본 히펠 린다우병 환자에서 소뇌와 척수에 동시에 발생한 혈관아세포종
- 증 례 보 고 -
인하대학교 의과대학 인하병원 신경외과학교실
윤창식·하영수·박종운·현동근
= Abstract =
Multiple Hemangioblastomas on Cerebellum and Spinal Cord in a Patient of Von Hippel-Lindau Disease
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-- A Case Report ----
Chang Sik Yoon, M.D., Young Soo Ha, M.D., Chong Oon Park, M.D., Dong Keun Hyun, M.D.
Department of Neurosurgery, Inha University, College of Medicine, Seongnam, Korea
emangioblastomas are rare benign tumor of the central nervous system that commonly occur in the posterior fossa around the 4th ventricle.
In case of von Hippel-Lindau disease, hemangioblastomas involve multiple regions such as cerebellum, spinal cord and brainstem but, rarely show simultaneous involvement of cerebellum and spinal cord.
We have experienced a case of multiple hemangioblastomas that were located at the cerebellum, cervical cord and conus medullaris and also had multiple lesions that a part of von Hippel-Lindau disease；retinal angioma, syringomyelia, multiple cyst on kidney and pancreas, renal cell carcinoma on left kidney. Hemangioblastomas on cerebellum and spinal cord were removed totally, retinal angioma was treated with laser photocoagulation and renal cell carcinoma was also totally excised.
The authors report a case of von Hippel-Lindau disease had multiple located hemangioblastomas on cere- bellum, cervical cord and conus medullaris with review of literature.
KEY WORDS：Hemangioblastoma・Von Hippel-Lindau disease・Spinal cord.
서 론
본 히펠 린다우병은 중추신경계와 망막의 혈관종, 췌장이 나 간장의 낭종 그리고 신장의 신세포암이나 갈색종(pheo- chromocytoma) 등이 동반되는 유전성, 가족성 질환이다.
이 중 중추신경계의 혈관아세포종은 후두와 제 4 뇌실 주위 에서 호발하는 양성종양으로 발생빈도는 후두개와 종양의 7~12%, 전체 두개강내 종양의 1.5~2.0%를 차지한다2). 발 생부위는 통계적으로 소뇌에 가장 많고 뇌간 및 척수에도 발
생하며 대뇌에는 희귀하지만 중추신경계의 모든 부위에 발 생할 수도 있다고 한다2)3).
저자들은 드물게 소뇌와 척수에 혈관아세포종이 동시에 발 생한 본 히펠 린다우병 환자를 치험하여 문헌고찰과 함께 보 고한다.
증 례
환 자：이○○, 여자 32세.
주 소：후경부와 우측 어깨의 통증.
HHHH
과거력：특이소견 없음.
가족력：환자의 남아가 불확실한 원인으로, 어머니는 종 류를 알 수 없는 악성종양으로 각각 사망하였다.
현병력：입원 1년전부터 점차 악화된 후경부, 양상지 그리 고 우측 어깨의 통증.
검사실 소견：혈액 검사에서 특이소견은 보이지 않았다.
염색체 검사상 이상 소견은 발견되지 않았다.
이학적 및 신경학적 소견：입원할 때 환자의 전신 상태는 비교적 양호하였으며, 의식 상태는 명료하였고 안저검사에 서 좌안 망막에 혈관종이 발견되었으나 유두부종은 보이지 않았다. 양 상지에 이상감각을 호소하였으며 소뇌 기능검사
에서는 평형장애를 보였으나 정도는 경미하였다. 운동신경에 이상은 없었고 병적반사는 보이지 않았다.
방사선학적 검사소견：두개골과 경추부의 단순촬영 결 과는 정상이었다. 경추부 자기공명영상촬영에서 소뇌의 하연 수연막(inferior medullary velum)에서 시작된 종괴가 하방 으로 커져 있었고 소뇌편도(tonsil)에도 작은 종괴가 있었으 며 경추부 2~4번 척수에도 종괴가 있으며 밑으로는 척수 공동이 있었고 마미에도 작은 종괴가 있으며 조영증강은 균 일하게 되었다(Fig. 1). 뇌혈관 조영술에서 후하소뇌동맥에 서 공급되는 혈관이 종괴를 염색하고 있었으며 추골동맥에 서도 척수동맥이 종괴를 염색하고 있었다(Fig. 2). 복부 전
Fig. 1. Preoperative sagittal contrast enhanced MR images illustrating the variable sized densely enhancing mass lesions, which distributing within the region of the inferior medullary velum, cerebellar tonsil, cervical spinal cord, and cauda equina and dilated syrinx cavities.
