치료효과 및 비용에 따른 항생제 선택

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• 교신저자：김태형, 중앙대학교병원 비뇨기과 서울 동작구 흑석동 224-1 ^우 156-755

Tel: 02-6299-1785, Fax: 02-6294-1406, E-mail: [email protected] Received: February 8, 2012

Revised: February 24 and March 20, 2012 Accepted: March 26, 2012

소변배양검사에서 광범위 베타락탐 분해효소 생산균에 의한 급성단순방광염 환자에서 경험적 항생제 사용의

치료효과 및 비용에 따른 항생제 선택

중앙대학교 의과대학 비뇨기과학교실,

진단검사의학교실

박세준∙류재형∙박상호∙최중원∙정재동∙이상협∙김정훈∙김경도∙김태형∙이미경

[Abstract]

Selection of Antibiotics According to the Costs and Efficacy of Empirical Antibiotics Therapy for Extended Spectrum Beta-Lactamase

Producing Uropathogens from Urine Culture Test in Patients with Acute Uncomplicated Cystitis

Se Jun Park, Jae Hyung Ryu, Sang Ho Park, Jung Won Choe, Sang Hyup Lee, Jung Hoon Kim, Kyung Do Kim,

Tae Hyoung Kim, Mi-Kyung Lee

From the Department of Urology, and ¹Laboratory Medicine, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea

Purpose: The usage of antibiotics on urinary tract infection is high, thus, there is a high chance of ac-

quiring resistance towards antibiotics. Followed by the usage of restricted antibiotics, the emergence of

multiple drug resistant pathogens, such as ESBL producing pathogens, is frequently being reported, and

the increase of resistant pathogens leads to the increase of medical treatment costs. An effective system of

management and observation is needed for this. ESBL is an enzyme produced by gram-negative bacte-

rium, which has beta-lactam rings, that restricts the effectiveness of penicillins and cephalosporins. Such

antibiotics have been used as empirical antibiotics for acute cystitis. The effects of ESBL producing patho-

gens in patients on the curative effectiveness of empirical antibiotics are to be identified and appropriate

antibiotics will be selected, according to the results with consideration to the cost.

Materials and Methods: From the 4727 patients who have been diagnosed with cystitis between January 2000 and 2011 March, through urine culture test, 81 acute uncomplicated cystitis patients with ESBL pro- ducing pathogens were confirmed and their medical records were examined for this study. For 3~7 days em- pirical antibiotics, such as quinolone (ciprofloxacin / levofloxacin), cephalosporin (1st generation- cefroxadine / 2nd generation- cefprozil / 3rd generation- cefpodoxim, cefdinir), penicillin (amoxicillin-clavulanic acid), tri- methoprim-sulfamethoxazole, were used and the curative effects were confirmed through urine culture test, with the improvements on the initial symptoms. For each antibiotic, the average medical insurance cost of domestic market as of May 2011 was applied and calculation was done after averaging for 3 days.

Results: In urinalysis of 81 patients (age 44.89±17.42, 17~64), pyuria was confirmed in the urine of 79 pa- tients (97.5%) and microscopic hematuria was confirmed in the urine of 17 patients (21.0%). In urine culture test, Escherichia coli was cultured in the urine of 79 patients (97.5%) and Klebsillea pneumonia was cultured in the urine of 2 patients (2.5%). Thirty three patients (40.7%) complained of suprapubic pain, 55 patients (67.9%) of urodynia, 69 patients (85.2%) of frequent urination and 37 patients (45.7%) of urgent urination.

After taking antibiotics, not including 6 patients who have not returned, there were improvements in urine cul- ture test and symptoms in all patients. In the reexamination of urine culture test, no significant pathogens were found. According to the cost, the cost was the cheapest in the order of trimethoprim-sulfamethoxazole (160/800mg, twice a day, 3 day therapy, 378 won), amoxicillin-clavulanic acid (250/125mg, three times a day, 3 day therapy, 3019.5 won), and ciprofloxacin (250mg, once a day, 3 day therapy, 3563.4 won).

