[특별기획(Ⅱ)] 나노입자를 이용한 약물전달 기술

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위에서 언급한 공중합이나 grafting에 의해 하이드 로젤에 소수성을 도입하게 되면, 하이드로젤이 수축되 며 증가된 소수성기에 의해 하이드로젤의 전반적인 생체적합성 및 낮은 단백질 결합 능력을 감소시킬 수 도 있다. Cyclodextrin을 하이드로젤에 도입함으로써 하이드로젤의 성질을 보존하면서 동시에 소수성 약물 을 효과적으로 하이드로젤에 탑재할 수 있다.

Cyclodextrin은 외부는 친수성으로 되어 있어 전반적 으로 젤의 친수성을 유지시키며, 내부는 소수성으로 되어 있어 소수성 약물을 탑재하기에 용이하다.

Cyclodextrin을 하이드로젤에 grafting함으로써 약물 방출의 제어를 향상시킨다. Acrylic acid, N- isopropylacrylamide, 그리고 2-hydroxyethyl acrylate 등과 같은 vinyl 단량체를 acrylamidomethyl- 또는 acryloyl-기를 갖는 cyclodextrin에 공중합시켜 얻어진 하이드로젤은 triamcinolone acetonide, ibuprofen과 melatonin 등의 약물 탑재 효율과 방출을 촉진시켜 주 었다.

전망

약 50여년 전, 처음으로 하이드로젤의 의학적 적용 이후, 수많은 하이드로젤들이 의학, 약학, 화장품 산업 등 다방면에서 개발 및 연구되어 왔다. 특히, 하이드로 젤을 이용한 기술은 약물전달 분야에서 미국내 최다 인용특허를 기록할 정도로 많은 관심을 쏟고 있다.

하이드로젤은 대체적으로 생체적합성이 우수하지 만, 약물전달에 제한되는 여러 문제점들을 갖고 있고, 그것을 해결하기 위해 다양한 노력을 경주하고 있다.

물성의 향상을 통해 약물전달 기술에서 많은 진보가 있었으나, 임상적 적용을 위해 몇몇의 과제가 남아있 다. 온도감응성 젤의 경우, 바늘 안에서 젤화되는 문 제, 가교결합 젤의 경우에는 가교제가 바늘을 막거나 효과적으로 적절한 부위에 넣는 방법이나 독성 등의 문제들이 존재한다. 이의 해결과 임상에의 적용을 위 해 젤화의 특성과 주위 조직과의 적합성을 갖는 새로 운 전략이 필요할 것이다.

하이드로젤의 방출거동은 가장 큰 이슈이다. 최근 에 질병의 분자생물학적 기전이 많이 밝혀짐에 따라 단백질 약물을 포함한 환경에 민감한 약물들에 대한 전달 기술에 대한 관심이 고조되고 있는데, 소수성 분 자를 하이드로젤에 도입하여 서방출을 유도하지만, 활성 저하를 포함한 여러 문제점들이 존재한다. 따라 서 그들의 활성에 영향을 주지 않으면서 활성화된 형 태로 천천히 지속적으로 방출하는 연구가 필요하며, 하나의 대안으로써 복합체 형성이나 캡슐화를 들 수 있다.

하이드로젤을 통한 약물전달에 있어서 해결해야 하 는 과제들을 효과적으로 수행함으로써, 인간의 필요 에 부응하는 새로운 하이드로젤의 개발이 앞당겨질 것이다.

나노입자를 이용한 약물전달 기술

권 익 찬

한국과학기술연구원 의과학센터, [email protected]

개요

고령화 복지 사회로의 진입에 따라 각종 질병에 효 과적이고 경제적인 치료가 요구되고 있어 약물전달

(DDS) 기술을 이용한 환자(개인)의 상태에 따라 필 요한 양을, 필요한 곳에 적절하게 투여하는 맞춤형 의 료가 도래할 것으로 전망되면서 기존 치료 목적뿐만

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아니라 진단까지 동시에 수행할 수 있는 기술이 개발 되고 있다.

초기 약물전달 기술은 치료용 물질 특허로 인해 시 장에서 경쟁력이 있는 약물을 대상으로 제약회사들은 주로 약물의 제어방출(sustained release), 독성 감소 및 복용/투여 편의성 증대를 통한 신규 의약품 개발, 즉 제네릭을 목적으로 개발되고 있다. 그러나 최근에는 질환 표적 장기나 세포로의 전달을 대상으로 약물전달 기술을 적용하는 시도가 활발히 이루어지고 있다.

