ISSN 0378-6471 (Print)⋅ISSN 2092-9374 (Online)
http://dx.doi.org/10.3341/jkos.2016.57.6.863
Original Article
거대세포바이러스 각막내피염의 임상적 특징과 치료 경과
Clinical Manifestations and Outcomes of Treatment in Cytomegalovirus Endotheliitis
김영준1⋅유웅선2⋅한용섭1,3⋅정인영1,3⋅서성욱1,3⋅유지명1,3⋅박종문1,3⋅조민철4⋅김성재1,3
Young-Jun Kim, MD1, Woong-Sun Yoo, MD2, Yong-Seop Han, MD, PhD1,3, Inyoung Chung, MD, PhD1,3, Seong-Wook Seo, MD, PhD1,3, Ji-Myong Yoo, MD, PhD1,3, Jong-Moon Park, MD, PhD1,3,
Min-Chul Cho, MD4, Seong-Jae Kim, MD, PhD1,3
경상대학교 의학전문대학원 안과학교실1, 이성수 안과의원2, 경상대학교 건강과학연구원3, 경상대학교 의학전문대학원 진단검사의학과학교실4
Department of Ophthalmology, Gyeongsang National University School of Medicine1, Jinju, Korea Lee Seong Su Eye Center2, Jinju, Korea
Gyeongsang Institute of Health Science, Gyeongsang National University3, Jinju, Korea Department of Laboratory Medicine, Gyeongsang National University College of Medicine4, Jinju, Korea
Purpose: To elucidate the clinical manifestations of cytomegalovirus (CMV) endotheliitis, and evaluate the outcomes of treat- ment in CMV endotheliitis.
Methods: We reviewed the medical records of 7 patients (8 eyes) who were diagnosed with CMV endotheliitis via a polymerase chain reaction (PCR) of aqueous humor and were treated with ganciclovir.
Results: Eight eyes of 7 patients were followed for a mean of 17.8 months. One patient had bilateral corneal endotheliitis. All eyes had coin-shaped keratoprecipitates and mild anterior chamber inflammation (1+~2+). All eyes had an absence of anterior segment inflammation 3 weeks after ganciclovir treatment. Following treatment, the mean visual acuity improved significantly from 0.60 ± 0.40 (log MAR) at baseline to 0.18 ± 0.18 (log MAR) at last follow-up. The mean intraocular pressure (IOP) de- creased significantly from 30 mm Hg at baseline to 12 mm Hg at last visit. Two eyes had a recurrence of corneal endotheliitis, where one underwent penetrating keratoplasty and the other was treated with intravitreal ganciclovir injection.
Conclusions: Patients with increased IOP and coin-shaped keratoprecipitates are suspected to have CMV endotheliitis, and PCR of aqueous humor is needed to diagnose CMV endotheliitis. More than 6 weeks of ganciclovir treatment might be effective for CMV endotheliitis and may help prevent recurrence.
J Korean Ophthalmol Soc 2016;57(6):863-875 Keywords: Cytomegalovirus, Endotheliitis, Ganciclovir
￭Received: 2016. 1. 14. ￭ Revised: 2016. 4. 18.
￭Accepted: 2016. 5. 24.
￭Address reprint requests to Seong-Jae Kim, MD, PhD Department of Ophthalmology, Gyeongsang National University Hospital, #79 Gangnam-ro, Jinju 52727, Korea Tel: 82-55-750-8171, Fax: 82-55-758-4158
E-mail: [email protected]
* This research was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) funded by the Ministry of Science, ICT & Future Planning (NRF-2015R1C1A1A02037702).
ⓒ2016 The Korean Ophthalmological Society
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각막내피염은 각막 내피에 염증이 발생하는 질환으로 각 막 내피의 파괴와 함께 국한된 각막부종, 각막후면침착물, 경한 전방 내 염증 및 안압 상승이 특징적으로 나타난다.1-3 각막내피염의 원인 중 하나로 바이러스 감염이 있으며 단 순포진바이러스(Herpes simplex virus, HSV), 거대세포바이 러스(cytomegalovirus, CMV), 대상포진바이러스(varicella- zoster virus, VZV), 멈프스바이러스(Mumps virus)가 알려 져 있다. 거대세포바이러스는 면역 저하자에서 망막맥락막
Table 1. Clinical data of patients with CMV endotheliitis
Pt. Sex Age
(years)
Baseline BCVA (log MAR)
Baseline IOP (mm Hg)
Baseline ECC (/mm3)
Baseline CCT (μm)
Coin-shaped KPs
CMV IgM/IgG
Previous ocular surgery
Follow up (months)
1 M 50 0.69 24 614 739 Y -/+ - 31
2 (OD) M 53 0.69 32 802 622 Y -/+ Trab 26
2 (OS) M 53 1.0 38 850 610 Y -/+ Trab, AGV 26
3 M 68 0.22 27 1,149 557 Y -/+ Trab 18
4 M 65 0.22 29 1,348 572 Y - 18
5 M 52 1.0 26 923 583 Y -/+ - 10
6 M 48 1.0 16 1,196 604 Y Trab 10
7 M 48 0 48 1,758 602 Y - 3
Mean 54.6 0.60 30 1,067 611.1 17.8
CMV = cytomegalovirus; BCVA = best corrected visual acuity; IOP = intraocular pressure; ECC = endothelial cell count; CCT = central corneal thickness; KP = keratic precipitate; MAR = minimal angle of resolution; Trab = trabeculectomy; AGV = ahmed glaucoma valve implantation.