Conclusions: Even if ESBL producing pathogens were found in urine culture test of acute un- complicated cystitis patient, curative effectiveness can be expected by just taking empirical antibiotic. In concerning the objective of this study as well as the efficacy and the cost, the most appropriate primary antibiotic is trimethoprim/sulfamethoxazole. The acute uncomplicated cystitis caused by ESBL producing pathogen has the same curative effects of antibiotics of the study, having no relations with the antibiotic sensitiveness. Therefore, the empirical antibiotic with no abnormal reactions, cheap cost and short duration of treatment should be selected for the therapy. (Korean J UTII 2012;7:29-35)

Key Words: Beta-lactamase, Acute cystitis, Empirical, Antibiotic

서 론

요로감염은 일반진료에서 가장 흔한 비뇨기계 질환 중 하나이다.

그 중 방광염은 요로감염에서 가장 빈번히 발생하는 질환으로 발생률 및 재발율 이 높아 항생제 사용 빈도가 증가하며, 이에 따라 항생제 내성율도 점점 높아지는 경향이 있다.

항 생제 내성이 증가함에 따라 기존의 경험적 항생제 로 치료할 경우 상부요로감염 혹은 패혈증 등의 요 로감염 합병증 발생의 증가로도 이어질 수 있고

이로 인하여 재원일수 증가 및 항생제 비용의 증가 를 초래할 수 있다.

만성복잡방광염의 경우 경험 적 항생제에 내성이 높고, 배양결과에 따른 적절한 제한 항생제의 처방여부가 환자의 이환율과 사망 률 영향을 미칠 수 있다.

반면 급성단순방광염은

만성복잡요로감염에 비하여 항생제 내성율이 낮아

경험적 항생제의 사용 현황 및 효과를 확인함으로 인하여 제한 항생제의 사용을 줄이고 다재내성균 의 발생을 줄일 수 있을 것이라 생각한다.

경험적 항생제로 많이 쓰여진 페니실린계, 세팔

로스포린계 항생제는 베타락탐 링을 포함하고 있

Table 1. The usage and dose of empirical antibiotics

Antibiotics Dose (mg) Interval

(hours)

Duration (days)

Patient (%)

Average cost (KRW/1T)

Cost (KRW/3 days)

Trimethoprim/sulfamethoxazole 160/800 12 3 3 (3.7) 63 378

Amoxicillin /cavulanic acid

(Penicillins) 250/125 8 3~5 6 (7.4) 335.5 3019.5

Cefroxadine

(1

generation cephalosporins) 250 8 5 5 (6.2) 884.5 7960.5

Cefprozil

(2

generation cephalosporins) 250 12 3~7 10 (12.4) 952.9 5717.4

Cefpodoxim

(3

generation cephalosporins) 100 12 3~7 7 (8.6) 923.6 5541.6

Cefdinir

(3

generation cephalosporins) 100 8 5~7 8 (9.9) 529.2 4762.8

Ciprofloxacin

(Quinolones) 250 12 3 24 (29.6) 593.9 3563.4

Levofloxacin

(Quinolones) 100 8 3~7 18 (22.2) 767 6903

KRW: Korean won, T: tablet

는데, 이러한 항생제의 주된 내성 기전은 extended- spectrum beta-lactamase (ESBL)에 의한 항생제의 비 활성이다.

또한 지역감염 병원균으로서 전 세계적 으로 증가추세에 있어 내성균 중에서도 ESBL 생산 균주에 대한 연구는 그 중요성이 부각되고 있다.

또한 ESBL 생산균주와 퀴놀론계 항생제 내성이 연 관되어 있다고 보고하는 연구들이 있다.

따라서 본 연구는 ESBL 생산균주에 의한 급성단 순방광염 환자의 과거 의무기록을 확인하여 경험적 항생제 복용의 치료효과에 대하여 알아보고, 비용측 면에서 적합한 항생제 요법을 선택하고자 한다.

대상 및 방법

1. 환자 및 대상

이 연구는 2000년 1월부터 2011년 3월까지 11년 간 본원 비뇨기과를 방문한 환자 중 방광염으로 진 단 받은 4,727명 환자의 의무기록을 확인하여 1,104 명의 급성단순방광염 환자를 확인하였다. 그 중 소 변배양검사에서 ESBL 생산균주가 검출된 환자 81 명 (7.37%)을 대상으로 연구하였다.

