Two Cases of Megaloblastic Anemia Induced by Vitamin B12 Deficiency in Children

대한소아혈액종양학회지

제 11 권 제 1 호 2004 97

거적모구성빈혈 2례

경북대학교 의과대학 소아과학교실

김 지 윤․김 병 목․이 건 수

Two Cases of Megaloblastic Anemia Induced by Vitamin B

Deficiency in Children

Ji Yoon Kim, M.D., Byoung Mok Kim, M.D. and Kun Soo Lee, M.D.

Department of Pediatrics, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea

Megaloblastic anemia induced by Vitamin B

deficiency is a disorder caused by impaired DNA synthesis. It has been previously thought to be rare in children, however, recent studies suggest that this condition is more common than previously recognized. Deficiency can lead to a wide spectrum of hematologic and neuropsychiatric disorders. Especially in children, it often presents with nonspecific manifestations, such as developmental delay, irritability, weakness, and failure to thrive. Early diagnosis and prompt treatment might resolve these complications, but permanent neurologic damage may have already occurred. We experienced two cases of Megaloblastic Anemia induced by Vitamin B

deficiency and report them with a brief review of the literature.

(Korean J Pediatr Hematol Oncol 2004;11:97～101)

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Key Words: Megaloblastic anemia, Vitamin B

deficiency, Chidren

책임저자：이건수, 대구광역시 중구 삼덕2가 50번지 경북대학교병원 소아과, 700-721 Tel: 053-420-5713, Fax: 053-425-6683 E-mail: kslee@knu.ac.kr

서 론

거적모구성빈혈은 엽산이나 비타민 B

부족 등 으로 인해 세포 내 DNA 합성장애에 의한 질환으 로, 세포 교체가 빠른 조직인 조혈 세포계의 이상 및 구강이나 위장관 점막의 이상을 초래하게 되 며, 이 중 비타민 B

결핍에서는 신경 장애가 일 어날 수 있는 것이 특징이다. 비타민 B

의 결핍 의 원인은 식이성 섭취 부족, 내인자 결핍과 장의

흡수 장애, 운반 장애로 구분된다

. 비타민 B

는 많은 음식물에 존재하고 비교적 안정성이 있어 식이성 결핍은 드문 편이며, 대부분 흡수과정의 장애에 의한다.

소아에서는 드물지만, 국내 소아에서 발생하는

거적모구성빈혈은 주로 약물(methotrexate, dilan-

tin, trimethoprim-sulfamethoxazole 등)이나 혈액종

양 등에 의한 이차성 엽산 부족으로 인한 경우가

대부분이고 비타민 B

결핍은 장절제 수술을 받

은 경우를 제외하고는 매우 드물다. 소아에서의

증상은 성장 장애, 발달 지연 등으로 모호하게 나

타날 수 있고, 다른 결핍성 빈혈등과 동반되어 있

는 경우는 진단이 어렵고 적절한 치료가 지연될

수 있어 비가역적인 신경학적 손상이 초래될 수 도 있음을 유의해야 한다

.

저자들은 흡수장애에 의한 비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈 2례를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례 증 례 1.

환 아: 김○○, 3년 4개월 남아 주 소: 안면창백 및 전신쇠약감 가족력: 특이사항 없음

과거력과 현병력: 생후 7일째 위장천공으로 위 부분절제술 및 식도위문합술을 시행하였다. 내원 7개월 전 미열과 함께 2회의 전신강직발작(gene- ralized tonic seizure)이 있었으며 혈색소 9.5 g/dL 로 철결핍성빈혈을 진단받고 철분제를 복용하던 중 임의로 중단하고 지냈으며, 내원 전날 안면 창 백이 심해지고 전신쇠약감 있어 입원하였다.

진찰소견: 내원 당시 체중 13.7 kg (10～25백분 위), 신장 95 cm (10～25백분위), 두위 46.6 cm (3 백분위 미만)이었고 혈압은 95/55 mmHg, 맥박은 120회/분, 호흡수는 24회/분, 체온은 37.4

C이었다.