염뿐만 아니라 면역 기능이 정상인에서도 앞포도막염 및 각막내피염을 일으키는 것으로 알려져 있다.2,3 거대세포바 이러스 각막내피염에서 관찰되는 동전모양의 각막후면침 착물은 임상적 진단의 유용한 특징으로 보고되어 있으며,4 Choi et al5은 거대세포바이러스에 의한 각막내피염을 전방 수 천자를 통한 중합효소연쇄반응을 이용하여 진단하고 Ganciclovir를 국소 점안 및 유리체강 내 주입을 통하여 치 료한 1예를 2013년에 국내에 최초로 보고한 바 있다. 하지 만 국내에서는 다수의 거대세포바이러스 각막내피염의 임 상 양상 및 치료에 대한 보고는 아직까지 없다. 따라서 본 연구는 거대세포바이러스 각막내피염 환자의 임상양상과 치료 결과를 분석, 고찰하여 기존의 문헌보고를 바탕으로 국내에서 거대세포바이러스 각막내피염을 진단하고 치료 하는 방향을 설정하는 데 도움이 되고자 한다.
대상과 방법
2013년 1월부터 2015년 12월까지 경상대학교병원 안과 외래를 통하여 내원하여 거대세포바이러스 각막내피염을 진단 받은 7명의 환자, 총 8안의 의무기록을 후향적으로 분 석하였으며 본 연구는 경상대학교병원 의학연구윤리심의위 원회의 승인하에 진행되었다(승인 번호: 2016-05-015). 모든 환자에서 자세한 병력청취를 시행하였으며 최대교정시력 을 logMAR 시력으로 측정하였다. 골드만압평안압계 측정, 세극등현미경검사, 안저검사, 경면현미경 검사 및 중심각막 두께 측정을 시행하였다. 또한 모든 환자에서 전신 질환의 확인을 위한 혈액검사 및 감염표지자 검사를 시행하였다. 8 안 모두에서 전방천자를 통하여 0.1 mL의 전방수를 획득한 후 중합효소연쇄반응을 시행하여 확진하였다.
전방천자
전방천자는 거대세포바이러스 각막내피염이 의심되는 내원 당일 시행하였으며 소독 후 점안마취하에서 30게이지 인슐린 주사기(BD Ultra-Fine®, Becton Dickinson, New Jersey, NJ, USA)를 사용하여 귀쪽 투명각막을 통하여 0.1 mL를 채취하였다.
중합효소연쇄반응
중합효소연쇄반응은 채취한 전방수에서 Viral DNA 추출 시약(SPRI-TE®, Beckman Coulter, Brea, CA, USA)을 이용 하여 DNA를 추출한 후 뇌막염 중합효소연쇄반응 검출기 (Seeplex Meningitis-V1 detection®, Seegene, Seoul, Korea) 를 이용하여 총 6종의 바이러스(CMV, HSV1, HSV2, EBV, VZV, HHV6)에 대한 검출을 확인하였다. 중합효소연쇄반 응 증폭은 각 검체에서 추출한 5 μL 핵산을 2 μL의 길잡이 (primer)와 10 μL의 2X Muliplex Master Mix® (Seegene, Seoul, Korea)와 혼합한 후 이를 15분간 94ºC에서 첫 반응 을 시킨 후 30초 동안 94ºC에서 변성, 90초 동안 63ºC에서 어닐링 및 90초 동안 72ºC에서 확장의 단계를 40회 순환 시행 후 2% Agarose gel에 전기영동하여 ethidium bromide 로 염색하였다.6
진단기준
진단기준은 2015년 Koizumi et al4이 보고한 거대세포바 이러스 각막내피염 진단 기준을 참고하였다. 전방수의 중 합효소연쇄반응에서 CMV DNA가 양성이면서 HSV와 VZV DNA는 음성이고, 동시에 전안부 검사에서 동전모양 이나 선상모양의 각막후면침착물이 있는 경우에 전형적 거 대세포바이러스 각막내피염으로 진단하였고, 중합효소연쇄 반응에서 CMV DNA가 양성이면서 각막후면침착물을 동
Table 2. Course of treatment in patients
Pt. Treatment Recur
1 Oral VGCV 1,800 mg 3 wks (d/t self stop)
→ post PKP: oral VGCV 1,800 mg 6 wks + 900 mg 6 wks
Y
2 (OD) Oral VGCV 1,800 mg 6 wks + 900 mg 6 wks N
2 (OS) N
3 IV GCV 5 mg/kg 2 wks & oral VGCV 1,800 mg 4 wks + 900 mg 6 wks N
4 Oral VGCV 1,800 mg 3 wks + 900 mg 3 wks
→ Intravitreal GCV inj. (2 mg/0.1 mL)
Y
5 Oral VGCV 1,800 mg 3 wks + 900 mg 3 wks N
6 Oral VGCV 1,800 mg 3 wks + 900 mg 3 wks N
7 Oral VGCV 1,800 mg 3 wks + 900 mg 3 wks N
Recur = recurrence; VGCV = valganciclovir; wks = weeks; PKP = penetrating keratoplasty; GCV = ganciclovir; inj. = injection.
