미국 법전(United States Code)은 총 54편(titles)으로 구성되어 있다(The Office of the Law Revision Counsel 홈페이지13), 접속일자:2018.8.5.). 이 중 21편 식품 및 의약품(Food and drugs)의 챕터 9가 연방 식품 의약품·화장품법 (FD&C Act)에 해당되며, 이 법의 503A와 503B에서 조제(compounding)에 관한 사항을 명시하고 있다. 503A는 약국 조제(pharmacy compounding)를, 503B는 외주시설(outsourcing facility)을 규정한다.
조제에 대한 규정이 503A와 503B로 분리 및 강화된 데에는 2012년 10월 미국에서 발생했던 뇌수막염(meningitis) 감염 사고의 영향이 크다. 한 무균조제 전문업체의 사전 조제 스테로이드 주사제(methylprednisolone acetate) 오염으로 발생했던 이 감염사고로 무려 20개 주(States)의 751명의 환자가 감염되었고, 그 중 9개 주의 64명이 사망하였기 때문이다. 이로 인해 미국 전역으로부터 1만여 개의 바이알이 회수된 바 있다. FDA는 조제의 사항을 더 철저히 규제하게 되었고 상업적으로 잘못 소분 조제된 약이 미국 전역으로 퍼지지 못하도록 503A와 503B 규정을 분리 및 강화 시키게 되었다.
13) 미국 하원 법률개정 사무국(The Office of the Law Revision Counsel) 홈페이지 Available from [그림 3-9] 2012년 미국 뇌수막염 감염 사고 주별 발생 건수(FDA, 2017)
□ 503A 약국 조제
503A(약국 조제)는 1997년 식품 의약품 현대화법(Food and Drug Administration Modernization Act)의 도입과 함께 연방 식품 의약품·화장품법 (FD&C Act)에 추가된 부분이다. 여기서는 주(States) 허가를 받아 설립한 약국 또 는 연방 시설(federal facility)에 근무하는 약사 또는 임상의가 조제한 의약품의 조 제조건에 대해 기술하고 있다. 503A에 따라 조제된 의약품의 경우, 연방 식품의약 품·화장품법(FD&C Act)에서 규정하는 의약품 제조(manufacturing)의 일부 조건 들을 충족시키지 않고도 공급될 수 있다. 면제 조항은 구체적으로 501(a) 의약품 제 조 및 품질 관리 기준(CGMP, current good manufacturing practice), 502(f)(1) 의약품 사용에 관한 지시사항을 충분히 포함하는 의약품의 라벨링 기준, 505 의약품 허가 충족조건이다. 즉, 503A 조제 의약품은 의약품 제조에 준하는 특정 요건들을 충족시킬 필요는 없다.
단, 503A의 기준을 따라 조제된 의약품의 경우 개별 환자(identified individual patient)에 대해 면허를 가진 임상의가 처방한 처방전에 근거하여 오직 제한된 양을 미국 약전(USP) 또는 의약품집(drug formulary)을 따라 조제해야만 한다. 또한, 조 제를 정기적으로 수행하거나 한 번에 대량의 의약품(inordinate volume)을 조제할 수 없도록 제한을 두고 있다. 조제자는 주 밖으로의 배포에 대해 허가받은 경우가 아 니라면, 하나의 주에서 다른 주로 전체 조제된 처방 건수의 5% 이상을 공급 및 판매 할 수 없다.
<503A의 조제기준을 만족하는 조제의약품이 면제부를 갖는 연방 식품의약품·화장품법(FD&C)의 다른 조항들>
○ 501(a) CGMP(current good manufacturing practice, 제조 및 품질 관리 기준)
○ 502(f)(1) 사용에 관한 지시사항을 충분히 포함하는 의약품의 라벨링
○ 505 의약품 허가 충족조건
출처: FDA. Facility Definition under section 503B of the federal food, drug, and cosmetic Act Guidance for Industry. 2018.
