다양한 원인으로 인한 건의 파열은 파열부의 손상과 더불어 건 주위 조직의 손상으로 인해 수술 후 주위 조직과의 유착이 잘 발생하므로 수술 후 유착을 감소시키는 것이 기능 회복에 중 요하다고 할 수 있다.
이러한 유착을 감소시키기 위해 여러 가지 방법들이 시도되었 는데, 지방 조직은 건을 덮기에는 부피가 크고 채취 부위가 생 기는 점, 실라스틱막 등은 이물반응을 일으키는 점, 섬유소 접착
제는 고가이며 조직이 연약한 점의 단점으로 정형외과 영역에 적용하기 힘들었다. 양막은 Davis에 의해 임상적으로 피부이식 에 첫 사용된 이후 1940년 De Rotth5)가 안과 영역에서 결막의 검구 유착과 결손시 양막을 적용한 이래로 유착을 억제하고14,18), 상처 부위를 보호하며13), 상피의 세포예정사를 억제함으로써 상 피화를 촉진시킬 뿐만 아니라2,3,7,21), 정상 상피 형질을 보존하고, 염증과 신생혈관 생성을 감소시켜 반흔 생성을 줄여주는 효과가
398
목 적 :토끼의 아킬레스건 봉합술 시 봉합된 아킬레스건 주위에 인간 양막을 이식하여 조직 유착에 미치는 영향에 대해 알아보고자 하였다.
대상 및 방법 : 체중 2.5-3 kg인 백색 가토 8마리 16 뒷다리를 대상으로 하였고, 각각의 양쪽 아킬레스건을 절단하여 건봉합술을 시행한 후 우측은 실험군 으로 인간 양막을 이식하였으며, 좌측은 대조군으로 인간 양막을 이식하지 않았다. 양측 뒷다리에 장하지 석고붕대 고정 시행 후 실험 1주, 2주, 3주, 4주 에 각각 2마리씩 가토를 도살하여 양측 아킬레스건을 절제한 후 유착정도를 육안 관찰하였으며 조직학적 검사를 시행하여 일반적인 조직학적 변화, 염증 세포의 침윤 정도와 섬유화 등을 비교 관찰하였다.
결 과 : 양막을 이식한 실험군의 경우 대조군에 비하여 수술 후 1주에서는 어느 정도 염증이 억제되고 있는 소견을 보였으나 수술 후 2주에는 양막 이식
부위에 오히려 염증이 증가된 소견이 관찰되었다. 이러한 실험군의 염증 소견은 수술 후 3주에 감소하여 수술 후 4주에는 두 군에서 큰 차이를 발견할 수 없었다.
결 론 :토끼 아킬레스건 파열 시 봉합 부위에 인간 양막을 이식하는 것은 봉합 부위의 치유나 유착 방지에 크게 영향을 미치지 않는 것으로 생각된다.
색인 단어 : 아킬레스건 봉합술, 양막 이식, 유착
Effect of Amniotic Membrane Transplantation on Tissue Adhesion after Achilles Tendon Tenorrhaphy in the Rabbit
Myung Jin Lee, M.D., Sung Soo Kim, M.D., and Mee Sook Roh, M.D.*
Departments of Orthopaedic Surgery and Pathology*, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea
Purpose :The purpose of this study was to evaluate the effect of human amniotic membrane transplantation on tissue adhesion after tenorrhapy in tenotomized Achilles tendon of the rabbit.
Materials and Methods :Sixteen hind legs of eight adult rabbits (body weight: 2.5-3.0 kg) were used. After tenotomy of the Achilles ten- dons, tenorrhaphies were performed. The right Achilles tendons were then covered with human amniotic membrane (experimental group), as left uncovered (control group). Long leg casts were applied to both legs. Two rabbits were sacrificed after 1, 2, 3 and 4 weeks respectively. Gross and histological examinations were made to identify differences between the two groups after Achilles tendon resection.