2. 급성단순방광염의 정의

급성방광염의 진단기준은 Infectious Disease Society of America (IDSA)를 기초로 청결도뇨법으로 시행한 소변배양검사에서 밀리리터 당 10만개 이상의 세균 집락이 검출되고, 치골상부 동통, 배뇨통, 급박뇨, 빈 뇨 등의 증상이 하나 이상 일 때로 정의하였다.

단순이라는 용어는 요로감염의 유병율, 재발율에 영 향을 미치는 이미 알고 있는 잠재된 상태, 즉 해부학 적 이상, 기능적 이상, 폐색, 내과질환 (당뇨, 만성신 부전) 등이 없는 상태로 정의하였다. 이에 따라 요로 감염이 있을 때 잠재적으로 비뇨기계의 기능장애가 있을 가능성이 있는 65세 이상의 노인 및 소아 환자, 임산부는 대상에서 제외하였다.

3. 소변검사 및 소변배양검사

대상 환자는 내원 후 경요도도뇨법을 이용하여

현미경을 포함한 소변검사와 소변배양검사를 시행

하였으며, 고배율 현미경 검사에서 백혈구가 5개

이상 보인 경우 농뇨, 적혈구가 5개 이상 보인 경

Table 2. Development and improvement of initial symptoms

Initial symptom Patients (%)

(n=82)

Symptom improvement/

follow up patients (%)

Tenderness (suprapubic area) 33 (40.7) 33/33 (100)

Dysuria 55 (67.9) 54/54 (100)

Frequency 69 (85.2) 65/67 (97.0)

Urgency 37 (45.7) 37/37 (100)

Table 3. Results of urine analysis

Initial urine Patients (n=81, %) Repeat urine Patients (n=75, %)

Pyuria (+)

(WBC ≥ 5cells/HPF) 79 (97.5) Pyuria (-)

(WBC < 5cells/HPF) 75 (100) Hematuria (+)

(RBC ≥ 5cells/HPF) 17 (21.0) Hematuria (-)

(RBC < 5cells/HPF) 75 (100) WBC: white blood cell, RBC: red blood cell, HPF: high power field

Table 4. Results of urine culture

Urine culture Initial urine (n=81, %) Repeat urine (n=75, %)

Escherichia coil (+) (> 105 CFU)

79 (97.5) 0 (0.0)

Klebsiella pneumoniae (+) (> 105 CFU)

2 (2.5) 0 (0.0)

No growth 0 (0.0) 75 (100)

CFU: colony-forming units

우 혈뇨로 정의하였다. 이후 경험적 항생제 복용 후 추적 방문하여 소변검사와 소변배양검사를 다 시 시행하였다.

4. 경험적 항생제 요법

경험적 항생제의 용법 및 용량은 표 1과 같다.

5. 치료효과 판정

표 1의 용법, 용량으로 3-7일간 복용토록 한 후 초기증상의 호전여부, 소변검사의 현미경적 소견의 호전여부 및 소변배양검사에서 균주의 재검출 유 무를 통하여 치료효과를 판정하였다.

6. 약제비용 산정

각 항생제 별로 2011년 5월 국내시판 약제의 보

험 수가의 평균치를 적용하였으며, 3일간의 표준요 법으로 환산하여 계산하였다.

7. 통계분석

통계분석 방법으로는 SPSS ver. 17.0 (SPSS Inc.) 를 이용한 ANOVA법을 이용하여 p값이 0.05 미만 인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

결 과

1. 환자

대상환자의 수는 총 81명 (44.89±17.42, 17~64세,

여 81명)이었으며, 그 중 75명의 환자가 경구 항생

제 처방 후 재 내원하였다.

2. 치료효과 판정

치료 전 치골상부동통을 호소한 환자는 33명 (40.7%) 모두에서 증상이 호전되었으며, 배뇨통을 호소한 55명 (67.9%) 중 재 내원하지 않은 1명을 제외하고 모두에서 증상 호전을 확인하였다. 빈뇨 를 호소한 69명 (85.2%)의 환자 중에서 다시 내원 하지 않은 2명을 제외한 67명 중 65명 (97.0%)에서 증상이 호전되었으며, 요절박을 호소한 환자는 37 명 (45.7%)의 환자 모두에서 증상이 호전되었다 (Table 2).