Table 3. Changes of visual acuity and intraocular pressure
Pt. BCVA (log MAR) IOP (mm Hg) ECC (/mm3) CCT (μm)
Baseline Final Baseline Final Baseline Final Baseline Final
1 0.69 0.30 24 12 614 1,092 739 528
2 (OD) 0.69 0.046 32 12 802 675 622 536
2 (OS) 1.0 0.15 38 15 850 793 610 520
3 0.22 0.046 27 12 1,149 1,164 557 505
4 0.22 0.10 29 15 1,348 1,443 572 525
5 1.0 0.52 26 15 923 826 583 524
6 1.0 0.30 16 5 1,092 1,196 604 520
7 0 0 48 10 1,758 1,750 602 531
Mean ± SD 0.60 ± 0.40 0.18 ± 0.18 30.0 ± 9.6 12.0 ± 3.4 1,067.0 ± 360.0 1,117.4 ± 358.8 611.1 ± 55.9 523.6 ± 9.3
p-value* 0.006 0.001 0.481 0.002
Values are presented as mean ± SD unless otherwise indicated.
BCVA = best corrected visual acuity; MAR = minimal angle of resolution; IOP = intraocular pressure; ECC = endothelial cell count; CCT
= central corneal thickness.
*Paired-samples t-test.
반한 각막의 국소적 부종과 함께 만성 및 반복적 전부포도 막염, 고안압 혹은 2차성 녹내장, 각막내피세포의 손상의 3 가지 징후 중 2가지 이상이 있는 경우 비전형적 거대세포 바이러스 각막내피염으로 진단하였다.
통계
통계적 검정은 SPSS 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 프로그램으로 Paired-samples t-test를 이용하였으며 p-value 0.05 미만을 유의한 것으로 하였다.
결 과
총 7명 8안을 대상으로 분석하였다. 단안환자는 6명, 양안 환자는 1명이었다. 환자 7명의 평균연령은 54.6세(48-68세) 였고 모두 남성이었다. 평균 추적관찰기간은 17.8 ± 9.6개월 이었다. 초진 시 평균최대교정시력은 logMAR 시력 0.60 ± 0.40이었고 평균안압은 골드만압평안압 30 ± 9.6 mmHg로 측정되었다. 8안 모두에서 동전모양의 각막후면침착물이
각막내피에서 관찰되었으며 경면현미경 검사상 평균 각막 내피세포밀도는 1,067 ± 360.0개/mm3로 감소된 소견을 보 였다. 또한 평균 중심각막두께는 611.1 ± 55.9 μm로 측정 되었다(Table 1). 2015년 Koizumi et al4이 제시한 진단 기 준에 따라 8안 모두가 전형적 거대세포각막내피염에 해당 하였다. 내과적 과거력은 모두 없었으며, 4안(2번 양안, 3, 6번 환자)에서 포도막염 녹내장 및 개방각녹내장으로 섬유 주절제술 및 방수유출장치 삽입술을 받은 과거력이 있었다.
내원 당시 시행한 혈액검사에서 특이소견은 관찰되지 않았 으며 5안, 4명(1, 2, 3, 5번 환자)에서 시행한 항체검사에서 는 모두 CMV IgM은 음성이었고 IgG는 양성으로 나타났 다(Table 1). 치료는 8안 모두에서 국소 0.15% ganciclovir (Virgan Gel®, Laboratoires Théa, Clermont-Ferrand, France)와 함께 전신적 ganciclovir를 3주 이상 투여하였으며 이 중 1 안(1번 환자)에서 3주 투여 후 자의적으로 약물 중단하였 다. 이후 재발 소견을 보이며 수포성 각막염으로 진행하여 전층각막이식술을 시행하였다. 전층각막이식술 후 경구 valganciclovir를 12주 사용하였으며 이후 재발은 보이지 않
Figure 1. Clinical photographs of patient 1. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precipitates
in left eye of patient 1 (A, arrow). Specular microscopy revealed pleomorphism and polymegathism of corneal endothelial cells (B).Multiplex polymerase chain reaction showed positive in cytomegalovirus (CMV) (C). After withdrawal of valganciclovir, bullous keratopathy occurred (D). No recurrence had been occurred after penetrating keratoplasty (E). EBV = Epstein-Barr virus; HHV6
= human herpes virus 6; HSV1, 2= herpetic simplex virus 1, 2; VZV = varicella-zoster virus; IC = internal control; NC = neg- ative control; PC = positive control.
았다. 또한 1안(4번 환자)에서는 6주간의 경구 valganciclo- vir를 사용하였으나 다시 재발하였다. 이후 유리체강 내 ganciclovir 주입술을 시행하였으며 재발 없이 경과 관찰 중 이다. 나머지 6안은 경구 valganciclovir 및 정맥 ganciclovir
를 6주 이상 투여하였으며 재발은 나타나지 않았다(Table 2).
최종 내원 시 평균최대교정시력은 logMAR 시력 0.18 ± 0.18이었고 안압은 골드만압평안압 12.0 ± 3.4 mmHg로 각 각 의미 있는 증가(p=0.004) 및 감소(p=0.001) 소견을 나타
A B
C D
E
A B
C D
E F
G
Figure 2. Clinical photographs of patient 2. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precip-
itates in right eye (A, arrow) and left eye (B, arrow) of patient 2. Specular microscopy revealed decreased number, pleomorphism and polymegathism of corneal endothelial cells in right (C) and left eyes (D). Multiplex polymerase chain reaction showed positive with cytomegalovirus (CMV) in aqueous humor in both eyes (E). After valganciclovir treatment, keratic precipitates and edema of cornea were disappeared in right (F) and left eye (G). EBV = Epstein-Barr virus; HHV6 = human herpes virus 6; HSV 1, 2 = her- petic simplex virus 1, 2; VZV = Varicella-zoster virus; IC = internal control; PC = positive control; NC = negative control.냈다. 또한 평균 중심각막두께는 523.6 ± 9.6μm로 초진 시 에 비해 감소되었다(p=0.002) (Table 3).
