나노가 의학을 만났을때 - 나노의학 이야기-

－ 미국 NIH에서 제시한 5개 주요기술 중 하나로 나노의학 선정 ∙ 나노의학 관련 논문 및 특허가 최근 몇 년 간 폭발적 증가 － 1980년대 10여 편에 불과했던 논문수가 2004년에 1,200편 넘게 급증. 특허에서도 1993년 220건에 불과하던 것이 2003년 2,999건을 상회 － 특히, 약물전달 관련 기술이 논문에서는 76%, 특허에서는 59%로 두드러짐 － 나노의학 연구에 있어서 미국이 논문에서는 32%, 특허에서는 54%를 차지하여 가장 앞서는 것으로 나타났으며, 독일, 일본도 강세 <나노의학 관련 논문수 및 특허수>

자료 : Wagner et al, Nat. Biotechnol., 24(10), 1211, (2006)

<나노의학 관련 논문(상) 및 특허(하)의 분야 및 국가 분포>

●●나노기술 및 나노의학의 특성 ∙ 나노기술은 체적당 표면적의 비율이 크고 양자효과를 나타내는 나노입자의 특성으로 특유의 물리･화학･전기･자기･광학･생물학적 성질을 가지며, 이러한 특징들이 의학분야에 활용되어 많은 당면 문제들에 대한 혁신적인 돌파구를 제공해 줄 것으로 기대 － 나노물질들은 크기가 작아 기존의 물질에서는 볼 수 없었던 새로운 물리화학적 성질을 가지게 되는 경우가 있음. － 나노구조물은 생체내에 존재하는 다양한 기능단위들과 유사한 크기 수준에 존재하고 있어 살아 있는 생체조직과의 생물학적 상호작용이 가능 － 나노기술은 기존에 사용되던 다양한 기구들을 초소형화 할 수 있으며, 이러한 소형화로 인해 보다 빠른 시간 내의 작업 수행이 가능하고 여러 단계의 작업을 단시간에 한꺼번에 수행할 수 있음. ∙ 나노의학은 기존의 의학적인 지식뿐만 아니라 나노크기를 가진 물질이나 분자의 다양한 성질에 대한 이해를 필요로 함. － 의학, 생물학, 화학 및 화학공학, 생체조직공학, 전기 및 전자공학 등 다양한 학문과 기술 분야의 융합에 의해 이루어진 만큼 다학제간 연구개발 협력이 불가피

나노의학의 분류와 활용분야

－ 2003년에 열린 Canadian NanoBusiness Alliance에서 체계화 시도

<나노의학의 분류> ∙ 생물약제학(Biopharmaceutics) 약물전달 약물캡슐화 기능성 약물담체 신약개발 ∙ 임플란트용 재료 조직 치유와 대체 임플란트 코팅 조직재생 지지체 구조적 임플란트 재료 골 수복(Bone repair) 생체흡수성 재료(Bioresorbable materials) 스마트 재료(Smart materials) ∙ 임플란트용 장치 진단 및 치료 장치 임플란트용 센서 임플란트용 의료장치 인식보조장치 시각장치 청각장치 ∙ 수술용 장비 수술도구 스마트 기구(Smart Instruments) 수술용 로봇 ∙ 진단도구 유전자 검사법 초감도 표지 및 검출 기술

고집적 어레이(High Throughput Arrays) 및 다중분석(Multiple Analyses) 영상장치(Imaging Devices) ∙ 생명현상 기초연구분야

자료 : Courtesy of Neil Gordon, and Uri Sagman, Canadian NanoBusiness Alliance, Montreal, Quebec, Canada, 2003.

･ 다양한 종류의 분자에 대한 검출센서가 하나의 진단기에 집적된 장비를 이용하여 소량의 생체시료로도 수십 또는 수백 가지의 생체분자에 대한 다중분석을 동시에 수행할 수 있게 되며, 신속하고 정확한 질병의 진단 및 조기치료의 기반을 제공 － 나노입자 프로브를 이용한 영상기법과 소형화 영상장치는 질병의 조기진단과 진행단계의 모니터링, 치료 결과를 실시간으로 평가하는 데 유용 ∙ 생명현상 기초연구 － 나노물질 및 나노장치를 이용하여 생물계가 어떻게 자기조립, 자기조절, 자기파괴 되는지를 분자수준에서 파악하게 됨.

