Case Analysis of Adverse Drug Reaction for Children<br /> in Yonsei University Healthcare System

Abstract : Starting from introducing the adverse drug reaction monitoring system in 1988, KFDA selected several tertiary hospitals including Severance hospital as local pharmacovigilance cen- ters to improve the system. The centers have been expanded to 15 units in 2009 and each center has been collecting, evaluating, and reporting adverse drug reaction cases. The Severance hospi- tal has been also performing the role with ADR monitoring system in OCS. Since the pharma- covigilance research network was launched in July 2009, managing the information has been built up and each center participated in national ADR reporting activation.

The centers of the pharmacovigilance research network are monitoring ADR focused about the child, the old, and the drugs that prohibited in more than 5 countries by UN. From among these, children used to be excluded from clinical trial due to ethic and safety reason. As a result, there is no standard of indication or dosage for children and many medicines used to treat children are not licensed for such use (off-label use). Furthermore, children may have different pharmacoki- netics and dynamics to adults and therefore have particular vulnerability to ADRs. Moreover, considering many children cannot express their symptoms clearly, medications used for children require careful observation.

원내 소아 환자에서 보고된 약물 부작용 사례 분석

연세대학교 세브란스병원 약무국

Case Analysis of Adverse Drug Reaction for Children in Yonsei University Healthcare System

Min Jung Geum, Eun Hye Park, Jong Hee Ko, Su Hyun Kim, Sung Eun Kim, Hyun Ju Seok

Department of pharmacy, Yonsei University Healthcare System 250 Seongsanno(134 Sinchon-dong) Seodaemun-gu Seoul, 120-752, korea

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연구배경 및 목적

약물 부작용이란, 상용량의 약물을 투여하였을 경 우 발생되는 모든 의도되지 않은 효과를 의미한다.

이러한 약물 부작용은 질환의 진단 및 치료에 바람직 하지 않은 영향을 미칠 뿐 아니라 종종 치명적인 결 과를 초래할 수 있으므로, 그 정보의 수집과 관리가 중요하다.

국내에서는, 1988년 약물 부작용 발생에 대한 자발 적 보고제도

가 도입된 이후, 2006년부터 식품의약 품안전청은 본원을 포함한 수도권 3개의 종합 병원을 지역약물감시센터로 선정하여 제도의 활성화를 도모 하였다. 각 센터에서는 원내외 약물 부작용 수집 및 인과관계 평가 후 식약청에 보고하고 있으며, 본원에 서는 원내 OCS에 구축된 부작용 모니터링 시스템 등 을 통해 그 역할을 수행 중이다. 2009년 7월 약물감 시사업단 출범 이후 이러한 정보의 수집 및 관리 체 계가 강화되었으며, 각 센터들은 사업단에 참여하여 국내 약물 부작용 보고 활성화에 기여하고 있다.

약물감시사업단에 참여하는 각 센터에서는 어린이, 노인 등의 취약계층과 UN 보고서를 통해 5개국 이 상에서 시판 금지된 의약품에 대한 집중적인 모니터 링을 실시하고 있다. 이중 소아는 윤리적, 안전성 문 제로 인해 시판 전 임상시험에서 배제되는 경우가 많 은데, 결과적으로 소아 환자에 대한 정확한 적응증 및 용량∙용법이 정해지지 않아 약물의 off-label 처방이 이루어지는 경우가 많다.

또한 임상에서 적 용되는 대부분의 약제들이 성인을 기준으로 개발되

므로 소아에게 적절한 제형이 아닌 경우가 많고, 소 아에서의 자체 내적 변인이나 성장, 발달에 따라 약 물의 약동학적 활성이 성인과는 다르기 때문에 약물 에 대한 부작용 발생의 결과가 더욱 치명적일 수 있 다.

더욱이 소아 환자의 경우, 자신의 증상에 대한 명확한 표현이 불가능한 경우가 많음을 고려할 때, 소아 환자에 있어 약물 사용은 더욱 주의 깊은 관찰 이 요구된다고 할 수 있다.

연구대상 및 방법

본 연구는 2008년 1월부터 2009년 12월까지 2년 간 본원의 만 12세 미만

의 소아 환자들을 대상으로 보고된 약물 부작용 130례(284건)를 바탕으로, 의무 기록 및 간호기록을 통해 환자 정보와 부작용의 증상 발현 시점 및 양상, 부작용 유발 약물, 부작용에 따른 조치 및 진행 결과, 인과성 평가 결과, 중대한 유해사 례 등을 파악하여 연구를 수행하였다.