증례 1
50세 남자 환자(환자번호 1번)가 아침에 심해지는 우안 의 시력 저하로 내원하였다. 과거력상 특이사항은 없었다.
환자의 최대 교정시력은 logMAR 시력 우안 0.69였으며, 우안의 안압은 골드만압평안압 24 mmHg로 측정되었다.
세극등검사상 우안의 전방의 세포가 1+였으며 동전모양의 각막후면침착물이 각막 중앙부에서 관찰되었고 그 위로 국 한된 각막부종이 관찰되었다(Fig. 1A). 경면현미경 검사에 서 다양한 크기의 내피세포가 관찰되면서 저반사의 병변이 관찰되었고 각막내피세포밀도가 614개/mm3로 감소된 소견 을 보였다(Fig. 1B). 혈액검사에서는 특이소견을 보이지 않 았으며 항체검사에서 CMV IgM 음성, IgG 양성 소견을 보 였다. 전방천자를 통한 전방수의 중합연쇄효소반응에서 CMV DNA에서 양성 소견을 보여(Fig. 1C), 이에 거대세포 바이러스 각막내피염으로 진단하고 국소 0.15% ganciclovir 와 경구 valganciclovir (Valcyte®, Roche, Basel, Switzerland) (1,800 mg/일)을 3주간 투여하였다. 치료 3주경 증상 및 각 막 병변이 호전되는 양상을 보였으나 이후 환자 자의로 경 구 valganciclovir 복용을 중단 후 1주 후 내원 시 다시 재발 되는 양상이 관찰되며 치료에 반응하지 않고 영구적인 각 막 혼탁 및 수포성 각막 병변으로 진행하였다(Fig. 1D). 이 후 우안 전층각막이식술 시행과 동시에 경구 valganciclovir 를 1,800 mg/일 용량으로 6주간 유도요법을 재시행하였으며 이후 900 mg/일 용량으로 6주간 관해 요법을 시행하였다. 이 후 우안 최대교정시력 logMAR 시력 0.30, 골드만압평안압 12 mmHg로 현재 재발 없이 경과 관찰 중이다(Fig. 1E).
증례 2
53세 남자 환자(환자번호 2번)가 아침에 심해지는 양안 의 시력 저하와 조절되지 않는 안압을 주소로 내원하였다.
과거력상 양안의 포도막염 녹내장으로 섬유주절제술의 과 거력이 있었으며 좌안은 이후 안압조절이 되지 않아 방수 유출장치 삽입술을 시행 받았었다. 환자의 최대 교정시력 은 logMAR 시력 우안 0.69, 좌안 1.0이었으며, 안압은 골 드만압평안압 우안 32 mmHg, 좌안 38 mmHg로 측정되었 다. 세극등검사상 양안의 전방의 세포가 2+로 관찰되었으 며 동전모양의 각막후면침착물과 국한된 각막부종이 우안 의 6시 방향(Fig. 2A), 좌안의 12시 방향에서 관찰되었다 (Fig. 2B). 경면현미경 검사에서 증가한 크기와 다양한 모 양의 각막내피세포가 관찰되면서 저반사를 보이는 각막내 피세포가 양안에서 모두 관찰되었다. 또한 각막내피세포밀
도가 각각 802, 850개/mm3로 감소된 소견을 보였다(Fig.
2C, D). 혈액검사상 이상 소견을 보이지 않았으며, 항체검 사상 CMV IgM 음성, IgG 양성이었다. 전방수의 중합연쇄 효소반응에서 양안에서 CMV DNA 양성의 소견을 보여 거 대세포바이러스 각막내피염으로 진단하고(Fig 2E), 국소 0.15% ganciclovir와 경구 valganciclovir (1,800 mg/일)를 관해 유도를 위해 6주간 투여하였다. 치료 2주경부터 양안 의 증상 및 각막 병변이 호전되며 안압도 조절되었다. 6주 간의 관해 유도요법 후 6주간 국소 0.15% ganciclovir와 경 구 valganciclovir (900 mg/일)를 감량하여 유지요법을 시행 하였다. 12주간의 치료 후 국소 0.15% ganciclovir만 양안 에 사용하면서 마지막 최대교정시력 logMAR 시력 우안 0.046, 좌안 0.15, 골드만압평안압 각각 12, 15 mmHg로 현 재까지 재발 없이 경과 관찰 중이다(Fig. 2F, G).