나노의학의 현재와 미래

･ Wyeth와 Merck는 약물제제연구에 나노크리스탈 기술을 이용하고 있으며, Pfizer, GSK,

AstraZeneca 및 Genentech는 quantum dot(양자점) 입자를 이용하여 약물스크리닝을 하고 있음.

･ Cal Tech 및 Harvard 등의 연구소에서는 나노와이어를 이용, 바이러스 뿐 아니라 세포

－ 최근에는 DNA fragment나 항체 등을 이용하여 유전자 또는 단백질 분석을 수행할 수 있는 유전자칩 또는 단백질칩 등이 진단에 응용되고 있음

－ 세포칩(Cells-on-chips) 기술은 세포자체를 진단기의 센서 역할로 사용, 병원성물질이나 독성 화학물질들의 스크리닝에 사용될 수 있을 것으로 기대

∙ 인체영상기술에는 형광, 핵, 초음파, x-선, 컴퓨터단층(CT), 자기공명(MRI) 등 다양한 기술이 사용 되는데, 최근 quantitative PET(positron emission tomography)와 다양한 자기공명기법들(MRS, MRSI, d-MRI, f-MRI)이 분자영상기법으로 개발되어 사용되고 있음.

∙ 자기공명영상(MRI)에 최초로 사용된 나노물질은 상자성(paramagnetic) 산화철 나노입자로서 1995년 간암환자에게 주입하여 정상세포와 암세포를 구별할 수 있는 영상을 얻음.

－ 상자성 나노입자를 조영제로 사용하면 간암세포 외에도 전립선으로부터 림프절로 전이된 암이나 동맥경화판 등도 식별 가능

∙ 분자영상기법에 나노입자들을 추적자(tracer) 또는 조영제(contrast agent)로 응용

<공초점 형광현미경을 이용한 암세포의 이미지. 형광나노입자 이용(적색)> ●●약물전달계 및 신약개발, 나노치료 분야 ∙ 진단, 치료를 위해 약물 또는 재생의학용 물질을 목적으로 하는 장기나 조직으로 선택적으로 전달하는 나노기술에 기반하는 시스템 제작을 목표로 다양한 연구가 진행 중이나 아직 초기 연구단계임. ∙ 실용화된 나노의약품은 주로 약의 효능이나 체내 분포를 조절하는데 사용

－ 나노담체로서는 나노입자/콜로이드 분산/나노크리스탈, Quantum dots, Nanoshells, Dendrimers, Liposomes, Micelles, Polymersomes, Cyclodextrins, Magenetic nanoparticles, Nanosphere hydrogels, Fullerenes, Nanocochleate delivery vehicles 등이 유용

－ 항암제인 doxorubicin을 리포솜에 삽입한 나노의약품 출시 － Abraxane은 유방암 및 자궁암 치료제인 paclitaxel을 나노입자 시스템으로 만든 것으로, 다른 부형제 없이도 물에 용해될 수 있고 기존 약물에 비해 나아진 효능이 인정되어 미국 FDA로부터 승인받은 최초의 나노의약품이 됨. － 리포솜 외에도 인체 내 이식가능한 나노박막, 약물의 방출속도를 조절하는 바이오칩 및 약물의 경피주사용 마이크로 주사바늘 등이 개발되고 있음.

－ 고지혈증에 걸린 토끼에게 인테그린을 추적하는 나노약물시스템(fumagillin 부착)을 주입하여 고지혈증에 수반되는 맥관벽혈관의 신생을 억제하고 MRI 영상을 얻음으로써 진단→치료 →예후추적이라는 새로운 패러다임의 치료기술이 가능함을 입증(워싱턴대학 P.M. Winter등, 2006) － 나노입자시스템은 원하는 장소에 약물을 집중적으로 운반할 수 있기 때문에 기존의 방법에 비해 수천 분의 1 이하로 같은 효과를 얻을 수 있어 약물과 관련된 안전성도 획기적으로 개선할 수 있음. － 자성을 띤 항암제 나노캡슐을 종양부위로 정확하게 보내 암세포만을 죽이는 표적 항암제의 개발이 가장 활발 <나노약물전달계를 이용한 암치료> 자료 : www.interscience.wiley.com ∙ 나노 펩타이드나 단백질 섬유를 이용한 나노지혈 연구가 쥐나 돼지를 이용한 동물시험 중(MIT의 Rutledge Ellis-Behnke, 2006) － 이 나노치료(Nanohealing) 기술은 2006년에 미국 MIT대학이 선정한 미래에 세상을 변화시킬 10대 기술의 하나로 선정됨. ∙ 국내에서는 태평양제약, 한미약품, LG생명과학 등이 나노약물전달체를 이용한 신약개발에 힘쓰고 있고, 연세의료원 등에서도 ‘항암나노캡슐’ 개발하여 임상시험 계획 중 <제약분야에 이용되는 나노기술> ∙ 초분자화학(Supramolecular chemistry) ∙ 자기조립 약물담체 및 유전자전달시스템 ∙ 나노입자 및 나노캡슐 ∙ 항체기술 ∙ 폴리머-약물 결합체 ∙ 폴리머-단백질 및 항체 결합체 ∙ Nanoprecipitation 및 nanocrystals ∙ 에멀젼화 기술 ∙ 리포솜 기술