따라서 약물을 보다 효율적인 방법으로 전달하는 것을 목적으로 하는 약물전달시스템은 치료하고자 하 는 환자, 질병, 전달하고자 하는 약물의 물리화학적 특 성, 전문의료 인력의 유무 등 여러 가지 변수를 고려 하여 설계해야 하고, 특히 약물을 포함한 시스템이 인 체에 투여되었을 때 직면하게 되는 인체내부의 환경 은 인간의 다양성만큼이나 복잡하여 투여경로에 따라 온도, 수분, pH, 효소, 면역시스템, 음식물 등 약물방 출시스템으로부터 약물의 방출에 더 나아가 약물방출 시스템의 효능 및 부작용에 심대한 영향을 미치는 인 자들이 상호작용 등을 고려해야 한다.

합성의약품에 비해 고분자량을 가지는 단백질, 펩 타이드, 항체 치료제 등을 포함하는 바이오 의약품은 중요성이 점점 부각됨에 따라 이에 따른 바이오 제네 릭을 위한 약물전달 기술 개발이 연구되고 있다.

특히 최근 들어 약물전달 시스템은 치료와 진단을 함께 할 수 있는 테라그노시스(theragnosis)로 발전하 고 있다.

최근 개발된 새로운 약제들은 맞춤치료를 목표로

하여 점차 기존의 의약품을 대체하고 있는 추세며, 특 히 표적화된 약물전달시스템(targeted drug delivery system)을 이용한 새로운 치료법의 개발과 더불어 비 침습적 생체영상화(non-invasive in vivo imaging) 장비의 개발로 진단ㆍ치료용 의료분야가 더욱 밝을 것으로 전망하고 있다.

본고에서는 종양의 효과적인 치료를 위한 약물전 달체의 중요성을 설명하고 다양한 전달체 및 질병부 위를 영상화할 수 있는 기술을 응용한 진단ㆍ치료 복 합전달체에 관한 최신 연구 동향에 대해 소개하고자 한다.

나노 약물전달체의 기술 및 사업화 동향

현재 다양한 약물이 함유된 나노 전달체들을 이용 하여 세포막 안으로 전달하여 약물의 약효를 발현될 수 있도록 많은 연구가 진행되고 있다.

대표적인 약물전달체에 대해 알아보면, 먼저 리포 좀(liposome)은 인지질로 구성된 전달체로써 친유성 및 친수성 약물을 모두 함유시킬 수 있으며 생체적합 성 물질로 독성이 없으며 목적에 맞도록 입자 표면을 개질화 할 수 있다는 장점을 갖고 있으나, 간이나 비장 의 세포내에서 세망내피계(reticuloendothelial system, RES)에 의해 포획되어 혈액으로부터 신속하게 제거 되거나 입자가 깨져 표적에 도달하는 양이 적다는 단 점을 가지고 있어 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol, PEG)을 리포좀 표면에 수식화하여 체내 혈중 체류시간을 늘리거나 다양한 항체 또는 리간드를 적용 시켜 표적성을 증가를 위해 사용되기도 한다[그림 1].

그림 1. 다양한 기능성을 갖는 리포좀 전달체.

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대표적인 리포좀 전달체인 DOXIL은 DOX를 함유 한 80~90nm의 크기의 PEG-리포좀이다. 표면이 PEG로 이루어진 DOXIL은 면역체계에 의하여 외부 물질로 인식되고 분해되는 현상을 피할 수 있기 때문 에 DOX 자체의 반감기보다 100배 가량 증가한 84시 간의 체내 반감기를 갖는다. 또한, 혈액 내에서 90%

정도의 DOX가 리포좀 내부에 봉입된 상태로 유지되 며, 그로 인해 종양에 도달할 수 있는 많은 기회를 얻 게 된다[그림 2].

마이셀(micelle)은 친수성과 소수성 사슬로 이루어 진 공중합체로 구성된 전달체로써, 수용액 상에서 중 심부는 소수성 부분이 서로 모여 구형을 이루게 되며, 보통 난용성 약물을 중심부에 함유시켜 용해도 증가 및 생체 이용률을 높이는 연구들이 진행되고 있다.

마이셀로 구성된 대표적인 전달체인 Genexol^PM (mPEG-PLA 블록 공중합체로 구성)은 Cremophor EL이 없는 새로운 Taxol제형으로 동물실험에서 Taxol에 비하여 3배 높은 MTD를 보여주었다. 임상 1상, 2상의 결과에 따르면 한국과 미국의 유방암 환자

들에 대한 Genexol-PM의 추천 투여용량은 Taxol의 경우 3주에 한번 씩 투여하는 용량인 175mgm^-2에 비 하여 크게 증가된 300mgm^-2이었다. 현재, 췌장암에 대한 임상 2상이 미국에서 진행되고 있다[그림 3].