Results : In the experimental group, it was discovered that inflammation of the tenorrhaphy site was suppressed at one week after the operation, but that at two weeks sites were more inflamed than in the control group. Inflammation in the experimental group tended to decrease after 3 weeks, and there was no significant difference between the groups at 4 weeks.
Conclusion :Tenorrhaphy with transplantation of the human amniotic membrane seems to have no significant effect on healing or on the prevention of adhesion.
Key Words : Achilles Tendon, Amniotic Membrane Transplantation, Adhesion
398
토끼의 아킬레스건 봉합 후 양막 이식이 조직 유착에 미치는 영향
이명진ㆍ김성수ㆍ노미숙*
동아대학교 의과대학 정형외과학교실, 병리학교실*
398 398 통신저자 : 김 성 수
부산광역시 서구 동대신동 3가 1 동아대학교 의과대학 정형외과학교실 TEL: 051-240-2867∙FAX: 051-243-9764 E-mail: [email protected]
Address reprint requests to Sung Soo Kim, M.D.
Department of Orthopaedic Surgery, College of Medicine, Dong-A University 3 Ga-1, Dongdaesin-dong, Seo-gu, Busan 602-715, Korea
Tel : +82.51-240-2867, Fax : +82.51-243-9764 E-mail : [email protected]
있다고 알려져 최근 안과 분야에서 이를 응용하기 위한 활발한 연구가 이루어지고 있다12). 이에 저자들은 토끼의 아킬레스건 봉합시 아킬레스건 주위에 인간의 양막을 이식한 군과 이식하지 않은 군을 비교 분석하여 양막 이식이 조직 유착에 미치는 영향 에 대해 알아보고자 하였다.
대상 및 방법 1.
연구 대상1) 실험 동물
체중 2.5-3 kg인 생후 15주된 백색 가토를 사용하였고, 실험 동물은 실험 1주일 전부터 동일한 온도와 습도의 사육실에서 동 일 배합 사료로 사육하여 환경에 적응시켰다.
2) 실험군
8마리 16뒷다리를 대상으로 하였고, 양쪽 아킬레스건을 절단 하여 건 봉합술을 시행한 후 실험군인 우측 아킬레스건 봉합시 인간 양막을 이식하였으며, 좌측은 대조군으로 양막을 이식하지 않았다. 실험 후 각각 1주, 2주, 3주, 4주에 각각 2마리씩을 도 살한 후 유착 정도를 육안 관찰하였으며 조직학적 검사를 시행 하여 일반적인 조직학적 변화와 염증세포의 침윤 정도, 섬유화 등을 비교 관찰하였다.
2. 방법
1) 양막의 채취 및 보관
인체면역결핍 바이러스, B형 간염바이러스, C형 간염바이러 스, 매독균이 없는 산모의 제왕절개 후 얻은 태반을 무균 처리 시설 내에서 항생제가 첨가된 생리식염수로 혈병 등을 세척한 후 양막과 융모막을 분리하여 양막을 nitrocellulose paper에 부 착한 후, 3×3 cm 크기로 잘라 DMEM (Dulbecco-modified eagle medium)과 glycerol이 1:1(vol/vol)로 혼합된 용액에 넣 어 -80℃에 보관하였다.
2) 실험 방법
보관중인 양막을 상온에서 해동하여 생리식염수로 세척 후 봉 합 부위에 이식하기 위하여 0.5×1.5 cm 크기로 잘랐다.