<표 3-10> 503A의 조제기준을 만족하는 조제의약품 면제 조항들
□ 503B 외주 시설
503B(외주 시설)는 2013년 의약품 품질 및 안전법(Drug Quality and Security Act, DQSA)의 도입과 함께 연방 식품 의약품·화장품법(FD&C Act)에 추가된 부분 이다. 여기서는 무균 의약품을 조제하는 외주시설(허가받은 약국일 필요가 없으며, 개별 환자 처방전 사전 확보 의무가 없음)에서 약전(USP) 및 의약품집(drug formul ary)의 기준을 따라, 면허약사 또는 면허약사의 감시 아래 의약품이 조제될 수 있는 조건을 기술하고 있다. 503B에 따라 조제된 의약품의 경우, 503A와 유사하게 연방 식품의약품·화장품법(FD&C Act)에서 규정하는 의약품 제조(manufacturing)의 일부 조건들을 충족시키지 않고도 공급될 수 있다. 단, 503A와의 가장 큰 차이는 면제되는 규정 중에 501(a) 의약품 제조 및 품질 관리 기준(CGMP, current good manufacturing practice)이 제외된다는 것이다. 즉, 503B 조제 의약품은 의약품 제조 및 품질 관리 기준에 맞추어 조제되어야만 하여 503A 약국 조제 의약품보다 더 까다로운 공급 조건을 따르게 된다.
이렇듯 503A와 503B는 일부 유사하지만 서로 다른 조건 하에서 의약품이 조제될 수 있는 조건들에 대해 규정하고 있다. 이에 따라 FDA는 503A와 503B를 모두 운 영하고자 하는 주체에 대해 두 시설을 독립적으로 설립하여 운영하도록 규정하고 있다.
반면, 만약 제약회사가 의약품 생산(제조)시설과 조제 외주시설을 모두 운영하고자
< 503B의 조제기준을 만족하는 의약품이 면제부를 갖는 연방 식품의약품․ 화장품법(FD&C)의 다른 조항들>
○ 502(f)(1) 사용에 관한 지시사항을 충분히 포함하는 의약품의 라벨링
○ 505 의약품 허가 충족조건
○ 582 의약품 공급 체인 보안 법(Drug Supply Cahin Secuirty Act) 기준
※ 353a(약국 조제) 파트와 비교하였을 때, 353b에 해당되는 의약품은 501(a)(2)(B) CGMP(제조 및 품질 관리 기준)는 면제받을 수 없음. 즉, 조제를 수행하는 외주시설 들은 이 기준을 충족시켜야만 함
출처: FDA. Facility Definition under section 503B of the federal food, drug, and cosmetic Act Guidance for Industry. 2018.
<표 3-11> 503B의 조제기준을 만족하는 의약품 면제 조항들
어야하기 때문에 구분되어 설립될 필요가 없다고 명시하고 있다.
외주시설은 매 해 FDA에 시설을 등록하여 관리 받는 체계를 따른다. 등록은 매년 10월 1일 ~ 12월 31일 사이에 (1) 이름, 사업장소, 시설 확인자(unique facility identifier), 연락 담당자의 이메일 주소, (2) 조제가 허용되는 리스트의 약을 역년 (calendar year) 상의 차기 년도(subsequent year)에 조제함을 명시하여 등록한다.
외주시설 등록에는 등록비(fee)가 존재한다. 2015년도 회계연도부터 매년 외주업 체들은 연간 등록비를 FDA에 지불하도록 되었다. 비용은 착수비의 경우 사업장 크 기에 따라 5,364 달러(한화 약 600만원)에서 17,364 달러(한화 약 1,800만원) 정도 이며 재감사 비용은 16,093 달러(한화 약 1,700만원) 정도로 책정되어 있다.
<사업장소 등록의 예>
∘ 외주시설이 빌딩의 특정 부분만을 점유할 경우, 등록은 그 영역들을 정확히 식별할 수 있을 정도로 충분한 정보를 포함해야 함.
