ZnT family

ZnT family에는 총 10개의 아연 운반체가 존재한다(Lichten and Cousins, 2009). 각각의 체내 분포 및 아연 결핍 및 보충에 따른 ZnT gene family의 발현 변화를 Table 5에 나타내었다.

ZnT family 중 포유류에서 가장 먼저 발견된 것은 ZnT1으로 체내 여러 조직에 분포하는 데, 특히 소장과 같은 아연의 흡수, 재생 및 이동에 관련된 조직에서 높게 발현된다(Palmiter

et al.

, 1995, Kaplan

et al.

, 1998). ZnT1의 발현은 식이 아연에 영향을 받는 것으로 알려져 있다. in vitro 실험에서 ZnT1의 발현의 변화가 MT의 발현의 변화와 평행하게 가는 것을 확인하였고(Langmade

et al.

, 2000), MTF-1 knockout mice 에서 ZnT1 mRNA와 MT mRNA의 수준이 각각 4, 6배 유의적으로 감소하였다. 즉, ZnT1 유전자의 발현은 MT 유전자와 마찬가지로 MTF1에 의해 발현이 조절된다. 기존 동물(rat) 실험(Liuzzi

et al.

, 2001)에서 고 아연 식이(180mg Zn/kg)를 제공한 경우 소장을 포함한 신장, 간 등의 조직에서 ZnT1 유전자 발현이 증가였다. 사람의 leukemia 세포인 MOLT-4와 THP-1 세포에 15- 30uM 아연을 처리한 경우, ZnT1 mRNA 수준이 12-20배 유의적으로 증가하였다(Overbeck

et al.

, 2008). 세포 실험뿐 아니라 인체 실험에서도 이러한 경향을 보였는데, 19-31세 젊은 건강한 남성(n=9)을 대상으로 하루에 15mg의 아연을 Zinc Sulfate (ZnSO4)의 형태로 10일간 제공하며 leukocyte ZnT1 mRNA 수준을

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측정한 결과, 아연 보충제 섭취 후 ZnT1 mRNA 수준이 2.5배 유의적으로 증가하였다(Aydemir

et al.

, 2006). 여러 기존의 연구를 통해 ZnT1은 식이 아연 섭취 수준을 잘 반영하는 아연 운반체로 여겨진다.

ZnT1과 달리, ZnT2는 소장, 간, 췌장 및 신장 등 제한된 조직에 분포하며 각 조직의 세포 소낭의 아연 축척을 촉진한다. 하지만, ZnT1과 마찬가지로 기존 동물(rat) 실험(Liuzzi

et al.

, 2001)에서 아연 결핍 식이(<1mg Zn/kg)를 제공한 경우 소장을 포함한 신장, 간 등의 조직에서 ZnT2 유전자 발현이 감소하였고, 고 아연 식이(180mg Zn/kg)를 제공한 경우 ZnT2 유전자 발현이 증가였다. 또한 소장, 신장, 간 조직에서는 ZnT1보다 ZnT2 유전자 발현 수준이 더 높은 것으로 나타났다. 하지만 아연 항상성 유지에 대한 ZnT2의 역할은 알려진 바가 없다(Lichten and Cousins, 2009).

ZnT3은 뇌 또는 고환 등에 분포하며 특히 쥐의 뇌 해마(hippocampus)와 피질(cortex) 및 소포체 소포체 막에 분포한다 (Palmiter

et al.

, 1996). 하지만, 아연 결핍 및 보충에 따른 ZnT3 유전자 발현의 변화는 보고된 바 없다. ZnT4의 소장의 상피 세포 등의 체내 여러 조직에 분포한다. 특히 세포 내 trans-Golgi network, endosome 및 기타 소낭 등에 분포한다(Liuzzi

et al.

, 2001, Murgia

et

al.

, 1999). Murgia

et al.

(1999)의 연구에서 쥐 신장 세포 (rat normal kidney; NRK cell) 세포 외액의 아연 농도가 증가되면

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ZnT4의 의한 trans-golgi network에서 세포질 내 소포체 부분으로의 아연 수송이 증가하는 것으로 나타났다(Lichten and Cousins, 2009).

하지만, 동물(rat) 실험(Liuzzi

et al.

, 2001)에서 아연 결핍 또는 고 아연 식이를 제공하여 아연 섭취량을 달리하여도 소장, 신장, 간의 ZnT4 유전자 발현의 차이는 존재하지 않았다. 즉, ZnT4는 식이 아연 섭취의 변화에 영향을 받지 않는 것으로 보인다.

ZnT5는 체내 여러 조직에 분포하나, 특히 췌장 β-세포의 secretary granules 에서 ZnT5 유전자 발현이 가장 높은 것으로 알려져 있다(Kambe

et al.

, 2002). 실제로 ZnT5 knockout mice가 대조군에 비해 췌장 β-세포의 기능 이상으로 지방 조직이 적은 것으로 나타났다(Palmiter

et al.