마취를 위해 실험동물에 각각 50 mg의 ketamine hydrochlo- ride와 xylazine hydrochloride를 근주한 후 일반적인 수술시의 처치와 조작하에 양측 하퇴부 후측을 삭모하고 아킬레스건 종지 부의 근위 5 cm에서 종지부까지 아킬레스건의 주행을 따라 피 부와 건막에 종절개를 시행하고 아킬레스건 종지부의 약 2 cm 근위부에서 완전 횡절단하였다. 절단 후 아킬레스건을 3-0 nylon 을 이용하여 1개의 Kessler변법(modified Kessler method)과 2 개의 단순 연봉합(simple marginal suture)을 병합한 건봉합술 을 시행한 후 우측 아킬레스건의 봉합부위 상부에 양막을 위치 하도록 하였으며, 이식한 양막 상부의 건막을 3-0 Dexon�으로 봉합하여 고정하였다. 좌측 아킬레스건의 봉합부위에는 양막을
이식하지 않았으며 건막을 3-0 Dexon�으로 봉합하였다. 피부 를 5-0 nylon으로 봉합하였으며 양측 뒷다리를 슬관절은 90°굴 곡, 족관절은 완전 족저 굴곡시킨 후 서혜부에서 족지까지 섬유 유리 재질 캐스트를 시행하였다.
수술 후 세균 감염을 방지하기 위하여 수술 중에 항생제(cep- hazolin)를 200 mg씩 근육 주사하였다.
3) 육안 관찰
시술 1, 2, 3, 4주에 각각 2마리씩 실험동물을 도살한 후 실험 당시와 동일한 술식에 의해 절개를 가한 후 봉합한 아킬레스건 과 봉합한 부분을 포함한 주변의 아킬레스건막과 아킬레스건의 유착 정도, 절개한 건의 치유 정도등을 육안으로 관찰한 후 광 학현미경으로 관찰하기 위해 아킬레스건 봉합 부위를 포함한 조 직을 손상 없이 적출하였다.
4) 조직학적 검사
건 절단 후 치유된 부분이 포함된 조직을 통상의 방법에 따라 10% 중성 포르말린 용액에 고정, 수세, 파라핀 포매 과정을 거 쳐서 건의 종축을 따라 5 m 두께로 박절하여 일반적인 조직 학적 변화와 염증세포의 침윤 정도를 보기 위한 hematoxylin- eosin (H-E) 염색, 건 치유 과정에서의 교원질 생성도를 보기 위한 Masson-trichrome 염색을 시행하였다. 섬유아세포의 증식 을 관찰하기 위해 PCNA (proliferating cell nuclear antigen) labeling을 이용한 면역조직화학 염색을 하였다.
광학현미경을 이용하여 치유 조직의 성숙 정도를 비교해 보았 으며, 실험군은 양막을, 대조군은 건막을 중심으로 천부 3곳, 심 부 3곳의 연속된 고배율 시야(×400)에서 염증세포 및 섬유아 세포의 수를 각각 더하고 평균을 구한 다음 수술 후 1주, 2주, 3 주, 4주에서 각 군별로 비교하였다.
5) 통계학적 처리
Paired sample t-test를 이용하여 관찰 시기에 따라 염증세 포 침윤 정도와 섬유화 정도를 통계학적으로 처리하였으며 p<0.05를 통계학적으로 유의한 수준으로 하였다.
결 과
1. 육안 소견형태학적 변화를 보면 수술 후 1주에는 실험군과 대조군 모두 전반적인 부종과 불규칙한 육아조직이 건 조직 주위에서 관찰되 었고 봉합을 시행한 절단면은 복원되지 않은 상태였으며 명백한 유착의 소견은 없었다. 수술 후 2주에는 실험군의 경우 양막이 아킬레스건 및 건막에 유착되어 비후된 소견을 보였고 양막 주 위에 혈관이 생성되어 박리시 출혈이 많았다. 그리고 대조군의 경우는 육아조직의 성숙과 아킬레스건 및 건막에 경도의 유착 소견이 관찰되었다. 두 군 모두 봉합을 시행한 절단면 주위로 교원질 성분의 증식 소견이 관찰되었으며 복원이 진행되는 양상
을 보였다. 수술 후 3주에는 실험군의 경우 양막의 두께가 많이 감소한 소견을 보였으며 박리 시 출혈량도 감소한 소견을 보였 으며 양쪽 군에서 비슷한 정도의 유착 소견이 관찰되었으며 건 봉합부의 증식 및 성숙의 소견을 보였다. 수술 후 4주에는 실험 군 및 대조군 모두 3주와 비교하여 건 주위 육아 조직의 감소와 성숙이 관찰되었으며 두 군에서 비슷한 정도의 유착 소견 및 절 단 봉합면의 성숙 소견이 관찰되었다.