Fig. 2. Preoperative cerebral ang- iograms illustrating cerebellar lesion that stained via posterior cerebral artery and vertebral artery, and spinal lesion that stained via vert- ebral artery.
산화단층촬영에서 좌측 신장에 약 3cm 크기의 불균질하고 높은 강도를 보이는 종괴와 낭종들이 관찰되었으며 췌장에 도 여러 개의 낭종이 발견되었다(Fig. 3).
수술 소견：전신마취 하에 복와위에서 후두와 개두술과 제 1 경추 후궁 상부를 절제하고 경막을 절개한 후 소뇌의 중심부에 팽창되어 있는 충수를 절개하고 종양을 초음파 흡 입기를 이용하여 제거하였다. 출혈은 많았으나 전기소작으로 지혈할 수 있었고 정상 조직과의 경계는 분명하였고 소뇌의 편도에 있는 작은 종양은 오렌지색을 띄며 쉽게 제거할 수 있었다. 이후 경추 3번과 4번의 후궁을 제거한 후 경막에 절 개를 가하였다. 종양은 척수를 팽창시키고 있었으며 일부 후 방 척수근은 종양에 유착되어 있었다. 충혈되고 팽창된 혈관 들이 종양을 덮고 있었으며 종양 변연부의 유입동맥들을 전 기소작하여 큰 어려움 없이 제거할 수 있었고 조직 검사상 혈관아세포종으로 진단할 수 있었다.
수술후 경과：수술 후에 실시한 뇌 전산화단층촬영에서 소 뇌 중앙부의 종양은 완전 적출 되었으며 경부 자기공명영상 촬영에서 경수 종양도 완전 적출 되었고 그 후에 추적 관찰 한 뇌 자기공명영상촬영에서 척수공동증도 소실되었다(Fig.
4). 신경학적 이상소견은 보이지 않았다. 환자는 수술 3주 후 에 안과에서 레이저를 이용한 광응고술로 망막혈관종을 치 료받았고, 좌측 신장의 신세포암도 적출술을 시행받았다. 그 후 18개월째 추적 관찰 중이며 재발이나 신경학적 이상 없이 지내고 있다.
고 찰
본 히펠 린다우병은 1904년 von Hippel9)이 망막에 혈관 종을 동반하는 망막이상을 여러 예 경험하여 이를 angioma- tosis retinae라 하였고, 1926년 Lindau5)가 중추신경계의 혈관종을 연구하다가 소뇌 혈관아세포종, 망막혈관종과 함께 신장, 췌장, 부신, 부고환 등에서 낭종이 동반됨을 관찰하 여 이를 일련의 질환으로 분류하였다. 1928년 Cushing과 Bailey2)는 이 병변을 동정맥기형과 구별하기 위해 혈관아세 포종이라 명명하였다.
중추신경계의 혈관아세포종은 두개강내에 비교적 드물게 발생하며 주로 후두와에 발생하는 조직학적 양성인 혈관종 이다. 그 빈도가 전체 두개강내 종양 중 1.5~2% 정도이며, 후두개와 종양 중 약 10%를 차지하는 것으로 알려져 있고 주로 단발성이지만, 다발성 병변이거나 재발하는 경우는 본 히펠 린다우병에 동반된 경우가 많고 일반적으로 남자에서 두배 정도 많이 발생하며, 20대에서 40대 사이에 발생빈도 가 높다2).
유전적으로 상염색체 우성으로 유전하나 드물게는 우발적 (sporadic)으로도 나타난다고 하였으며 Jeffreys3)는 12%
에서 가족력을 볼 수 있다고 하였다. 본 증례의 경우에도 환 자의 아들과 어머니의 사망에서 볼 때 당시의 진단명은 알 수 없으나 악성 종양에 의한 사망이라면 유전적일 가능성도 생각해 볼 수는 있다. 세포유전학적으로는 1993년에 Latif 등4)에의해 신장세포암과 연관이 있는 제 3 염색체의 단완(3p 25~p26)의 raf1과 d3s18사이에 위치하는 von Hippel- Lindau(VHL) 유전자가 발견되었고, Crossey 등1)은 종양조
Fig. 4. A：Photomicrograph(H & E stain, original magnification ×100) discloses variable cellularity which some regions are highly cellular while others consist of paucicellular tissue with a network of dilated vessels accompanying cyst-like spaces.