증례 3
68세 남자 환자(환자번호 3번)가 조절되지 않는 우안의 안압으로 내원하였다. 내과적 질환은 없었으며 안과적 과 거력상 우안의 포도막염 녹내장으로 섬유주절제술을 받았 었다. 첫 내원 시 최대 교정시력은 logMAR 시력 우안 0.22 이었으며, 안압은 골드만압평안압 우안 27 mmHg로 측정 되었다. 세극등검사상 양안의 전방의 세포가 2+로 관찰되 었으며 동전모양의 각막후면침착물과 국한된 각막부종이 우안 각막의 중심부에서 관찰되었다(Fig. 3A). 우안의 경면 현미경 검사에서 각막내피세포밀도가 1,149개/mm3로 감소 된 소견을 보이며 저반사의 다양한 크기의 내피세포가 관 찰되었다(Fig. 3B). 혈액검사는 정상이었으며 혈액 내 CMV IgM과 IgG가 각각 음성, 양성으로 나타났다. 거대세 포바이러스 각막내피염 의심하에 외래에서 전방수 천자를 통한 전방수의 중합연쇄효소반응을 확인하였으나 CMV DNA 음성으로 나타났다. 이후 방수유출장치삽입술을 위해 입원하였으며 수술 중 전방수 천자를 시행하여 전방수의 중합연쇄효소반응를 다시 시행하였으며 CMV DNA 양성 의 소견을 보였다(Fig. 3C). 이에 거대세포바이러스 각막내 피염으로 확진하고 입원기간 중 국소 0.15% ganciclovir와 정맥 주사 ganciclovir (Cymevene®, Roche, Basel, Switzerland) (5 mg/kg일)를 2주간 투여하고 퇴원 후 외래에서 4주간 국 소 0.15% ganciclovir와 경구 valganciclovir (1,800 mg/일) 투여하여 관해를 유도하였다. 치료 1주경부터 증상 및 각막 병변 호전과 함께 안압 조절되는 양상을 보였고 6주간의 관해 유도요법 후 6주간 경구 valganciclovir을 900 mg/일 로 감량하여 유지요법을 시행하였다. 12주간의 치료 후 국 소 0.15% ganciclovir만 사용하면서 마지막 우안 최대교정 시력 logMAR 시력 0.046, 골드만압평안압 12 mmHg로 유
A B
C D
Figure 3. Clinical photographs of patient 3. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precip-
itates in right eye (A, arrow) of patient 3. Specular microscopy revealed decreased number and polymegathism of corneal endothe- lial cells (B). Multiplex polymerase chain reaction showed positive with cytomegalovirus (CMV) in aqueous humor in right eye (C).Corneal lesions were disappeared after ganciclovir treatment (D). HHV6 = human herpes virus 6; EBV = Epstein-Barr virus;
HSV1, 2 = herpetic simplex virus 1, 2; VZV = varicella-zoster virus; IC = internal control; PC = positive control; NC = negative control.
지 중이며 현재까지 재발은 관찰되지 않았다(Fig. 3D).
증례 4
65세 남자 환자(환자번호 4번)가 좌안의 시력 저하로 내 원하였다. 과거력상 10여년 전 좌안의 외상 과거력이 있었 으나 안과적 수술치료의 과거력은 없었고 내과적 과거력상 특이소견은 없었다. 환자의 최대 교정시력은 logMAR 시력 좌안 0.22였으며, 안압은 골드만압평안압 좌안 29 mmHg로 측정되었다. 세극등검사상 양안의 전방의 세포가 1+로 관 찰되었으며 동전모양의 각막후면침착물과 국한된 각막부 종이 좌안의 중심부에서 관찰되었고 과거 외상에 의한 것 으로 생각되는 각막실질혼탁이 관찰되었다(Fig. 4A). 좌안 의 경면현미경 검사에서 저반사의 다양한 크기의 내피세포 가 관찰되었고 각막내피세포밀도가 1,348개/mm3로 감소된 소견을 보였다(Fig. 4B). 전방천자를 통한 전방수의 중합연
쇄효소반응에서 CMV DNA에서만 양성의 소견을 보였다 (Fig. 4C). 거대세포각막내피염으로 진단하고 경구 valgan- ciclovir를 1,800 mg/일 용량으로 3주간 유도요법을 시행하 였으며 이후 900 mg/일 용량으로 3주간 관해요법을 시행하 였다. 이후 2개월간 재발 없이 경과 관찰하던 중 좌안의 각 막 중심부에 처음과는 다른 위치에 동전모양의 각막후면침 착물이 나타나며(Fig. 4D), 전방의 +1의 경미한 염증이 나 타났다. 거대세포바이러스 각막내피염의 재발 의심하에 전 방천자를 통한 전방수 채취를 다시 시행하였으며 중합연쇄 효소반응에서 CMV DNA 양성이 나타났다(Fig. 4E). 이에 재발로 판단하고 유리체강 내 ganciclovir 주입술(2 mg/0.1 mL)을 시행하였다. 이후 각막 병변 및 전방염증 호전 소견 을 보이며 재발은 관찰되지 않았고 마지막 좌안 최대교정 시력 logMAR 시력 0.10, 골드만압평안압 15 mmHg로 유 지, 경과 관찰 중이다(Fig. 4F).
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Figure 4. Clinical photographs of patient 4. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precip-
itates in left eye (A, arrow) of patient 4. Specular microscopy revealed decreased number, polymegathism, pleomorphism, and hy- po-reflectivity of corneal endothelial cells (B). Multiplex polymerase chain reaction showed positive with cytomegalovirus (CMV) in aqueous humor in left eye (C). Two months after completion of ganciclovir treatment of 6 weeks, coin-shaped keratic precipitates were re-appeared in different location of cornea (D, arrows). Repeated multiplex polymerase chain reaction (PCR) revealed positive with CMV in aqueous humor (E). Corneal keratic precipitates and edema were regressed after intravitreal ganciclovir injection (F).HHV6 = human herpes virus 6; EBV = Epstein-Barr virus; HSV1, 2 = herpetic simplex virus 1, 2; VZV = Varicella-zoster virus;
IC = internal control; PC = positive control; NC = negative control.