2. 조직학적 소견
수술 후 1주의 경우 PCNA labeling과 Masson-trichrome
염색에서 실험군 및 대조군에서 모두 아킬레스건 상부 조직에 섬유화가 관찰되었으나 양막을 이식한 실험군에서 섬유화 정도 도 적었으며 섬유아세포의 증식도 더 적게 관찰되었다(Table 1, Fig. 1A, B, Fig. 3A, B). H-E 염색에서도 외상 후 염증반응 을 나타내는 중성구, 림프구, 다형핵구 등 염증세포의 침윤이 더 적게 관찰되었으나 두 군에서 통계학적 유의성은 없었다(Table 2, Fig. 2A, B). 그러나, 수술 후 2주에는 실험군의 경우 대조 군에 비해 많은 염증세포의 침윤이 관찰되었지만 통계학적 유의 성은 없었고(Table 2, Fig. 2C, D), 섬유아세포는 대조군에 비 해 증가한 소견을 보였으며 통계학적으로 유의하였다(Table 1,
S.D*: standard deviation.
Numbers of fibroblast (Mean±S.D.*) 1 week 2 weeks 3 weeks 4 weeks Experimental group 16.7±4.9 24.3±1.4 28.5±3.3 29.0±2.1 Control group 20.0±3.7 22.0±1.9 26.7±2.4 29.8±1.3
p value 0.195 0.011 0.720 0.493
Table 1.Comparison of the PCNA positive fibroblast count between the two groups numbers/×400 field
C D
A B
Fig. 1. Fibroblast proliferation in the two groups. Arrows represent the amniotic membrane. After 1 week, the experimental group (A) showed some suppression of fibroblast proliferation versus the control group (B). After 2 weeks, the experimental group (C) showed increased fibroblast proliferation versus the control group (D). (Fig. 1 continued next)
S.D*: standard deviation.
Numbers of fibroblast (Mean±S.D.*) 1 week 2 weeks 3 weeks 4 weeks Experimental group 24.7±3.3 30.8±1.3 17.3±3.6 15.7±3.0 Control group 26.8±4.2 24.7±5.5 15.7±3.5 14.5±3.2
p value 0.452 0.204 0.633 0.146
Table 2.Comparison of the inflammatory cell count between the two groups numbers/×400 field
Fig. 1C, D). 대조군의 경우 1주에 비해 염증세포는 감소하였으 나 섬유화 정도는 약간 증가하였으며 실험군에서는 과민반응의 지표가 되는 호산구와, 만성 염증 소견을 반영하는 단핵구들이 발견되었다. 수술 후 3주 실험군의 경우 2주에 비해 양막 주변 의 염증이 다소 감소되었으며 주로 대식세포가 관찰되었다(Fig.
2E, F). 대조군의 경우는 2주에 비해 섬유화 정도는 다소 증가 하였고, 섬유아세포는 대조군에 비해 실험군에서 약간 증가된 소견을 보였으나 통계학적 유의성은 없었다(Table 1, Fig. 1E, F)). 수술 후 4주 대조군은 3주와 유사한 조직 소견을 나타내었 으며, 실험군의 경우도 3주에 비해 염증이 약간 감소되는 경향 을 보였으며 주로 대식세포가 관찰되었다(Fig. 2G, H). 실험군 은 대조군과 비슷한 수의 섬유아세포(Fig. 1G, H) 및 섬유화 정도(Fig. 3C, D)를 관찰할 수 있었으나 통계학적 유의성은 없 었다(Table 1, 2).