∙ 생체외 고중합(in situ polymerisation) ∙ 조직 공학 및 수복

∙ 덴드리머 기술 ∙ 분자 임프린팅

●●나노디바이스 분야

∙ 나노의료 디바이스 기술에 있어서 생화학 관련 기술은 미국과 유럽이 세계적 우위를 차지하고 있는 반면, 나노크기의 전자소자, 나노복합재료 등 의료기기 관련분야에서는 일본이 강점을 보임. 한국, 인도 등 신흥국가에서도 나노기술 개발에 적극적으로 참여(NNI의 기술평가결과)

∙ 최근 연구주제는 DNA 검사칩 관련 기술개발과 AFM(Atomic Force Microscope) 등 생체세포의 미세관찰에 의한 원자/분자세계의 해석기술 개발 ∙ 나노로봇 관련 연구는 국내･외를 막론하고 아직은 초보단계 － 미국이 세계 최초로 두 다리가 달린 분자크기의 나노로봇을 만들어 실험실 위에서 걷게 하는데 성공 － 국내의 경우 일부 벤처기업과 대학 연구팀이 근육 등 생체조직의 구동원리를 모방한 ‘머슬 봇’을 개발 중 <나노로봇의 개념도(좌) 및 인공식균세포 “microbivores”의 형상화(우) >

주 : Copyright 2001 Zyvex Corp.; disigner Robert Freitas, artist Forrest Bishop

∙ 최근의 나노기술은 고분자 재료를 보다 정밀한 조성과 크기, 구조를 가진 나노구조물로 제작할 수 있게 되었으며, 특히 전기방사, 상분리, 자기조립 기술 등을 활용하여 원하는 표면상태, 구멍크기, 3차원 형태를 지닌 나노섬유 지지체로 제작할 수 있게 됨. － 3차원적 구조의 나노섬유 지지체들은 높은 다공성, 상호연결성 뿐만 아니라 세포의 방향성이나 이동현상을 직접적으로 제어할 수 있도록 나노섬유의 방향성도 제어가능 <기업 및 대학에서의 나노의학 연구분야> 분 야 기 업 대 학 진단영역 ∙ QDC와 Matushita의 일회용 진단시험을 위한 Qdot 개발

∙ Nanosphere의 Virigene platform ∙ BioForce Nanoscience의 virichip ∙ Crystalplex의 crystalbead

∙ Do-Coop Technologies의 Neowater와 Ze-Nox ∙ Nanosphere의 비색검출법 등 ∙ 암검출용, 혈액내 글루코오스 레벨 감지용 나노 입자, 나노센서 ∙ PCR을 대신할 바이오바코드증폭법(BCA) ∙ 나노입자를 활용한 바이오 이미징 등 약물전달/신약 개발 영역 ∙ Elan의 nanocrystal 기술 ∙ SoluBest의 Solumer 기술 ∙ Quantum Dot의 QDots 기술 ∙ BioTrove의 nanofluidic living chip ∙ NanoBio의 Nanocure 기술 ∙ NanoPatch의 MicroPyramid 기술 ∙ NanoBio의 항균 나노에멀젼 기술 등 ∙ 약물전달용/의료용 nanorod, nanotube ∙ 생물분석용으로 나노입자로 만든 multiplexer나 나노스케일화 한 Lab-on-a-chip 등 나노재료와 나노 디바이스 영역 ∙ pSivida의 Biosilicon 기술