연구결과

1. 환자군 분석

a. 기간 내 대상 환자의 비율 및 약품/증상 수 2008년 1월부터 2009년 12월까지 원내 OCS를 통해 보고된 약물 부작용의 총 보고 명수는 1,852명 Thus, we analyzed present condition of reporting and characteristics of ADR in children based on 130 examples (284 cases) of ADR in children less than 12 at Severance hospital from January 2008, to December 2009. Through this research, we would suggest that more safe and reasonable use of medications for children can be caused by intensive ADR monitoring and DUR for children, and tried to find some expected role of pharmacists.

[Key words] adverse drug reaction, children, local pharmacovigilance center

이고, 그 중 만 12세 미만 환자의 보고 명수는 130명 이었다(7.02%). 한 환자에서 한가지 약품으로 인해 여러 증상이 발현된 경우도 있었고, 여러 약품으로 인해 한 증상이 발현된 경우도 있었다. 각각의 사례 에서 중복되는 항목을 제외하면, 총 약품 수는 162 가지, 총 증상 수는 230 가지였다. 따라서 한 환자 당 평균적으로 1.25 가지의 약물에 의해 부작용이 나타났고, 그 증상은 일인 당 평균 1.77건이었다.

(Table 1)

b. 입원/외래 분포 및 보고 유형

수집된 130례 중 입원 환자는 116명(89%), 외래 환 자는 14명(11%)이었다. 입원 환자 116명 중 75명 (65%), 외래 환자 14명 중 13명(93%)이 자발보고에 의해 수집된 사례였으며, 능동적 병동 회진으로 수집 된 사례는 29건 모두 입원 환자의 경우였다. 의무기

록 자동검색에 의해 수집된 사례는 13례 중 1례 만이 외래 환자의 사례였다.

c. 연령

대상 환자는 최저 7개월부터 최고 만 11세까지이 며, 평균 연령은 만 4.24세였다. 총 130명의 환아 중 남아는 83명, 여아는 47명으로 남아에서 더 많은 분 포를 보였다. (Fig. 1)

d. 주상병명

대상환자의 주상병명은 대체로 고른 분포를 보였으 며, 폐렴이나 위장관염이 약간 많은 정도였다.

(Table 2)

2. 부작용 발현 증상

원내 부작용 보고 시스템의 증상 분류를 통한 소아 환자의 부작용 발현 증상 분포는 다음과 같다. 총 284건 중 피부 관련 증상이 171건(60%)로서 가장 많 았고, 위장관계 증상이 39건(14%), 신경계, 전신반 응, 호흡기계증상이 각각 15건(5%)이었다.

동일한 기간 내의 전체 환자에서 나타난 부작용은 총 4,022건으로, 피부 증상이 1,705건(42%), 위장 관계 증상이 722건(18%), 신경과 증상 399건(10%), 전신반응 299건(7%), 심혈관계 증상 153건(4%), 호 흡기계 증상 108건(3%)이었다. (Fig. 2)

SPSS Version 17.0을 통한 카이제곱 검정 결과,

1인당 약품 수^� 1인당 증상 수^�

12세 미만

전체

Table 1. Drug Adverse Reaction Report Rates

of Patients Under 12 Years Old

* 각 그룹의 부작용 보고된 환자수

�각 그룹당 보고 약품 수/각 그룹당 보고 명수

�각 그룹당 발현 증상 수/각 그룹당 보고 명수

Fig. 1 Distribution by Gender for Age

부작용 발현 증상은 12세 미만의 소아 집단과 전체 연령 집단 간의 유의한 차이가 있었다. (p<0.05)

3. 부작용 증상 호소

부작용이 발생하였을 때, 보고된 사항이나 의무기 록 또는 간호기록을 통해 증상 호소 및 발견의 주체 를 파악할 수 있었던 경우는 284건 중 255건이었다.

이러한 255건 중 환자 본인이 그 증상을 호소한

경우는 46건(18%)에 그쳤으나, 간호사가 그 증상을 발견한 경우는 125건(49%)였으며, 보호자가 발견 한 경우는 65건(26%), 의사가 발견한 경우는 19건 (7%)였다.