치료 전 소변검사에서 농뇨가 검출된 환자는 79 명 (97.5%), 혈뇨가 검출된 환자는 17명 (21.0%)이었 으며, 추적검사를 실시한 모든 환자 (75명)에서 농 뇨 및 혈뇨가 검출되지 않았다 (Table 3). 치료 전 소변배양검사에서 Escherichia coli가 79명 (97.5%), Klebsiella pneumonia가 2명 (2.5%)에서 밀리리터 당 10

개 이상 균락이 배양되었다. 추적검사에서는 모 든 환자 (75명)의 소변배양검사에서 의미 있는 균이 검출되지 않았다 (Table 4). 또한 항생제 감수성 검 사에서는 비록 베타락탐 분해효소가 모두 검출되었 으나 베타락탐계 항생제를 포함한 모든 항생제에 감수성이 있는 것이 확인되었다. 처방한 항생제에 따른 증상의 호전, 소변검사의 호전, 소변배양검사 의 호전에 대하여 통계 분석한 결과, 각 항생제에 따른 치료효과에 차이가 없었다.

3. 항생제 비용 비교

항생제는 3일간 표준요법으로 환산하여 2011년 5월 국내시판 약제의 보험 수가의 평균값으로 비교 하였을 때 trimethoprim-sulfamexazole (TMP-SMX:

160/800mg, 하루 두번, 3일 요법, 378원), amox- icillin-clavulanic acid (250/125mg, 하루 세번, 3일 요 법, 3,019.5원), ciprofloxacin (250mg, 하루 한번, 3일 요법, 3,563.4원)의 순이었다 (Table 1).

고 찰

광범위 베타락탐 분해 효소는 그람음성균에 의 해 생산되는 효소로 페니실린계와 세팔로스포린계 항생제의 효과를 제한한다. 베타락탐 분해효소는 이러한 항생제의 베타락탐 링에 부착되어 가수분 해시키며 이러한 링이 한번 열리게 되면 항생제는 더 이상 활성화되지 못한다.

기존의 경험적 항생 제로 널리 사용되었던 페니실린계, 세팔로스포린계 의 항생제에 이러한 균들이 내성을 가지게 된다.

그리하여 내성을 줄이면서도 효과적인 치료를 위 하여 원인균을 확인하고 내성율을 파악 하는 것이 중요하다.

본 연구에서 44.4%의 환자에게 광범위 베타락탐 분해효소가 비활성화 시키는 페니실린계, 세팔로스 포린계 항생제가 사용되었는데도 항생제 감수성 검사에서 모두 감수성이 있으며, 치료효과가 있었 다. 페니실린계 항생제와 세팔로스포린계 항생제는 신장을 통하여 배설되는 약물로 요로계에서 농축 되는데,

베타락탐 분해효소가 항균효과에 영향을 미치지 못할 만큼 항생제가 고농도로 요로계에 농 축되어 나타난 결과로 생각한다. 51.9% 환자에게 경험적 항생제로 퀴놀론계 항생제를 사용하였다.

간접적으로 ESBL 생산균주가 퀴놀론계 내성에 관 여하는 qrn-determitant와 연관되어 있다는 보고가 있다.

반면 퀴놀론계 항생제는 베타락탐 링이 없 어 이러한 분해 효소가 항생제 활성에 영향을 미치 지 않아 적절한 항균효과를 보이고, 항생제 감수성 검사에서 감수성이 있는 것으로 생각한다. 그러나 2010년 IDSA에서는 급성단순방광염에서 퀴놀론계 항생제는 균의 약제 내성의 선택 및 다재내성의 획 득 등의 세균의 생태학적 이상 작용을 유발하고, 다른 급성방광염에서 사용해야 하는 이유로 2차 항 생제를 권고하고 있다.

따라서 급성단순방광염에 서 퀴놀론계 항생제의 사용을 자제하는 것이 바람 직할 것으로 생각한다.