∙ ISSYS의 micromachined smart filter ∙ Idealza의 소형투석장비

∙ Biosante의 나노입자 기반 Ricin 백신 등

∙ nanocrystal을 이용하여 서열특이적 방식으로 자 를 수 있는 나노장치

∙ 다당류의 자기조립 나노코팅을 활용한 손상 혈관 용 Nanotech Repair Kit

∙ 미국은 국립보건원(NIH) 및 국립암센터(NCI)를 중심으로 나노의학의 기초 및 응용연구에 힘쓰며, 생화학전과 테러리즘에 대항하는 국가방위를 위한 나노기술 개발에도 관심

－ NIH는 나노기술을 이용한 진단, 치료법 개발을 진행하는 나노의학전략(Nanomedicine Initiative)을

추진 중. 나노의학개발센터에 600만 달러 투자(2005년 회계연도) － NIH는 2006년 다학제팀으로 이루어진 8개 국립나노의학센터 네트워크 구성1) － 특히 NIH와 NCI는 분자프로세스를 모니터링하고 조종하기 위하여 인체 내에 이식가능한 생체분자 센서 개발에 주력 － NCI는 나노기술의 연구성과를 질병의 진단과 치료기술에 접목시키기 위해 국립표준기술원 (NIST) 및 식품의약품안전청(FDA)의 협조 하에 ‘국립암특성화연구소’ 설립 － 국립신경질환･뇌졸중연구소(MINDS)는 나노기술을 활용하여 신경질환을 감소시키는 연구를 진행하며, 국립심폐혈액연구소(NHLBI)의 나노기술우수프로그램(Programs of Excellence in Nanotechnology)에서는 나노기술을 심장, 폐, 혈액, 수면질환의 진단과 치료에 적용하는 연구와 핵심연구인력 양성

－ NCI의 암나노기술얼라이언스(Alliances for Nanotechnology in Cancer)는 우수나노기술암연구 센터(CCNE)에 연구비를 지원하고, CCNE는 나노 디바이스와 시스템을 개발하여 암의 진단, 예방 및 치료에 적용하는 연구 진행

－ 국립인간유전체연구소(NHGRI)는 “$1000 Genome” 프로그램을 통해 개별 DNA 분자크기의 나노센서 개발 중

∙ 영국은 Newcastle Tyne에 본부를 둔 국제 Network for Biomedical Applications of Micro & Nano Technologies(NANOMED)는 50개의 산업체와 학계가 협력하여 나노기술의 생체의학용 응용 제품을 개발 중

∙ 독일은 교육연구부 주관의 나노바이오기술진흥프로그램을 통해 학제간 연구 지원

－ University of Kaiserlautern에 본부를 둔 Nanochem Network이 공공부문과 개인부문이 연합 하여 형성되어 있고 나노기술의 생체응용 연구 진행 ∙ 일본은 미국의 국가나노기술개발전략(NNI)에 대한 대응전략으로 ‘N-Plan21’ 수립. 나노재료분야의 5개 중점영역의 하나로 의료용 극소시스템 등 제시. 각 부처별로 고유의 나노의료 관련 R&D 프로젝트를 추진 중 － 문부과학성은 “21세기 COE(Center of Excellence) 프로그램”, “경제활성화를 위한 연구개발 프로젝트(Leading Project)”, “독창적 혁신 기술개발 연구”, “단백 3000 프로젝트”, “전략적 창조 연구추진사업” 등을 추진 중 － 경제산업성은 “나노재료･프로세스 기술”, “건강･안심 프로그램” 등 운영

활용분야 나노기술 적응증 회 사

약물전달/제약/의료장치 분야

AmbisomeⓇ Liposome 진균증 Gilead(미국), Fujisawa(일본) Doxil/Caelyx Liposome 암 ALZA(미국), Schering Plough(미국)

VisudyneⓇ _{Liposome 안질환 QLT(캐나다), Novartis(스위스)}

Rapamune Nanosuspension 면역억제제 Elan(아일랜드)/Wyeth(미국) Neulasta Polymer Protein

Conjugate 발열성 호중구감소증 Amgen(미국) PegasysⓇ Polymer Protein

Conjugate C형 간염 Hoffmann-La Roche(스위스), Nektar(미국) PEG-Intron Polymer Protein

Conjugate C형 간염 Enzon(미국), Schering Plough(미국) Copaxone Polymeric Drug 다발성 경화증 TEVA Pharmaceuticals(이스라엘)