항암 치료의 경우 나노입자를 이용한 약물전달체는 수동적 표적지향 방법(passive targeting)인 EPR (enhanced permeability and retention) 효과를 통해 서 암 조직에 선택적으로 축적된다. 능동적 표적 지향 (active targeting)은 조직이나 세포 특이적인 항체나 리간드를 이용한 선택적 약물전달을 포함한다.

표적지향 약물전달시스템은 현재 항암제 전달체를 중심으로 연구가 진행되고 있다. 암 세포 특성상 체내 다양한 장기와 부위로 전이가 되기 때문에 효과적인 치료를 위하여 표적성을 가지는 치료제가 요구되기 때문이다.

암 조직의 성장을 위한 영양분과 산소는 암세포에 서는 배출되는 VEGF(vascular endothelial growth factor)라는 성장인자에 의하여 생성되는 신생혈관을 통하여 얻어지게 되며 이때 생성되는 혈관은 짧은 기

그림 2. 대표적 리포좀 전달체인 DOXIL .

그림 3. 마이셀로 구성된 대표적인 전달체 Genexol

^PM

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간 내에 형성되기 때문에 정상세포와 달리 엉성한 혈 관 조직을 갖게 된다.

암 조직의 또 하나의 중요한 특징은 각종 영양소와 면역 항체를 운반하거나 이물질(전달체 또는 약물)이 우리 몸으로 들어오면 특이적으로 결합하여 면역반응 을 일으켜 신체를 보호하는 림프관이 암세포 주변에 서는 제 역할을 하지 못하는 경우가 많기 때문에 암 조직으로 침투한 나노 전달체가 장기간 암세포 주위 에 머무를 수 있다는 것이다. 이를 이용하여 전달체를 설계하게 된다.

이러한 암 조직의 특성을 근거로 나노 입자형 항암 제 전달체를 표적 조직(암세포나 종양 부위)에 도달 시키는 방법으로 수동적 표적지향과 능동적 표적지향 으로 구분 할 수 있다.

1) 수동적 표적지향 (passive targeting)

암 조직에 의해 형성된 엉성한 혈관 조직을 통해서 수십~수백 나노미터 크기의 나노 입자들이 암 조직 주 위에 축적 할 수 있다. 또한 암 조직 주변의 제 역할을 하지 못하는 림프관으로 인해 침투한 나노 전달체는 배 출되지 않고 장기간 암 조직에 체류하게 되는데 이 현 상을 EPR(enhanced permeability and retention) 효과 라고 하며, 일반적으로 지름이 200nm미만의 입자들이 가장 좋은 효율을 나타내게 된다 [그림 4].

2) 능동적 표적지향 (active targeting)

앞에서 언급한 EPR(enhanced permeability and retention) 효과와 암 주위의 환경을 이용한 수동적 표적지향은 선택적으로 사용될 수 있으나 항상 일정 한 형태로 발현되는 현상이 아니기 때문에 일정한 효 과를 기대 할 수 없어 표적화에 한계를 나타낸다. 보 다 효과적인 표적화를 위하여 표적 부위에서 발현하 는 수용체나 항원을 인지할 수 있는 항체가 결합된 전 달체를 이용한 능동적 표적 지향이 시도되고 있다. 암 세포 표면이나 조직에 과다 발현되는 특정 항원이나 수용체에 선택적으로 결합할 수 있는 표적지향형 리 간드, 항체, 압타머 등을 전달체의 표면에 결합시켜 약 물을 전달하는 방법으로 수동적 표적지향 방법에 비 해 빠르고 효과적이다. 그러나, 이러한 능동적 표적 지 향은 리간드-약물 결합체로 극히 제한되어 있고 치료 약물 충진된 나노 전달체의 능동형 표적지향의 경우 많은 연구가 활발히 진행 중이다.

그림 4. EPR(enhanced permeability and retention) 효과.

그림 5. 실제 임상에서 사용되는 다양한 영상의학 장비.

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약물전달 기술의 연구 동향 연구

특히 최근 들어 종양치료에 있어서 나노의약품은 치료뿐만 아니라 진단까지 가능한 테라그노시스 (theragnosis)의 개념으로 발전하고 있는데 임상에서 사용되고 있는 영상장비의 개발에 맞추어 다양한 연 구가 진행되고 있다.

현재 임상에서 사용되는 다양한 영상장비들을 이용 하여 질병이 발생된 부위를 정밀하게 진단하고 있으 며, 각각의 단점이 보완된 CT와 MRI가 결합된 복합 영상장비도 개발되어 영상의학 기술은 꾸준하게 발전 되고 있다[그림 5].

테라그노시스(theragnosis) 연구는 미국(스텐포드 및 하버드 의대)과 유럽을 중심으로 급속히 증가하고 있다. 최근 개발된 새로운 약제들은 맞춤치료를 목표 로 하여 점차 기존의 의약품을 대체하는 추세에 있으 며, 새로운 치료법의 개발과 더불어 비침습적 생체영

상화(non-invasive in vivo imaging)의 획기적 발전 은 나노의학의 미래를 더욱 밝혀주고 있다.