환아는 비교적 아파보였고 안면창백이 심하고 공 막은 착색되지 않았다. 구강점막은 건조하지 않았 으며 특이소견이 없었다. 다수의 작은 크기의 두 경부 임파절이 촉지 되었다. 폐음은 깨끗하였고 수포음은 들리지 않았으며 심음은 규칙적이었고 심잡음은 들리지 않았다. 복부는 부드러웠고 평편 하였으며 간이 2지간 촉진되었으나 비장은 촉진 되지 않았다. 그 외 다른 이학적 검사와 신경학적 검사상 이상소견은 없었고 덴버 발달 선별 검사 (DDST)상 이상소견은 없었다.

검사소견: 입원 당시 일반혈액검사상 백혈구 4,530/ mm

, 혈색소 3.9 g/dL, 헤마토크리트 13%, 평균적혈구용적(MCV) 114 fL, 평균적혈구혈색소 량(MCH) 34 pg, 평균적혈구색소농도(MCHC) 30 g/dL, 혈소판 63,000/mm

, 망상적혈구 0.9%였으며, 비타민 B

12.6 pg/mL (참고치: 140～700 pg/mL),

엽산 22.1 ng/mL (참고치: 1.8～pg/mL), 혈청철 266μg/dL, 총철결합능 317μg/dL, 저장철 59.4 ng/

mL였다. 간기능검사와 소변검사는 정상이었으며, 혈액응고검사는 정상이었다. 말초혈액도말검사상 대구성, 저색소성이었고, 이형적혈구증을 보였다.

과분엽호중구도 관찰되었다. 골수흡인천자 도말 검사상 적혈구계 세포가 증가되어 있었고 거적모 구 세포와 과분엽호중구가 관찰되었다. 철특수염 색상 저장철은 정상이었다. Schilling 검사에서 0.21%/

24시간(정상인 7%/24시간 이상)으로 비타민 B

흡수장애가 확인되었다.

치료 및 경과: 환아는 진단 7개월 전에 전신강 직발작의 병력이 있어 비타민 B

1,000μg을 14 일간 매일 근육주사했고 적혈구 수혈을 1회 시행 하였다. 치료 시작 후 8일째 일반혈액검사상 백혈 구 20,800/mm

, 혈색소 7.7 g/dL, 헤마토크리트 27%, 평균적혈구용적 102 fL, 평균적혈구혈색소 량 29 pg, 평균적혈구색소농도 27 g/dL, 혈소판 723,000/mm

, 망상적혈구 20%였으며, 말초혈액도 말검사상 대구성 소견을 보였다. 망상적혈구는 이 후 점차 감소였고, 다른 혈액학적 소견들도 점차 정상화 되어 치료 3개월 후의 검사결과 모두 정 상범위에 도달하여 유지되고 있다. 치료시작 후 짧은 경련발작 소견이 2년 5개월 동안 2～3회/년 의 빈도로 있어 비타민 B

1,000μg을 1주일 간격 으로 근육 주사했고, 경련 소실되었음을 2년간 확 인한 후 비타민 B

1,000μg을 1달 간격으로 주사 하며 유지요법 시행중이다. 진단 이후 6년 동안 경과관찰 중이며 최근 혈액검사결과는 백혈구 6,520/mm

, 혈색소 14.6 g/dL, 헤마토크리트 42%, 평균적혈구용적 82 fL, 평균적혈구혈색소량 29 pg, 평균적혈구색소농도 35 g/dL, 혈소판 383,000/

mm

으로 빈혈소견 없이 양호하게 유지되고 있다.

증 례 2.

환 아: 최○○, 남아 14년 주 소: 안면창백

가족력: 특이사항 없음

과거력과 현병력: 6개월 전부터 범혈구감소증,

황달 및 전신쇠약감 있었으나 한약 복용하면서 지내던 중, 내원 5일 전부터 안면창백 및 황달 증 세 심해지고 전신쇠약감 있어 입원하였다.