증례 5
52세 남자 환자(환자번호 5번)가 우안의 시력 저하로 내 원하였다. 과거력상 안과적 질환 및 수술치료의 과거력은
없었고 내과적 과거력상 특이소견은 없었다. 환자의 최대 교정시력은 logMAR 시력 우안 1.0이었으며, 안압은 골드 만압평안압 우안 26 mmHg로 측정되었다. 세극등검사상
A B
C D
Figure 5. Clinical photographs of patient 5. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precip-
itates in right eye (A, arrow) of patient 5. Specular microscopy revealed decreased number, polymegathism, and hypo-reflectivity of corneal endothelial cells (B). Multiplex polymerase chain reaction showed positive with cytomegalovirus (CMV) in aqueous hu- mor in right eye (C). After ganciclovir treatment, coin-shaped keratic precipitate was regressed (D). HHV6 = human herpes virus 6; EBV = Epstein-Barr virus; HSV1, 2 = herpetic simplex virus 1, 2; VZV = Varicella-zoster virus; IC = internal control; PC= positive control; NC = negative control.
우안의 전방의 세포가 1+로 관찰되었으며 동전모양의 각막 후면침착물과 국한된 각막부종이 우안에서 관찰되었다 (Fig. 5A). 우안의 경면현미경 검사에서 다양한 모양과 크 기의 내피세포가 관찰되었고 각막내피세포밀도가 923개 /mm3로 감소된 소견을 보였다(Fig. 5B). 혈액검사상 특이 소견을 보이지 않았으며, 항체검사에서 CMV IgM은 음성, IgG는 양성의 소견을 보였다. 전방수의 중합연쇄효소반응 에서 CMV DNA에서 양성의 소견을 보였다(Fig. 5C). 이에 거대세포각막내피염으로 진단하고 국소 0.15% ganciclovir 와 경구 valganciclovir를 1,800 mg/일 용량으로 3주간 유도 요법을 시행하였으며 이후 900 mg/일 용량으로 3주간 관해 요법을 시행하였다. 현재 재발은 관찰되지 않으며 우안 최 대교정시력 logMAR 시력 0.52, 골드만압평안압 15 mmHg 로 경과 관찰 중이다(Fig. 5D).
증례 6
48세 남자 환자(환자번호 6번)가 우안의 시력 저하로 내 원하였다. 내과적 과거력상 특이소견은 없었으나 1년 전 타 병원에서 우안의 개방각녹내장 진단하에 섬유주절제술을 받았었다. 환자의 최대 교정시력은 우안 logMAR 시력 1.0 이었으며, 안압은 골드만편평안압계로 16 mmHg로 측정되 었다. 세극등검사상 우안의 전방 세포가 2+로 관찰되었으 며 동전모양의 각막후면침착물과 국한된 각막부종이 우안 의 각막 12시 방향에서 관찰되었다(Fig. 6A). 우안의 경면 현미경 검사에서 저반사를 띠는 내피세포들이 관찰되었고 각막내피세포밀도가 1,092개/mm3로 감소된 소견을 보였다 (Fig. 6B). 혈액검사상 특이 소견을 보이지 않았다. 이에 전 방천자를 통한 전방수의 중합연쇄효소반응을 시행하였으 며 CMV DNA에서 양성의 소견을 보였다(Fig. 6C). 거대세 포바이러스 각막내피염으로 진단하고 국소 0.15% ganci-
A B
C D
Figure 6. Clinical photographs of patient 6. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precip-
itates in right eye at superior cornea (A, arrow) of patient 6. Specular microscopy revealed decreased number and polymegathism of corneal endothelial cells (B). Multiplex polymerase chain reaction showed positive with cytomegalovirus (CMV) in aqueous hu- mor in right eye (C). Corneal lesions were disappeared after ganciclovir treatment (D). HHV6 = human herpes virus 6; EBV = Epstein-Barr virus; HSV1, 2 = herpetic simplex virus 1, 2; VZV = Varicella-zoster virus; IC = internal control; PC = positive control; NC = negative control.clovir와 경구 valganciclovir를 1,800 mg/일 용량으로 3주간 유도요법을 시행하였으며 이후 900 mg/일 용량으로 3주간 관해 요법을 시행하였다. 현재 재발은 관찰되지 않으며 우 안 최대교정시력 logMAR 시력 0.30, 골드만압평안압 5 mmHg로 경과 관찰 중이다(Fig. 6D).
증례 7
48세 남자 환자(환자번호 7번)가 좌안의 조절되지 않는 안압으로 섬유주 절제술을 위해 내원하였다. 과거력상 타 병원에서 좌안의 포도막염녹내장으로 스테로이드 치료를 받은 과거력이 있었으며 내과적 질환은 없었다. 내원 당시 환자의 최대 교정시력은 logMAR 시력 우안 0이었으며, 안 압은 골드만압평안압계로 우안 48 mmHg로 측정되었다.
세극등검사상 우안의 전방의 세포가 2+로 관찰되었으며 동 전모양의 각막후면침착물이 각막의 아래쪽에 관찰되었다 (Fig. 7A). 우안의 경면현미경 검사에서 저반사를 나타내는
각막내피세포들이 관찰되었으며 각막내피세포밀도가 1,758 개/mm3로 감소된 소견을 보였다(Fig. 7B). 혈액검사상 특이 소견을 보이지 않았다. 예정된 섬유주 절제술을 시행하면 서 술 중 전방천자를 통한 전방수의 중합연쇄효소반응을 시행하였으며 CMV DNA에서 양성의 소견을 보였다(Fig.