, 2004). ZnT5는 세포 내에서는 골지 소포체 또는 plasma membrane에 존재하는 것으로 알려져 있다. 소장 세포인 Caco-2 cell에서는 ZnT5가 주로 상피 세포막(apical membrane)에 존재한다(Cragg

et al.

, 2002, Cragg

et al.

, 2005).

소장 세포 상피 세포막에 존재하는 ZnT5는 아연에 의해 발현이 증가 또는 감소한다. Caco-2 cell에 7일 동안 100uM ZnSo4 처리 시 ZnT5 mRNA 수준이 2배 증가하였다(Cragg

et al.

, 2002). 그러나 더 높은 농도인 200uM의 아연을 처리한 경우 오히려 ZnT5 mRNA수준이 감소하였다. 또한 ZnT6는 ZnT5와 관련성이 높은 것으로 알려져 있다.

ZnT6는 간, 뇌, 신장 및 소장에 분포하며 ZnT5와 거의 같은 조직에 분포하는 것으로 알려져 있다. 특이한 점은 ZnT5는 ZnT6와 복합체를

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형성하여 아연 이동에 관여하는 것으로 보인다. 두 아연 운반체 모두 포유류 세포의 trans-golgi network(TGN)에 위치하는 것으로 알려졌다(Huang

et al.

, 2002, Kambe

et al.

, 2002).

ZnT7는 간, 신장, 비장, 심장, 뇌, 소장, 폐 등 쥐(mice)의 다양한 조직 내에 분포하는 것으로 알려져 있다. 이 중 소장과 간에서의 발현이 가장 높고 뇌에서의 발현이 가장 낮다. 또한 golgi apparatus 에 위치하여 golgi apparatus 안으로 아연이 축적되는 것을 돕는다 (Kirschke

et al.

, 2003). 또한 ZnT7 knockout mice를 이용한 실험에서 ZnT7 결핍 쥐가 전체적인 성장이 더디고 체지방률이 낮음을 확인하였다. 따라서 이러한 결과를 토대로 ZnT7은 다른 아연 운반체와 달리 체구성 조절에 관여하는 것으로 보인다(Huang

et al.

, 2007).

ZnT8의 경우 췌장β-세포 및 간 조직 내 세포 소낭에 존재하여 세포질에서 세포 소낭으로 아연의 이동을 촉진하는 것으로 알려져 있다(Chimienti

et al.

, 2004). ZnT9는 체내 여러 조직 내 세포질 및 핵에 존재하며, ZnT10은 태아의 뇌와 간에 존재한다. ZnT10은 태아가 발달하는 동안 아연 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 보이나, 그 기능에 대한 연구는 수행된 적이 없다. 그리고 이 세 종류의 아연 운반체를 대상으로 아연 결핍 및 보충에 대한 연구는 아직 보고된 바 없다.

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Table 5. Tissue distribution and Regulation of ZnT Tissue distributionAuthor (year)StudyRegulation ZnT1Ubiquitous -plasma membrane, vesicles, basolateral side Langmade et al. (2000) in vitro▲ZS in Hepa cell Kelleher et al. (2003) ▲ ZS in HC11 cell Overbeck et al. (2008) ▲ ZS in MOLT-4, THP-1 Liuzzi et al. (2001) in vivo▲ ZS in the small intestine, liver & kidney of rats - ZD in the small intestine, liver & kidney of rats Andree et al. (2002) - ZS in leukocyte of human Aydemir et al. (2006) ▲ ZS in leukocyte of human ZnT2Widespread(small intestine, kidney, liver, pancreas) - endosomal/lysosomal vesicles Liuzzi et al. (2001) in vivo▲ ZS in the small intestine, liver & kidney of rats Liuzzi et al. (2004) ▼ ZD in the small intestin and pancreas of mice ZnT3Brain, testis-synatic vesicles Palmiter et al. (1996) in vivo- ZD in the mouse thymus ZnT4Ubiquitous (intestine, liver, kidney) - plasma membrane, trnas-Golgi network, vesicles)Liuzzi et al. (2001) in vivo- ZS in the small intestine, liver & kidney of rats - ZD in the small intestine, liver & kidney of rats ZnT5Ubiquitous-secretory granules in pancreatic β- cells Cragg et al. (2002) in vitro▲ ZS in Caco-2 cell Cousins et al. (2003) ▼ ZD in THP-1 Kambe et al. (2002) ▲ ZS in HeLa cell ZnT6Widespread (liver, small intestine, kidney, spleen, brain) - trans-Golgi networkCousins et al. (2003) in vitro▼ ZS& ZD in THP-1 ZnT7Widespread (liver, small intestine, kidney, spleen, brain) - trans-Golgi networkCousins et al. (2003) in vitro▲ ZS in THP-1 ▼ ZD in THP-1 ZnT8Pancreatic β-cells, liver – vesicles - ZnT9Ubiquitous – cytoplasm & nucleus - ▲ increase the level of mRNA, ▼ decrease the level of mRNA, - no influence ZS, zinc supplementation, ZD, zinc depletion 32

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