또한 연령대별 인원수에 대한 본인 증상 호소 건수 의 비율은 연령이 증가할수록 증가하는 양상을 보였 다. (Fig. 3)

4. 부작용 유발 약물

총 284건 중 항생물질제제가 105건(37%)으로 가장 많았고, 중추신경계용약이 43건(15%), 비타민제가 24 건(8%), 호흡기계용약이 23건(8%) 등이었다. 항생물질 제제 중에서는 주로 그람양성, 음성균에 작용하는 세팔 로스포린계에 의한 부작용이 59건(56%)으로 가장 흔 했으며, 중추신경용제 중에서는 해열진통소염제에 의 한 부작용이 22건(51%)으로 가장 많았다. (Fig. 4)

동일 기간 내 보고된 부작용 총 4,022건 중에서는, 항생물질제제 1,026건(26%), 중추신경계용약 857 건(21%), 진단용약 423건(11%), 소화기계용약 271 건(7%), 종양용약 261건(6%)이었다.

SPSS Version 17.0을 통한 카이제곱 검정 결과, 부작용 유발 약물 또한 12세 미만의 소아 집단과 전 체 연령 집단 간의 유의한 차이가 있었다. (p<0.05)

5. 약물 계열에 따른 증상

약물의 계열에 따른 증상 분포 중에서는 항생물질 제제에 의한 피부반응이 86건으로 가장 많았다.

(Table 3)

6. 약물 투여 후 증상 발현까지의 시간

보고된 약물 부작용 284건 중 투약내역 또는 간호 기록을 통해 약물 투여 후 증상 발현까지의 소요 시 간을 파악할 수 있었던 경우는 189건이었다. 이러한 189건에 한하여, 약물 투약 후부터 증상이 발현되기 까지의 시간을 5분 이내, 1시간 이내, 1일 이내, 1주 이내, 1주 이내, 1주 이후의 5가지로 분류하였다.

(Fig. 5) 주상병명

Pneumonia, unspecified

Gastroenteritis and colitis of unspecified origin Tetraplegia, unspecified

Meningitis, unspecified Moyamoya disease Hypospadias, penile

Other acute upper respiratory infections Bronchitis, not specified as acute or chronic Acute lymphoblastic leukaemia Influenza due to identified avian influenza virus Otitis media, unspecified

Choledochal cyst Febrile convulsions

Other and unspecified convulsions Epilepsy, unspecified

Urinary tract infection, site not specified Acute bronchiolitis, unspecified Craniosynostosis

Encephalitis, myelitis and encephalomyelitis Atresia of bile ducts

Atresia of pulmonary artery Disturbance of activity and attention Allergic purpura

기타

요약(례)

3

2

각 1

Table 2. Distribution of Main Disease in

Patients Under 12 Years Old

Fig. 2 Ranking of Occurred Symptoms in Patients Under 12 Years Old

Fig. 3 Symptom Complaining Ratio by Age 피부

위장관 호흡기 신경과 전신반응 심혈관 기타 신장 간 및 담도 혈액 두경부 정신과 근골격계

% 40 30 20 10 0

0 2 4 6 8 10 12 (세)

171

39 15 15 15 10

6 5 4 3

1 0 0

12세 미만 전체

피부 위장관 신경과 전신반응 기타 심혈관 호흡기 신장 간 및 담도 정신과 두경부 혈액 근골격계 1705

722

399

299

254

153

108

100

77

74

58

54

19

Fig. 4 Categorical Ranking of Reported ADR Drugs in Patients Under 12 Years Old

약물 대분류

항생물질제제 비타민제 호흡기관용약 중추신경용제 중추신경용제 항생물질제제 호흡기관용약

기타

증상

피부 피부 신경과

피부 위장관 위장관 호흡기

건수

약물 중분류

주로 그람양성, 음성균에 작용하는 것 주로 그람양성균에 작용하는 것

해열 진통 소염제 합성마약

기타

혼합비타민제(비타민 A, D 혼합제를 제외) 진해거담제

항전간제 해열 진통 소염제 주로 그람양성, 음성균에 작용하는 것

진해거담제

Table 3. Occurred Symptoms by Drug Category

진해거담제 해열 진통 소염제 합성마약 비타민 E 및 K제 항전간제 혼합비타민제 항악성종양제 X선조영제 항생물질제제 (Gram(+), (-)) 항생물질제제

(Gram(+)) 해열 진통 소염제

X선조영제 항악성종약제

기타의 소화기관용약 합성마약

기타의 화학요법제 정신신경용제 항전간제 항생물질제제 (Gram(+), (-))

항생물질제제 (Gram(+)) 59

37 23 22

16 15

10 9 8

7

586 495 384 258 237 178 151 142 135 123

12세 미만 전체

7. 허가 사항 외 약물 사용 여부

대상 소아 환자의 부작용 사례 284건 중에서, 소아에 대한 허가사항이 명확히 정해지지 않은 경우가 85건 (30%)이었다. 그 외 소아에 대한 허가사항이 정해진 199건(70%) 중에서는, 98건이 허가사항 내에서 처방 및 투여가 이루어졌으나, 소아에게 사용하지 않도록 명시된 경우가 2건이었으며, 투여된 용량이 허가사항 의 5% 보다 초과된 경우가 51건, 5% 보다 미달인 경우 가 29건이었다. 또한 허가사항에서 지정된 투여 경로 및 투여 횟수와 다르게 투여된 경우는 19건이었다.