예) Maple Street에 위치한 어떤 빌딩의 B와 C suites를 점유할 경우, 등록을 1234 Maple Street, Suites B and C 로 하여 두 위치를 모두 파악할 수 있게 해야 함
○ 외주시설이 한 개의 빌딩 이상을 점유할 경우, 각 빌딩이 확인 가능해야 함
예) 대용량 의약품을 저장하는 시설은 100 Main Street에 보유하고, 최종 의약품의 준비 시설은 101 Main Street에 보유, 최종 의약품의 보관, 재포장, 운반을 102 Main Street에서 할 경우, 100-102 Main Street를 모두 사업장소로 신고해야 함
출처: FDA. Facility Definition under section 503B of the federal food, drug, and cosmetic Act Guidance for Industry. 2018.
<표 3-12> FDA 조제전문 외주시설의 사업장소 등록 사례 예시
비용 유형 사업장 크기 비용(2018년 기준)
착수비 (Establishment)
소규모 $ 5,364
소규모에 해당 되지 않을 경우 $ 17,364 재감사주1) 비용
(reinspection) - $ 16,093
출처: FDA 홈페이지 Available from URL:https://www.fda.gov/forindustry/userfees/
humanoutsourcingfacilityuserfee/default/htm
주 1: 사전 검사시 제시된 사항들이 불이행되어 다시 점검을 나가야 하는 경우 소요되는 비용임
<표 3-13> 2018년도 기준 컴파운딩 외주시설 등록비(FDA 홈페이지)
이렇게 등록된 외주시설들은 FDA 웹사이트14)의 외주시설 목록을 통해 공개된다 (부록 6). 시설명, 시설이 위치해 있는 주(States), 대용량(bulk) 의약품 성분 조제 여부, 해당 조제 의약품이 무균의약품인지 비무균의약품인지 여부 등이 등록된다. 또 한 외주시설들은 매년 2회(6월, 12월) 지난 6개월간 조제한 의약품을 활성성분, 각 활성성분의 출처(이용 가능할 경우 국가 의약품 코드번호를 포함), 단위당 함량, 제 형, 투여경로, 포장 설명, 각 단위 생산 수, 최종 제품의 국가 의약품 코드(할당될 경 우)를 포함해서 보고해야 한다.
[그림 3-10] 503B 외주시설에서 조제된 제제의 라벨링 예시(출처:미국 방문조사 촬영자료) 503B 외주시설에서 조제된 의약품에 대해서는 라벨 규정에 “이 약은 조제된 의 약품입니다(This is a compounded drug)” 문구 또는 이와 동등한 의미의 대체 문 구를 기재해야만 한다. 그밖에도 외주시설의 이름, 주소, 담당 핸드폰 번호가 기재된 다. 의약품별로는 (1)로트 또는 배치 번호, (2)의약품명, (3)제형 및 함량, (4)용량에 대한 문구, (5)조제 날짜, (6)유통기한(expiration date), (7)보관 및 관리 지침, (8) 국가 의약품 코드(가능할 경우), (9)“재판매용이 아님(Not for resale)” 문구 및 개별 환자 처방에 따라 공급된 의약품이 아닐 경우 “사무실에서만 사용할 것 (Office Use Only)”문구, (10)기재 공간이 있을 경우 활성 및 비활성 성분 목록(각 성분명 및 각각의 양)을 기재해야 한다. 만약 라벨 작성 공간이 부족해서 활성 및 비 활성 성분 목록을 기재하지 못했을 경우 이는 의약품의 겉포장(container)에 제시할
14) FDA 홈페이지 Available from URL:https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/
수 있다.
의약품의 겉포장에는 부작용 사례 보고 촉진을 위한 정보(www.fda.gov/medwatch, 및 전화번호 1-800-FDA-1088, 또는 접속 가능한 인터넷 웹사이트나 전화번호)를 적고, 용량 및 투여 등에 대한 사용 지시사항을 적는다.