B：Photomicrography(H & E stain, original magnification ×400) shows a rich capillary network enmeshing stromal or interstitial cells, some of which are pleomorphic and hyperchromatic but mitosis is absent.
Fig. 3. Computed tomography of abdomen illustrating the 3cm sized irregular hyperdense mass lesion in left kidney(arrow) and multiple cystic lesions in both kidney and pancreas(open black arrow).
A AA
A BBBB
직에서 이 유전자가 위치하는 부위의 이중접합성의 소실 (loss of heterozygocity)을 발견하여 VHL 유전자에서 양 측대립유전자의 소실이 종양형성에 필수적이라는 것을 증명 하였고, VHL 유전자가 종양억제유전자의 기능을 나타내고 있음을 확인하였다. 본 증례의 경우, 일반적인 유전자 검사밖 에 시행하지 못해 유전자의 이상은 확인할 수 없었다.
Maher 등6)은 VHL병의 진단기준으로 망막 또는 중추신 경계 혈관아세포종의 가족력이 있을 경우는 환자에서 한가 지의 혈관아세포종과 신장종양, 췌장 낭종 또는 종양, 갈색세 포종, 그리고 부고환의 유두상낭선종 등 4종류의 내장병변 중 한가지가 동반되었을 때, 그리고 뚜렷한 가족력이 없는 경우에는 두가지 이상의 혈관아세포종이 동반되거나 한가지 의 혈관아세포종에 한가지의 내장병변이 나타날 때 확진할 수 있다고 하였다. 저자들의 증례에서는 확실한 가족력은 없 었으나 소뇌와 경수 그리고 마미의 3가지의 혈관아세포종이 동시에 존재하고 있었고 신세포암과 신낭종, 췌장낭종이 동 반되어 있어 진단기준을 충족하였고, 3가지의 독립된 혈관 아세포종이 동시에 존재하는 경우는 매우 드문 경우로 생각 된다.
방사선학적으로 종양을 진단하는데는 뇌 전산화단층촬영 보다 뇌 자기공명영상촬영이 더 우수한 것으로 알려져 있으 며 낭포성 종양의 경계를 전산화단층촬영보다 더 명확히 보 여준다. 또한 척수병변에서 전산화단층활영으로는 감별하기 힘든 공동과 종양에 의한 척수부종이 T2 강조영상에서 잘 구분되어 그 진단 가치가 높다8). 뇌혈관 조영술은 다른 검사 로 보이지 않는 벽결절이 보일 수 있기 때문에 중요하며 수 술적 제거를 위해서는 필수적인 검사이다.
조직 소견으로는 혈관통로와 모세혈관이 미세한 그물망으 로 이루어 졌으며 내피세포는 정상으로 보이나 혈관사이의 간질은 팽창되어 있다. 또한 종양세포는 크고 둥글며 신장형 이거나 다형성이고 흔히 과염색소성을 가지며, 간질은 크고 다각형이며 지방질이 풍부한 세포로 구성되어 있다. 얇은 혈 관벽 주위의 간질세포는 독특한 구조로 내분비선의 역할을 하여 Erythropoietin이라는 호르몬을 분비하며 적혈구가 선택적으로 증가되는 다혈증을 일으킨다. 본 증례에서는 혈 액검사상 적혈구의 증가는 보이지 않았다. 종양의 수술적 제 거 후 혈액소견은 정상으로 돌아오며, 종양이 재발하는 경 우 다시 증가하므로 환자의 추적관찰에 중요한 지표가 될 수 있다3).
혈관아세포종이 조직학적으로 양성 종양이고 최근 수술현 미경을 이용한 미세수술의 발달에 힘입어 수술 후 합병증이 줄어들고 근치적 적출이 가능해졌다. 따라서 사망률 및 재 발율의 호전이 있었지만 본 히펠 린다우병의 경우 종양이 다
발성이어서 벽결절을 모두 제거하지 못한 경우나, 그로 인한 종양의 재발 등이 여전히 문제점으로 남아있다.