진찰소견: 내원 당시 체중 42.7 kg (10～25백분 위), 신장 162 cm (25～50백분위)이었고 혈압은 120/

70 mmHg, 맥박은 100회/분, 호흡수는 20회/분, 체 온은 36.9

C이었다. 환아는 비교적 아파보였고 안 면창백이 심하고 공막이 약하게 착색되었다. 구강 점막은 건조하지 않았으며 특이소견이 없었다. 경 부 임파절은 촉지되지 않았다. 폐음은 깨끗하였고 수포음은 들리지 않았으며 심음은 규칙적이었고 심잡음은 들리지 않았다. 복부는 부드러웠고 평편 하였으며 간이나 비장은 촉진되지 않았다. 다른 이 학적 검사와 신경학적 검사상 이상소견은 없었다.

검사소견: 입원당시 일반혈액검사상 백혈구 2,590/

mm

, 혈색소 4.4 g/dL, 헤마토크리트 13%, 평균적 혈구용적 103 fL, 평균적혈구혈색소량 35.2 pg, 평 균적혈구색소농도 34.2 g/dL, 혈소판 49,000/mm

이었으며, 비타민 B

3.8 pg/mL, 엽산 3.5 ng/mL 이었다. 말초혈액도말검사상 대구성, 정색소성이 었고, 이형적혈구증을 보였다. 빌리루빈(전체/직 접)은 2.8/0.8 (mg/dL)로 간접빌리루빈 증가소견을 보였다. 골수흡인천자 도말검사상 적혈구계 세포 가 증가되어 있었고 거적모구 세포와 과분엽호중 구가 관찰되었다. 철특수염색상 저장철은 증가되 어 있었다. Schilling 검사에서 1.05%/24시간으로 비타민 B

흡수장애가 확인되었다.

치료 및 경과: 환아는 비타민 B

1,000μg를 3일 간 근육주사로 매일 투여하였고 적혈구 수혈을 1 회 시행하였다. 치료 시작 후 11일째 일반혈액검 사상 백혈구 5,600/mm

, 혈색소 11.7 g/dL, 헤마토 크리트 35%, 평균적혈구용적 100 fL, 평균적혈구 혈색소량 33 pg, 평균적혈구색소농도 33 g/dL, 혈 소판 232,000/mm

, 망상적혈구 1.5%였으며, 말초 혈액도말검사상 대구성 소견을 보였다. 이후 혈액 학적 소견들도 점차 정상화 되어 치료 1개월 후 의 검사결과 빈혈소견 없이 모두 정상범위에 도 달하여 유지되고 있다. 유지요법은 비타민 B

1,000μg을 1달 간격으로 주사하고 있다. 진단 이

후 6년 6개월 동안 경과관찰 중이며 최근 혈액검 사결과는 백혈구 6,740/mm

,혈색소 15.5 g/dL, 헤 마토크리트 41%, 평균적혈구용적 87 fL, 평균적혈 구혈색소량 33 pg, 평균적혈구색소농도 38 g/dL, 혈소판 186,000/mm

으로 빈혈소견 없이 양호하게 유지되고 있다.

고 찰

소아의 빈혈은 쳘결핍성빈혈이 제일 흔히 보고 되는 질환이며, 거적모구성빈혈은 비교적 드물 다

. 거적모구성빈혈의 원인은 대부분이 엽산이 나 비타민 B

결핍에 의하며 이 외에 약물에 의 하거나 드물지만 선천성 대사이상질환에 의하여 발생할 수 있다

.

엽산과 비타민 B

는 핵단백형성에 보조효소로 작용하는 필수적인 물질로, 부족할 경우에는 거적 모구성빈혈 뿐만 아니라 백혈구 및 혈소판 성숙 이상, 그리고 구강과 위장관 점막의 조직에 이상 을 초래하여 거대세포증가증(macrocytosis)을 일으 키고, 특히 비타민 B

결핍은 엽산과는 달리 신 경계 장애가 일어나는 것이 특징이다.