국내에서는 KIST 권익찬 박사 연구팀이 생체적합 하고 생분해성 고분자이며 낮은 면역원성을 갖는 글 리콜 키토산 기반의 나노입자 약물 전달체를 연구하 고 있으며 분자영상 및 종양치료를 동시에 수행할 수 있는 원천기술(pH 감응형 전달체, 알부민 기반 전달 체, 히알루론산 나노전달체 등)들을 많이 확보하고 있 어 국내 테라그노시스의 선두 주자로 활발하게 연구 를 진행하고 있다. 몇 가지 대표적인 전달체에 대해서 간략히 알아보면 hydrophobically modified glycol chitosan (HGC) 나노입자는 글리콜 키토산 입자의 친수성 껍질 부분과 답즙산 유도체의 소수성 중심 부 분으로 이루어져 있다[그림 6].

다양한 분자량(20, 100, 250 kDa)을 갖는 NIR Cy5.5-labeled HGC(HGC-Cy5.5)가 개발하여in vivo

그림 6. HGC(hydrophobically glycol chitosan) 전달체의 모식도 및 종양 유발 동물모델에서 글리콜 키토산 분자량별로 제 조된 HGC전달체의 암표적성.

그림 7. 초음파 영상을 위한 글리콜 키토산 전달체의 모식도 및 종양에서의 초음파 영상.

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종양 유발 모델에서 종양 표적성 연구를 진행한 결과 250kDa의 분자량 HGC-Cy5.5가 종양 표적성이 가장 높음을 발견하였고, 본 결과를 토대로 PTX(Paclitaxel), DTX(Docetaxel), CPT(Camptothecin)을 함유시켜 항 암제 전달체로써 응용가능성을 확인하였다.

또한, chlorine e6(Ce6)와 금 나노전달체를 사용하 여 광감각성 치료제(photo dynamic therapy, PDT) 에 대한 응용 연구도 진행하였으며, 가수분해에 의한 이산화탄소를 발생시키는 물질을 합성하여 초음파 조 영을 위한 전달체로의 응용성 확장연구도 진행하고 있다[그림 7].

또한, 엔도좀(endosome)의 막을 투과 내부의 낮은 pH에서 전달체의 구조가 불안정해져 약물이 세포질 로 방출되게 하는 pH 민감성 전달체에 대한 연구도 진행되고 있으며, 표적지향성을 높이기 위해 특정 리 간드 및 항체를 수식화하여 종양 표적성 약물전달체 연구들이 진행되고 있다[그림 8].

전망

나노 기술을 이용한 약물전달은 생명연장 및 삶의 질 향상을 위한 의약품개발, 진단/치료기술 개발에 있 어 패러다임 전환에 핵심 기술로써 향후 파급효과는 상상을 초월할 것으로 예상되며, 나노약물전달체, 암 과 노화의 진단/치료를 위한 신규 작용점 발굴 등의

혁신기술 창출이 기대되며, 국가 15대 국가전략기술인 미래유망분야 기술 중 생물바이오, 신기술융합에 적합 하며, 삶의 질 관련 5개 분야인 차세대 의료기술, 지식 서비스 기술에 큰 파급효과를 줄 것으로 기대된다.

현재 나노입자를 이용한 다양한 약물전달체들이 개 발되고 있는데, 임상에서 더욱 획기적인 효과적인 치 료법으로 나아가기 위해서는 몇 가지 해결해야 할 사 항들이 있다.

원하는 부위로의 표적화 및 세포 내로 효과적으로 흡수되도록 시스템 개발을 해야 하고 세포 내에서 효 과적인 약물방출로 약물의 효율성을 높여야 하며, 가 장 중요한 사항인 전달체 및 약물의 체내 독성 최소화 및 함유된 약물의 안정성을 유지하는 것이다. 이러한 요구사항들을 해결하기 위한 많은 연구가 진행되고 있으나 실제 전 임상 단계나 기초 학문에서 머무르는 경우가 많으며, 최종 목표가 환자들의 치료를 위한 것 이므로 환자의 입장에 서서 모든 사항을 복합적으로 고려하는 것이 중요하다.

나노 기술을 활용하여 신규 의약품 개발에 필요한 약물시스템을 개발하는 것은 신약개발의 효율성을 극 대화하고 이를 질병진단에 적용함으로써 질병 조기진 단을 위한 차세대 정밀의료기기 개발에도 파급효과가 크고, 가까운 장래에 보다 정확한 진단과 치료를 하는 데 결정적인 역할을 할 수 있을 것이라고 판단된다.