중추신경계의 혈관아세포종의 치료 성적이 향상되면서 신 세포암이 VHL병 환자의 주된 사망원인으로 대두되고 있다.
그러나 Neumann 등7)에 의하면 VHL병 환자에서 동반되 는 신세포암은 원발성의 신세포암에 비하여 매우 천천히 자 라나며 종양직경이 7cm이하인 경우 타 장기로의 전이도 거 의 없는 것으로 보고하고 있고 10년 생존율도 82%로 매우 높다 하였다. 따라서 신세포암이 있는 경우라도 중추신경계 병변에 대한 적극적인 치료노력이 필요하다 할 수 있다. 본 증례에서도 혈관아세포종과 신세포암의 수술 중 어느 것을 먼저 할 것인가에 대한 비뇨기과와의 협의에서 논란은 있 었으나 최근의 추세가 신세포암의 병태생리가 원발성 신세 포암에 비해 비교적 양성7)이라는 점과 두개강내 혈관아세 포종의 수술 성적이 환자의 일차적 예후에 중요하다는 판단 아래 혈관아세포종을 먼저 수술하기로 결정하였다. 이 후 환 자의 18개월동안의 추적관찰에서도 혈관아세포종이나 신세 포암의 재발이 보이지 않아 우선적으로 두개강내 혈관아세 포종에 대한 적극적인 치료가 우선되어야 한다고 판단된다.
결 론
본 교실에서는 드물게 혈관아세포종이 소뇌와 척수에 동 시에 다발성으로 발생하였고 망막 혈관종, 신장과 췌장의 낭 종 그리고 신세포암이 있는 본 히펠 린다우병을 수술로써 치 료하였다. 만일 혈관아세포종과 신세포암이 동반된 경우라 면 신세포암의 병태생리가 원발성의 신세포암보다는 비교적 악성도가 낮으며, 두개강내 혈관아세포종의 수술성적이 환자 의 예후에 직접적인 영향을 미치는 것을 고려하여 두개강 내 병소의 수술을 먼저 치료하여야 한다고 판단되며, 가능한 모든 내장기의 병소를 확인하는 게 예후에 좋은 영향을 미칠 것이라고 사료된다.
•논문접수일：2000년 5월 30일
•심사완료일：2001년 7월 20일
•책임저자：현 동 근
461-194 경기도 성남시 수정구 태평4동 7336번지 인하대학교 의과대학 인하병원 신경외과학교실 전화：0342) 720-5391, 5861
전송：0342) 753-1363 E-mail：[email protected]
References
1) Crossey PA, Foster K, Richards FM, Phipps ME, Latif F, Tory
K, et al：Molecular genetics investigation of the mechanism of tumorigenesis in von Hippel-Lindau disease：Analysis of allele loss in VHL tumors. Hum Genet 93：53-58, 1994 2) Cushing, Bailey D：Hemangiomas of cerebellum & retina
(Lindau’s disease). Arch Ophthalmol 57：447-463, 1928(cited in ref. No. 3)
3) Jeffreys R：Clinical and surgical aspects of posterior fossa hemangioblastoma. J Neurol Neurosurg Psychiatr 38：105- 111, 1975
4) Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, et al：
Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor sup- pressor gene. Science 260：1317-1320, 1993
5) Lindau A：Studien ber kleinhiracysten：Bau, pathogenesis und beziehungen zur angiomatosis retinae. Acta Pathol Mi- crobiol Scand(suppl) 1：1-128, 1926(cited in ref. No. 3)
6) Maher ER, Iselius I, Yates JRW, Littler M, Benjamin C, Harris R, et al：von Hippel-Lindau disease：A genetic study. J Med Genet 28：443-447, 1991
7) Neumann HP, Bender BU, Berger DP, Laubenberger J, Sch- ultze-Seemann W, Wetterauer U, et al：Prevalence, morphology and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. J Urol 160：1248-1254, 1998
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Supratentorial and spinal cord hemangioblastomas：Gado- linium enhanced MR appearance with pathologic correlation.
J Comput Assist Tomog 13：1048-1051, 1989
9) von Hippel E：Ober eine sehr seltene exkrankung der netz- haut：Klinische beobachtungen. Arch Ophthalmol(Leipz) 59： 83-1-6, 1904(cited in ref. No. 3)