비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈은 동 양인 아시아인에서는 비교적 드물며 북미와 유럽 백인에서 많이 나타나고 40대 이후에 빈발하며 연령이 증가함에 따라 빈도가 증가한다고 한다.

정확한 발생빈도는 알려져 있지 않으나 나이에

따라 증가하며 주로 40대에서 60대의 성인에서

많이 진단되고 소아에서는 드물다고 알려져 있

다

. 미국의 한 통계조사에 따르면 비타민 B

가

200 pg/mL 이하인 빈도가 4세에서 19세 사이의 소

아 전체에서 빈도가 1/200였고, 12세에서 19세 사

이의 청소년층에서는 빈도가 1/112로 이제까지 생

각하던 것 보다 더 많을 수 있음을 보여주었다

.

소아에서의 증상은 성장 장애, 쇠약감, 피로 등

으로 모호하게 나타날 수 있고 이외에 창백, 구내

염, 구토, 설사, 황달 등의 소견을 나타내기도 한

다. 엽산 결핍과는 달리 비타민 B

결핍에 의한

거적모구성빈혈은 특징적으로 신경학적 증상을

나타낼수 있다. 마비, 감각소실, 경련, 발달 장애 등으로 나타날 수 있고 혈액학적 이상소견이 나 타나기 전에 증상이 발현될 수 있으며, 이미 발현 된 증상은 비가역적일 수 있으며 엽산 결핍으로 오인하여 엽산을 투여할 경우에는 신경학적 증상 이 악화될 수 있어 중요하다. 증례 1 환아는 진단 되기 7개월 전 전신강직발작이 발현한 경우로써 비타민 B

치료 후에도 2년 6개월간 2～3회/년의 빈도로 경련이 있었으나 이후 경련이 소실되었으 며 현재까지 4년째 경련 없이 정상적 발달을 보 이고 있다.

원인으로는 비타민 B

의 섭취 부족, 흡수장애, 이동과 대사과정의 장애에 의해 발생할 수 있다.

흡수장애가 대부분을 차지하는데 선천성악성빈혈 (congenital pernicious anemia), 연소성악성빈혈(ju- venile pernicious anemia), 위수술(gastric surgery)에 의한 내인자의 부족이나 장관의 국소적 장염이나 신생아괴사성장염과 같은 염증성 질환 및 수술, 위장내 균의 과다증식, 회장의 수술 또는 질환으 로 인해 일어날 수 있다

.

본 증례 1은 신생아시기에 위장천공으로 부분 위절제술을 받은 후 비타민 B

결핍에 의한 거적 모구성빈혈이 발생하였다. 소아에서 위장관수술 후 비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈의 발 생에 관한 보고는 많지 않으며, 성인에서도 위전 절제술 및 부분위절제술과 빈혈 발생과의 관계에 대하여 연구자마다 결과가 다양하다

.

Skidmore 등

은 신생아 괴사성장염으로 치료 후 생존한 환아 25명을 조사하였는데, 1명만이 무 증상의 비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈 의 검사소견을 보였다. 신생아 괴사성장염 후 위 장관절제술을 시행한 환아에서 이론적으로는 비 타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈이 발생할 것으로 예상할 수는 있으나, 환아의 기저질환의 이환상태 및 수술의 범위 등에 따라 빈혈의 발생 가능성 및 시기가 다를 수 있고 진단용 검사 결과 는 정상소견인 무증상 빈혈을 발견하기 어려운 한계가 있어 수술 후 주기적 검사 및 관찰과 조기 진단이 중요하다고 하였다.

진단을 위한 검사소견은 평균적혈구용적이 9 6～140fL로 정상적혈구보다 크고 타원형 모양을 나타내며 평균적혈구혈색소는 증가, 평균적혈구 혈색소농도는 정상인 것이 특징이다. 중성구는 비 정상적으로 크고 핵이 과분엽 되는 경향이 있다.