Renagel Polymeric Drug 신부전 Genzyme(미국) 생체영상분야

FeridexⓇ/EndoremⓇ Iron

Nanoparticles 간암 Advanced Magnetics(미국), Guerbet(프랑스) Gastromark/Lumirem Iron

Nanoparticles 복부구조 영상 Advanced Magnetics(미국), Guerbet(프랑스)

<시판 혹은 개발 중인 나노의약품 현황 (2004년)> 분 야 파이프라인 제품 품목수 매출액(10억 달러) 합계 개발최종단계 품목수* 기업수 약물전달 생체소재 체내 영상 체외 진단 활성 임플란트 의약 및 치료 23 9 3 2 1 0 5.4 0.07 0.02 0.78 0.65 0 98 9 8 30 5 7 9 6 2 4 1 1 1.13 32 13 35 7 7 합 계 38 6.8 157 23 207

자료 : VDI Technologiezentrum GmbH, Düsseldorf, Germany

∙ 세계 207개의 나노의약 관련 회사의 제품 조사를 통해 38종의 나노의약품 매출액을 68억 달러로

추정(2004). 개발 막바지의 파이프라인 제품까지 감안한다면 2012년에는 120억 달러로 성장할 것으로 예상2)

－ 전체의 75% 이상이 약물전달계. 23종의 나노약물전달계가 시판 중

<시판 중인 나노의학 제품사례>

활용분야 나노기술 적응증 회 사

ResovistⓇ Iron

Nanoparticles 간암 Schering(독일) 체외진단분야

Lateral Flow Test Colloidal gold 임신 British Biocell(영국), Amersham(영국), Nymox(미국)

Clinical Cell Separation Magnetic

Nanoparticles 면역진단 Dynal/Invitrogen(노르웨이), Miltenyi Biotech(독일), Immunicon(미국) 생체소재분야 Acticoat Silver Nanoparticles 항미생물 상처치유 Nycryst(미국) Ceram X™ duo, EvoCreamⓇ,

Filtek™ Supreme, Tetric Nanoparticles 치과 수복

Dentspley(영국), 3M Espe(독일), Ivoclar Vivadent(리히텐슈타인) OstimⓇ_{, Perossal}Ⓡ_{, Vitoss}Ⓡ

Nano-hydroxyapatite 골 결손

Osartis(독일), Orthovita(미국), Coripharm(독일) 능동 임플란트분야

Pacemaker Electrodes with

nanostructured coating 심부전 Biotronik(독일)

∙ 나노의학제품의 실용화 가능시기

－ 진단부문에서 진단용 항체를 표지자로 사용한 optical quantum points의 부착 : 2005-2008년 － genetic sequencing과 동정용 quantum point의 사용 : 2005~2010년

－ 치료부문에서 투석막용 나노구조화된 재료: 2005-2015년 － 암치료용 자성화된 나노입자 : 2008-2013년

－ 국소외부약물제어 복용용 dendrimers: 2010년 ∙ 향후 시장을 내다보는 장밋빛 전망

－ 2014년까지 건강관리 및 생명과학 관련 제품의 16%가 나노기술과 관련될 것임(Feynman R

P., “There’s plenty of room at the bottom”. Eng. Sci. (Caltech), 23, 22-36, 1960)

－ 2004년에 7억5천만 달러, 2011년에는 20억 달러를 상회할 것으로 전망(Drexler K E.,

“Nanosystems: molecular machinery, manufacturing, and computation”, John Wiley & Sons: New York, 1992)

－ 나노바이오 시장은 형성된 지 몇 년 되지는 않았으나 연간 28%의 높은 성장률 기록.

2008년에 30억 달러를 넘어설 것으로 예상(Webster P., “World nanobiotechnology market”. Frost & Sullivan, 2005)

∙ 나노의학이 기초학문의 성격에서 벗어나 여러 응용분야의 기술적 노하우와 결합, 보완되어야 함. ∙ 다학제성의 확보를 위해 제약회사들과 의료기기업체들과의 혁신적 공동연구, 공동마케팅 형태의

긴밀한 협력으로 시너지 효과 유도

－ Wyeth와 Merck가 Elan Corp.의 Nanocrystal 기술을 신약개발과 신화합물용으로 이용하거나, Pfizer, GSK, Astra Zeneca, Genentech가 QDC’s Qdot 입자를 이용한 협력사례가 있음.

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MEMO