평가해 보는 것도 의미가 있겠다. 이번 연구 결과에 있어 두 기억장애군 간의 질병 중증도 차이는 확연하게 관찰 되었으나 뇌 구조적인 차이를 평가함에 있어 MRI 상의 백질 변성 정도 이외 다른 구조적 차이를 반영하는 인자가 없는 부분은 가장 큰 한계점으로 평가 된다. 최근의 다른 연구에서 단일 영역 기억상실형 경도인지장애와 다발 영역 기억상실형 경도인지장애 환자군의 해마의 크기를 비교 하였을 때 다발영역 기억상실형 경도인지장애에서 유의하게 적었다는 보고가 있다(이현경 등, 2013). 이 연구를 통해서 질병 중증도와 해마와 관련된 뇌 구조적인 차이가 연관이 있을 가능성을 제시 하였다. 그러나 앞서 언급한 다른 연구(정은혜 등, 2012) 에서 62 명의 단일 영역 경도 인지 장애 환자들을 기억 유형에 따라 뇌 구조적인 차이(내 측두엽 위축, 백질 변성, 열공 뇌경색, 뇌 미세출혈)를 비교 하였을 때 유의한 차이가 없었다는 결과가 있었다. 기억의 유형 차이가 질병 중증도의 반영이라는 본 연구 결과를 고려 할 때 추후 두 군간의 내 측두엽 크기를 비교하는 보완 연구를 통해 기억 장애 양상과 내 측두엽 크기와의 관계를 명확히 할 필요가 있겠다. 또한 뇌 백질 변성에 대한 평가에 있어 현재 CREDOS 에 의한 분류 기준에 따르면 뇌실 주위 백질 변성(Periventricular white matter change)과 심부 백질 변성(Deep white matter change)만 고려 되고 있어 뇌의 영역별로 백질 변성의 정도나 피질의 두께 차이를 반영한다면 두 기억 장애군 간의 해부학적 구조 차이에 대해 더욱 정확한 평가가 이루어 질 수 있겠다.

본 연구는 대규모로 다 기관에서 시행한 단면적 그리고 종적 연구로써, 전향적으로 치매로의 전환율을 함께 평가했다는 점에서 의의를 가질 수 있겠다. 또한 영상학적 검사를 통한 해부학적 측면과 신경심리 검사통한 기능적인

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- 18 - 측면을 모두 평가 함으로써 기존의 다른 연구를 보완하였다. 본 연구가 기억 장애 유형에 따른 해부학적 구조의 차이를 평가하는 목적이 있었으나 백질 변성 정도 외에 내 측두엽 위축 정도를 평가 하지 못한 점은 한계점으로 평가 된다. 추후 추가 연구를 통해 내 측두엽의 영상학적 구조를 포함함으로써 두 군간의 해부학적 차이에 대해 더욱 더 명확한 규명이 필요 하겠다.

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- Abstract -

Clinical Significance of Pattern of Memory Deficits

in Amnestic Mild Cognitive Impairment

Manyong Lee

Department of Medical sciences The Graduate School, Ajou University

(Supervised by Assistance Professor So Young Moon)

Background & Objective : Previous studies have reported that Alzheimer’s disease has

memory loss of retention-deficit type associated with medial temporal dysfunction whereas vascular dementia has memory loss of retrieval-deficit type associated with frontal dysfunction. However, clinical implications of these subtypes of memory deficits in patients with amnestic MCI have not known yet. In this study, we aimed to evaluate clinical characteristics and prognosis of amnestic MCI patients according to types of memory deficits.

Methods : Using the CREDOS(Clinical Research for Dementia of South Korea) database, a

total of 2172 amnestic MCI patients were enrolled. All subjects were divided into retention-deficit type memory dysfunction group and retrieval retention-deficit type memory dysfunction group according to the results of recognition ability in SVLT (Seoul Verbal Learning Test) or RCFT (Rey Complex Figure Test). We estimated global cognitive function (K-MMSE,

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KDSQ, CDR-SB, SNSB-D), activity of daily living(S-IADL), vascular risk factors and white matter hyperintensities on MRI. In addition, we compared conversion rate into dementia between two groups and analyzed factors which influence their conversion.

Result : Retention-deficit type amnestic MCI patients were significantly older and higher

male to female ratio. In neuropsychological tests, almost domains of cognitive functions were significantly more impaired in retention-deficit group. Global cognitive function (K-MMSE, KDSQ, CDR-SB, SNSB-D) and activity of daily living(S-IADL) also showed more impaired performance in retention-deficit group. However, vascular risk factor (e.g., hypertension, diabetes) and hyperintensities on MRI were not significantly different between two groups. Conversion rate into dementia was higher in retention deficit group(35.5% vs 25.3%, p=0.001). However, retention deficit itself was not significant factor to influence conversion into dementia.

Conclusions : Retention-deficit type amnestic MCI patients had more impaired cognitive

function and higher conversion rate into dementia than retrieval-deficit group. Considering that vascular risk factor and hyperintensities on MRI were not significantly different between two groups, our study suggested that memory deficit types in amnestic MCI reflect disease severity in patients rather than brain structural status or underlying pathophysiology.

Keywords : Amnestic, Mild cognitive impairment, Retrieval deficit, Retention deficit, Encoding failure, Memory, Recognition, Progression, Severity

수치

그림  차례
Table 2. MRI  상의  백질  고신호  병변.
Table 4.  신경심리학  검사.
Figure 3. Kaplan-Meier method for survival analysis.    통계적으로  유의하게(p=0.014)

참조

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