허가 사항을 준수하여 약물을 투여 했을 때의 중대 한 유해사례의 발생 비율은 9%였으나, 그 외의 경우 에 중대한 유해사례의 발생 비율은 14%였다.

8. 인과성 평가 결과

수집된 사례는 시간적 연관성, 약물 투여 중단에 따 른 증상 완화 여부, 약물의 재투여에 따른 증상 재발 현 여부, 병용 약물 유무, 기저 질환 유무 등을 고려 한 WHO-UMC causality category에 따라 인과성 평가과정을 거치게 된다. Certain, Probable/like- ly, Possible, Unlikely, Conditional/unclassi- fied, Unassessable/unclassifiable의 6가지 cat- egory 중 일반적으로 Certain 부터 Possible까지를 인과성이 있는 것으로 판단한다. 대상 소아 환자 부 작용 사례 284건의 인과성 평가 결과, Certain 49건 (17%), Probable 114건(40%), Possible 93건(33%), Unlikely 26건(9%), Conditional 1건(0.4%), Unassessable 1건(0.4%)의 평가를 받았다.

9. 부작용에 대한 조치 / 진행 결과

부작용에 대한 조치는 투여/사용 중지, 약물 변경, 용량 변경, 용법/투여경로 변경, 조치 없음의 다섯 항목으로 나누었고, 부작용 진행 결과는 자연회복, 당일 처치 후 회복, 입원/입원 연장, 통원, 중대한 불 구/기능저하, 판정 불능의 여섯 항목으로 나누었다.

Possible 이상의 평가를 받은 256건 중, 부작용에 대한 조치로서는 투여/사용 중지가 159건(62%)으로 가장 많았으며, 약물 변경이 50건(20%), 별다른 조 치가 없었던 경우가 40건(16%), 용량이 변경된 경우 6건(2%), 용법이나 투여경로가 변경된 경우가 1건 (0.4%)이었다. 부작용의 진행 결과로서는 자연 회복 된 경우가 104건(41%)으로 가장 많았고, 당일 처치 후 회복된 경우가 75건(29%), 입원이 연장된 경우가 37건(14%), 중대한 불구나 기능저하가 초래된 경우 4건(2%), 통원 치료를 받게 된 경우가 4건(2%)이었 고, 나머지 32건은 판정 불가능한 사례였다.

조치에 따른 진행 결과의 모든 경우에서도 역시 투 여/사용 중지를 통한 자연회복이 65건으로 가장 많 았고, 투여/사용 중지 및 당일 처치를 통해 회복된 경우가 47건, 투여/사용 중지에 입원/입원 연장이 동반된 경우가 33건이었다.

10. 심각도 평가

인과성 평가와 더불어 각 부작용 사례는 심각도 평 가도 거치게 된다. 사망을 초래하거나 생명을 위협하 는 경우, 입원 기간의 연장이 필요한 경우, 지속적 또 는 중대한 불구나 기능저하를 초래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우의 다섯 항목 중 하 나 이상에 해당하는 경우를 중대한 유해사례 (Serious ADR)로 판단한다. Possible 이상의 인과 성 평가를 받은 256건 중 중대한 유해사례는 35건 (13.67%)이었다.

중대한 유해사례 35건만을 따로 분석한 결과, 가장 많았던 증상이 호흡곤란이며, 부작용의 진행결과로 입원기간의 연장이나 중대한 기능저하 사례도 있었 다. (Table 4)

Fig. 5 Required Time to Occur Adverse Drug Reaction

a. 입원 기간의 연장이 필요한 Serious ADR 사례 Serious 사례 35건 중 입원기간의 연장이 필요했 던 경우는 다음의 12건(4례)이었다. (Table 5)

b. 중대한 불구나 기능저하가 초래된 Serious ADR 사례

Serious 사례 35건 중 중대한 불구나 기능저하가 초래된 사례 2건(1례)은 소아 환자 개인의 신장기능 을 고려하여 약용량을 조절하였음에도 불구하고 신 부전이 초래된 경우였다. (Table 6)