7C). 거대세포바이러스 각막내피염으로 진단하고 국소 0.15%
ganciclovir와 경구 valganciclovir를 1,800 mg/일 용량으로 3주간 유도요법을 시행하였으며 이후 900 mg/일 용량으로 관해요법을 3주간 시행하였다. 이후 재발은 관찰되지 않으 며 최종 좌안 최대교정시력 logMAR 시력 0, 골드만압평안 압 10 mmHg로 경과 관찰 중이다(Fig. 7D).
고 찰
거대세포각막내피염은 주로 중년의 남성에서 많이 발생 하는 것으로 알려져 있으며 이는 이전에 보고된 서양 및 일
A B
C D
Figure 7. Clinical photographs of patinet 7. Slit lamp photograph showed sectorial corneal edema and coin-shaped keratic precip-
itates in left eye at inferior cornea (A, black and white arrow) of patient 7. Specular microscopy revealed decreased number of cor- neal endothelial cells (B). Multiplex polymerase chain reaction showed positive with cytomegalovirus (CMV) in aqueous humor in left eye (C). After ganciclovir treatment, lesions of cornea were vanished (D). HHV6 = human herpes virus 6; EBV = Epstein-Barr virus; HSV1, 2 = herpetic simplex virus 1, 2; VZV = Varicella-zoster virus; IC = internal control; PC = positive control; NC = negative control.본의 연구에서도 잘 나타나 있다.4,7,8 본 연구에서도 거대세 포바이러스 각막내피염으로 진단된 7명 모두 남자 환자였 으며 평균나이는 54.9세로 국내의 발생 연령이 이전의 보 고들과 비슷한 양상을 보인다.
이전에 Koizumi et al2,3은 거대세포바이러스 각막내피염 의 가장 특징적인 임상양상으로 동전모양의 각막후면침착 물을 보고하였다. 일본의 The Japan Corneal Endotheliitis Study Group에서 시행한 거대세포각막내피염 환자 106명 의 연구에서 동전모양 혹은 선상모양의 각막후면 침착물이 약 70%에서 발견되었음을 보고하였는데4 본 연구의 8안 모 두에서 동전모양의 각막후면침착물이 발견되었다. 비록 수 가 적지만 한국인에서의 거대세포바이러스 내피각막염에 서 동전모양의 각막후면침착물이 전형적인 거대세포바이 러스 각막내피염의 징후인 것으로 생각되며 진단에 있어서 중요한 기준으로 판단된다. 또한 모든 환자에서 경한 전방
의 염증 소견과 안압의 상승이 발견되어 이전에 Koizumi et al4이 보고한 거대세포각막내피염의 특징과 일치되는 것으 로 나타났으며 특징적인 각막후면침착물이 거대세포각막 내피염에서 일시적으로 나타났다가 호전될 수 있음을 고려 하면 이것 역시 중요한 진단의 기준이 될 것으로 생각된다. 거대세포바이러스 각막내피염에서 보이는 전방의 경한 염 증과 안압의 상승은 Posner-Schlossman 증후군 및 포도막 염 녹내장에서도 나타날 수 있어 이를 스테로이드 치료를 시행하는 경우, 오히려 스테로이드 유발 녹내장이 발생하 거나 바이러스의 복제를 증가시키는 원인이 될 수 있다. 본 연구에서도 총 4안에서 포도막염 녹내장 및 개방각녹내장 으로 섬유주절제술 및 방수유출장치 삽입술을 시행하였다. Chee et al8,9은 Posner-Schlossman 증후군으로 의심되는 환 자의 52.5%에서 CMV DNA가 전방수의 중합연쇄효소반응 에서 검출되었다고 보고하였다. 따라서 거대세포바이러스
각막내피염이 의심되는 경우 전방수를 채취하여 중합연쇄 효소반응을 시행하는 것이 필요할 것으로 생각된다. 또한 본 연구의 증례 4번 환자와 같이 동전모양의 각막후면침착 물과 같은 특징적인 거대세포바이러스 각막내피염 소견이 보였으나 전방수의 중합연쇄효소반응에서 음성의 소견이 나타날 수 있다. 이런 경우 전방수의 재채취 및 반복적인 중합연쇄효소반응을 통해 CMV DNA의 발견이 거대세포 바이러스 각막내피염의 진단 및 치료에 중요할 것으로 생 각된다.