골수 검사에서는 초기세포들이 비정상적으로 커 져있고 적혈구계 세포들이 증가되어 있다. 비정상 적인 적혈구 조혈과 적혈구 수명의 단축, 혈청 철 청소율과 교체가 빨라지나, 적혈구내 철 결합률은 감소한다. 비포합형 빌리루빈 농도는 증가되어 있 고, 비효율적 골수세포 조혈로 인해 LDH 효소와 muramidase가 증가되어 있다. 이 외에 구강점막, 위장관 점막, 비강점막, 질 점막세포 등이 정상에 비해 크고 핵의 염색질도 비정상 소견을 보인다.

이 외에 혈청 비타민 B

를 측정하여 정상치(20 0～800 pg/mL)이하인 경우, Schilling 검사 등의 비 타민 B

흡수검사, 위의 parietal 세포에 대한 항 체와 내인자에 대한 항체검사, 그리고 소변의 me- thylmalronic acid (MMA)와 homocystein의 과다배 출 유무를 측정하여 감별할 수 있다.

증례 1은 비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈 혈과 철결핍성빈혈이 동반된 경우로 철분제를 복 용하다가 임의로 중단하면서 빈혈이 교정되지 않 고 평균적혈구용적이 증가하였다. 본 증례에서와 Carmel 등

은 비타민 B

결핍에 의한 거적모구 성빈혈 환자의 21%에서 철결핍성빈혈이 동반되 어 있었고 다른 22% 환자에선 경과를 관찰하는 중에 철결핍성빈혈이 발견되었다고 하였고, 과거 부터 비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈과 동반하여 발생한다는 보고가 많다

. 철결핍성빈 혈이 동반되면 거대세포증가증(macrocytosis)과 거 적모구성 조혈작용이 결여될 수 있고 여러 다른 전형적인 형태학적 표현을 억제할 수 있어 진단 이 어려울 수 있다.

일반적으로 평균혈구용적은 엽산 결핍이나 비

타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈을 의심할

수 있는 좋은 지표로 여기지만, Thompson 등

에

의하면 B

가 200 pg/mL이하인 환자중 80%에서

평균 혈구 용적이 95 fL이하였다고 보고하였고,

Pappo 등

은 평균 혈구 용적이 90 fL 이상인 소아 146명을 조사한 결과 대부분은 약물에 의한 이차 적 현상이었으며 비타민 B

결핍은 한명도 없었 다고 하였다.

최근 deoxyuridine 억제 검사 및 methylmalonic acid와 homocysteine을 측정하는 방법이 도움이 된 다는 보고가 있으며 임상적으로 발현되기 전이나 경한 비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈의 진단에 좋을것으로 생각되며 앞으로 더 연구되어 야 할 것이다

.

전통적인 치료는 비타민 B

를 주기적으로 근육 주사 또는 깊이 피하주사 하는 것이다. 이는 안전 하고 투여간격이 넓다는 장점이 있으나 주사 통증 이 있고 바늘관리에 따르는 안전사고가 있을수 있 다. 과거부터 비타민 B

제재의 경구 투여가 효과 가 있다는 보고가 있어 왔다. 이는 전통적인 주사 요법에 비해 통증 없이 경구로 편하게 투약할 수 있고 안전하며 비용이 싸다는 것이 장점이나 대량 의 약을 매일 투여해야함에 따라 예상되는 낮은 유순도와 효용성에 대해 논란이 있다

.

비타민 B

결핍에 의한 거적모구성빈혈은 소 아에서는 드물고 다른 빈혈과 동반될 경우가 많 아 진단이 지연되거나 적절하지 못한 전처치로 경과를 악화시킬 수 있고 비가역적인 신경계손상 을 일으킬 수 있어 주의 깊은 경과관찰 및 조기진 단과 치료가 중요하다. 엽산 결핍에 의한 거적모 구성빈혈과는 달리 비타민 B

결핍에서 경련 등 의 신경학적 증상이 나타날 수 있는 점을 주지하 고, 신생아 및 영유아에서 위장관 수술 후 혈액학 적 검사를 비롯하여 주기적 검사와 경과관찰을 하여야 하겠다.

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