결론 및 고찰

전체 환자와 비교했을 때, 소아 환자의 부작용 유발 약물은 항생물질제제와 해열진통소염제가 가장 많은

비율을 차지했던 것까지는 동일한 양상이다. 그러나 소아 환자에서 두 가지 약물 계열 다음으로 부작용 유발 빈도가 높았던 것은 비타민제, 호흡기계 약물 등으로서, 진단용약, 소화기관용약, 종양용약의 빈도 가 높았던 전체 환자의 양상과는 차이가 있었다. 이 는 소아와 성인 환자간의 다빈도로 사용되는 약물 계 열의 차이 때문인 것으로 사료된다. 따라서 소아 환 자에게 있어서는 일반적으로 약물 부작용을 다빈도 로 유발시키는 항생물질제제나 해열진통소염제 뿐만 아니라, 비타민제, 호흡기계 약물과 같이 소아 환자 에서 특징적으로 부작용을 일으켰던 약물의 투여 시 에도 주의하여야 할 것이다.

소아 환자의 경우, 본인이 증상을 호소하기 보다는 간호사나 보호자가 증상을 발견한 경우가 더 많았고, 연령이 감소할수록 본인의 증상 호소 비율이 감소하 는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 양상은 소아의 연 유발 약물 계열

항생물질제제 비타민제 종양용약 중추신경용제

화학요법제 비뇨생식기관 및 항문용약

혈액 및 체액용약 소화기관용약

부작용에 대한 조치

투여/사용 중지 약물 변경 조치 없음

부작용 진행 결과

당일 처치 후 회복 입원/입원 연장 중대한 불구나 기능저하

판정불능 자연회복

요약(건)

8 5 3 2 2 1 1

요약(건)

22 9 4

요약(건)

13 12 4 3 3

발현 증상

발진 저혈압 혈관부종 가려움증 BUN 증가

피부박리 간염 SCr 증가

빠른 맥 기침 실신 기타증상 두드러기 욕지기(오심)

귀울림 수포

요약(건)

Table 4. Serious Adverse Drug Reaction

령에 따른 언어적 표현 능력 미숙과 더불어 보호자 및 간호사의 용이한 접근성 때문으로 사료된다. 또한, 약 물 투여 후부터 부작용 증상 발현까지의 소요 시간을 분석했을 때, 약물 투여 후 1일 이내로 증상이 발현된 경우가 68%로 많은 비율을 차지했지만, 약물 투여 1 주 이후에 증상이 발현되는 경우도 15%로 적지 않은 비율이므로, 보호자 및 의료진 전반의 주의 깊은 경과 관찰이 지속적으로 필요하다고 할 수 있다.

더욱이, 소아 환자의 경우는 연령별 용량/용법이 정 해지지 않은 경우가 많았으므로, 활발한 소아 약물 부 작용 집중 모니터링을 통한 정보의 수집이 필요하며, 허가 사항 외 약물 사용 시에 심각한 약물 유해반응의 비율이 높았으므로 적극적인 약물사용평가를 통한 용 량적정성 검토가 필요하다. 또한 과거 동일 약제에 대 한 증상 발현이 있었음에도 불구하고 재복용하여 증 상이 재발현된 경우도 있었으므로, 진료 및 복약상담 시에 환자의 약력 확인이 요구되는 바이다.

따라서, 소아에서의 약물 부작용 집중 모니터링 및 약 물 사용 적정성 평가, 복약 상담을 통한 약사의 기대역 할을 충실히 이행함으로써 소아 환자에서의 안전하고 합리적인 약물 사용에 기여할 수 있을 것으로 보인다.

참고문헌

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3) WHO LIBRARY CATALOGUING-IN- PUBLICATION DATA: Promoting safety of medicines for children

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Pharmacovigilance in Pediatric, Pharmacovigilance, Second Edition 5) ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDE-

LINE(E11): Clinical Investigation of Medical Products in the Pediatric Population

여 (만 11세)

약품명

제형

발현 증상

인과성 평가

Table 6. Serious ADR Causing Malfunction 2

Cases (1 Example)

여 (만 3세)

남 (만 3세)

여 (만 7세)

약품명

Vitamin-K1�

Ubacillin^� Micronomicin^�

Ubacillin^� Zovirax^�

제형

Injection

Injection

Injection

발현 증상

가려움 발진

입원

1일

1 일

6 일

인과성 평가

Probable / likely

Probable / likely

Possible

비고

투여 속도 초과

용량 초과

Zovirax^� 만 용량 미달

Table 5. Serious ADR Requiring Hospitalization 12 Cases (4 Examples)