Heijer 등

은 5년간 광범위 베타락탐 분해효소를

가진 Escherichia coli에 의한 요로감염의 유병률이

증가하였으나 항생제 감수성은 변화하지 않아 기

존의 항생제 요법을 유지하자는 주장이 있어 앞으 로도 기존의 경험적 항생제 사용만으로도 치료효 과를 볼 수 있을 것으로 생각한다.

미국에서 20대에서 40대 여성에서 요로감염을 겪었던 환자는 매년 25-35% 정도이며, 요로감염이 있는 성인 여성에 발행한 처방 건수는 연간 1,130 만 건으로 치료비로 환산할 경우 16억 달러로 추정 된다.

또한 ESBL을 생산하는 Escherichia coli, Klebsiella pneumonia에 의한 합병증을 동반한 균혈 증은 재원기간을 늘리고 치료비용을 증가시킨다.

본 연구에서 대상 항생제의 치료효과를 모두 동 일하다고 판단되어, TMP-SMX가 비용적인 면에서 최적의 항생제이다. 2010년 IDSA와 The European Society for Microbiology and Infectious Disease에서는 급성단순방광염에서 nitrofurantoin monohydrate- macrocrystals (100 mg 하루 두 번, 5일 요법, 국내시 판 없음), TMP-SMX (160/800 mg 하루 두 번, 3일 요법, 378원), fosfomycin trometamol (3 g 단일요법, 8,216원), pivmecillinam (400 mg 하루 두 번 3-7일 요법, 3일 요법 시 4,884원)을 1차 항생제로 권고하 였고, 2차 항생제로 퀴놀론계 3일 요법, amox- icillin-clavulanate, cefdinir, cefaclor, cefpodoxime- proxetil 등을 포함한 베타락탐계 항생제를 3-7일 요 법 권고하였다.

본 연구에서는 TMP-SMX을 제외 하고 사용한 항생제는 1차 항생제가 아닌 베타락탐 계, 퀴놀론계의 2차 대체 항생제였으며, 연구 결과 를 토대로 약제비가 비싼 2차 항생제보다 1차 항생 제를 사용해야 될 것으로 판단된다. 또한, 치료 일 수 면에서도 3일, 5일, 7일 모두에서 모두 동일한 치료효과를 보여 3일 요법을 사용 것이 바람직할 것으로 판단된다. 위에서 언급한 nitrofurantoin mon- ohydrate-macrocrystals은 국내 시판이 중지되어 있으 며, fosfomycin trometamol, pivmecillinam은 국내시판 가격이 TMP-SMX보다 비싸다. 따라서 내성, 치료효 과 및 약제비 측면에서도 TMP-SMX의 3일 요법 사 용은 미국과 유럽뿐만 아니라 우리나라 급성단순방 광염에서 적용하기에 적합한 항생제라고 생각한다.

다만 TMP-SMX의 부작용으로 성인의 경우 빛에 의 한 발적, 두드러기 등이 있으며,

소아에서는 치명 적인 혈액학적 이상이 생길 수 있다.

이러한 과민

성 성인환자 및 소아환자를 제외한 급성단순방광염 에서 사용하기에는 무리가 없을 것으로 생각한다.

따라서 급성단순방광염 환자에서 기존의 경험적 항 생제 요법은 치료효과 측면에서 동일한 효과가 있 어 항생제 요법을 선택하는데 약제비와 치료일수를 고려한 선택이 중요할 것으로 생각한다.

결 론

급성단순방광염 환자의 소변배양검사에서 광범위 베타락탐 분해효소 생산균주가 검출되었더라도 경 험적 항생제 복용만으로도 치료효과를 기대할 수 있다. 효과 및 비용측면을 고려할 때 급성단순방광 염 환자에서 가장 적합한 1차 항생제는 TMP-SMX 이며, ESBL 생산균주에 의한 급성단순방광염은 항 생제 감수성 결과와 상관없이 경험적 항생제 요법 의 치료효과가 동일하므로 비용 감소 측면에서의 저렴한 약제비와 짧은 치료일수의 경험적 항생제 요법을 선택하여야 한다.

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