거대세포바이러스 각막내피염은 각막이식 후 이식편의 실패 및 각막내피세포의 영구적인 장애로 각막이식이 추후 에 필요한 경우가 많이 있어 빠른 치료가 필요하다.4 거대 세포바이러스 각막내피염의 치료로 항거대세포바이러스 제제인 ganciclovir 사용이 알려져 있는데 사용의 방법에 대 해서 아직 확립된 것은 없다. Koizumi et al3,4은 전신 혹은 국소 ganciclovir 제제의 단독 사용에 비해 전신 ganciclovir 와 국소 ganciclovir 복합 사용이 치료에 더 효과적이라 보 고하였으며, 정맥 주사 ganciclovir 5-10 mg/kg일 사용하는 방법과 경구 valganciclovir 1,500 mg/일 사용이 효과적이라 고 보고하였다. 또한 Anshu et al10은 데스메막박리 각막내 피층판 이식술(Descemet’s membrane stripping automated endothelial keratoplasty, DSAEK) 후 생긴 거대세포각막내 피염 환자에서 경구 valganciclovir를 6주간 1,800 mg/일 사 용 후 감량하여 6주간 900 mg/일을 상용하여 효과적으로 치료했음을 보고하였다. 본 연구에서는 8안 모두에서 국소 ganciclovir와 전신 ganciclovir 및 valganciclovir를 사용했 으며 자의로 약을 중단한 1안을 포함한 2안에서 재발이 나 타났다. 약을 중단한 1안에서는 거대세포바이러스 각막내 피염이 다시 재발하였으며 이는 Anshu et al10이 보고한 바 와 같이 거대세포바이러스 각막내피염이 ganciclovir에 잘 반응하고 중단 시 빨리 재발한다는 특징과 일치하는 소견 을 보였다. 또한 재발 후 전층각막이식과 함께 경구 valgan- ciclovir 1,800 mg/일 용량으로 6주, 900 mg/일 용량으로 6 주, 총 12주간 사용하였으며 이후 이식편의 실패 및 각막내 피염의 재발은 보이지 않았다. 또한 증례 4에서 보듯이 경 구 valganciclovir를 총 6주간 사용한 이후 호전되는 경과를 보이다가 이전과 다른 각막의 부위에 재발하기도 한다. 재 발한 경우 다시 경구 valganciclovir를 사용하기도 하지만 ganciclovir 유리체강 내 주입술을 통해 치료를 시도해 볼 수 있다. 특히 ganciclovir 전신적 투여는 골수억제 및 범혈 구감소증 등의 합병증을 발생시킬 수 있어 주기적으로 환 자의 혈액 검사 추적관찰이 필요하며 합병증 발생 시 즉시 중단해야 하는데11 이런 경우 유리체강 내 ganciclovir 주입 술이 도움이 될 것으로 생각된다. 이러한 치료 외에도 전층
각막이식술을 받은 환자에서 국소 2% ganciclovir (20 mg/mL)가 거대세포바이러스 각막내피염의 재발을 억제하 는 효과를 가진다고 보고되고 있어12 이는 ganciclovir의 전 신 투여 후 합병증이 발생하는 경우 유용한 치료 방법으로 생각된다.
본 연구에서 후향적 연구 및 적은 수의 증례라는 제한점 이 있어 표준이 될 수 있는 거대세포바이러스 각막내피염 의 치료 방침을 세우기는 어렵다. 또한 진단에 있어 동전모 양의 각막후면침착물과 같은 특징적인 거대세포바이러스 각막내피염 징후가 있는 경우 전방천자를 통한 중합연쇄효 소반응이 진단적인 도구로써 민감도 및 특이도에 대한 평 가는 하기 어렵다는 제한점이 있다. 하지만 본 연구는 거대 세포바이러스 각막내피염의 국내 보고 중 가장 많은 수의 보 고이며 다양한 치료방법의 효과 및 보고로 국내의 거대세포 바이러스 각막내피염의 치료에 도움을 줄 것으로 생각된다.
국내의 거대세포바이러스 각막내피염은 50대 이상의 중 년 남성에서 잘 발생하며 동전모양의 각막후면침착물과 함 께 전방의 경한 염증 및 안압의 상승을 동반한다. 따라서 위와 같은 소견이 발견된 경우 거대세포바이러스 각막내피 염을 의심하여 전방수의 중합연쇄효소반응을 통한 진단이 필요하다. 거대세포바이러스 각막내피염으로 진단된 경우 6주 이상의 장기적 전신적 ganciclovir 투여를 통해 효과적 으로 치료할 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 전신적 gan- ciclovir 사용에 있어 경제적 부담이 걸림돌이 될 수 있다.
따라서 국내의 다기관 연구 등을 통한 거대세포바이러스 각막내피염의 치료 방침 확립이 필요할 것으로 생각된다.
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= 국문초록 =
거대세포바이러스 각막내피염의 임상적 특징과 치료 경과
목적: 거대세포바이러스 각막내피염의 임상양상을 보고하고 치료 경과를 알아보고자 하였다.
대상과 방법: 전방수 천자로 획득한 전방수의 중합효소연쇄반응으로 진단하고 ganciclovir를 투여 받은 거대세포바이러스 각막내피염 환자 7명, 8안에 대해 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
결과: 거대세포바이러스 각막내피염 환자 7명, 총 8안의 평균 추적관찰 기간은 17.8개월이었으며 1명은 양안의 각막내피염으로 진단 받았다. 모든 안에서 동전모양의 각막후면침착물이 발견되었고 경한(1+~2+) 전방내 염증소견이 관찰되었다. 8안 모두 ganciclovir를 투여하였으며 투여 3주 이후 모든 안에서 전방내의 염증이 사라졌다. 치료 후 마지막 평균 최대교정시력은 0.60 ± 0.40 (logMAR)에 서 0.18 ± 0.18 (logMAR)로 의미 있게 증가하였으며 평균 안압은 30 mmHg에서 12 mmHg로 감소하였다. 8안 중 2안에서 재발하였으 며, 1안은 전층각막이식술을 시행 받았으며 1안은 유리체강 내 ganciclovir 주입술을 시행하였다
결론: 안압의 상승과 동전 모양의 각막후면침착물이 동반된 경우 거대세포바이러스 각막내피염을 의심해야 하며 전방수 중합효소연 쇄반응으로 진단 후 6주 이상의 ganciclovir 치료로 재발을 억제할 수 있다.
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