고 찰
건 손상 후 또는 수술적 재건술 후 건 운동을 제한하는 건 주 위의 유착은 해결하기 어려운 문제이다.
건 치유과정을 살펴보면 건 손상 후 손상된 건 사이에는 섬유
소 응괴가 차게 되지만 장력은 생기지 않으며 손상 후 약 5일부 터 건 주위 조직으로부터 섬유아세포가 건 사이를 메우게 된다17). 이 섬유아세포를 동반한 혈관들이 손상 부위의 영양을 공급하 고, 섬유아세포에서 형성된 교원조직이 손상된 건사이를 메우게 되는데 교원섬유의 침착은 약 5일에서 21일 사이에 최고에 달하 여 이 기간동안 반흔조직의 장력이 급격히 증가한다10,21). 손상 후 약 21일 이후에는 교원섬유의 생성은 없지만 재정렬은 계속 되며 약 4개월 이상까지도 지속된다.
건 손상 후 반흔 유착을 억제하기 위한 방법으로는 수술적 방 법, 약물요법 및 유착 방지용 삽입물이 있다.
먼저 수술적인 방법을 살펴보면 반흔 유착을 줄이기 위해서는 적절한 절개로 수술로 인한 손상 부위를 줄여주고13), 철저한 지 혈이 필요하고, 양단 봉합에 이물 사용을 최소로 하고, 건의 봉 합 부위를 적게하여 건초를 완전히 봉합함으로써 파열부와 피하 조직 사이를 분리시켜 주며8), 단단한 봉합으로 고정 기간을 줄 여줌이 좋다고 하였다19).
약물 요법으로는 유착을 감소시키기 위하여 유착을 일으키게 하는 반흔 조직내의 교원 조직의 생합성 억제제인 cis-hydrox- yproline, 교원 조직의 교차 연결을 방해하는 lathyrogen, peni-
G H
Fig. 1. (Continued from the previous page) After 3 weeks, the experimental group (E) showed slightly increased fibroblast proliferation ver- sus the control group (F). After 4 weeks, no significant difference was evident between the experimental group (G) and the control group (H). (PCNA labeling, ×100).
E F
cillamine 등의 약물로 반흔 조직의 양을 감소시키는 연구가 보 고된 바가 있으나1,4), 임상적 응용은 아직 할 수 없는 상태이다.
앞에서 살펴본 바와 같이 섬유아세포에서 생성된 교원섬유는 건 손상 후의 건 재건에 필수적이지만 건 주위 조직과의 유착에 도 밀접한 관계가 있다. 이러한 건 유착을 방지하기 위하여 건 치유 과정에는 영향을 주지 않으면서 건 유착을 감소시키는 삽
입물이 있다. 즉, 건 유착 방지를 위하여 실라스틱막, 부건 (paratenon), 폴리에틸렌막20) 등이 사용되고 있으나 대부분 건 유착 해결에 부분적인 도움이 되었다. 또한, 이러한 물질로 건을 둘러싸면 이물질 역할을 하기 때문에 반흔 조직 형성을 더 촉진 하고 오히려 건 재건에 필요한 혈관 조직의 침투를 방해하여 건 재건을 지연시키며, 건 유착에 대하여 외과적인 방법으로 건 박
E F
C D
A B
Fig. 2. Inflammatory cell infiltration in the two groups. Arrows represent the amniotic membrane. After 1 week, the experimental group (A) showed some suppression of inflammatory cell infiltrations versus the control (B). After 2 weeks, more severe inflammatory cell infiltration was present in the experimental group (C) than in the control group (D). After 3 weeks, slightly more severe inflammatory cell infiltration was present in the experimental group (E) than in the control group (F). (Fig. 2 continued next)
리를 하는 경우 건의 윤활 작용을 원만히 해주는 경우도 있지만 대부분 건 유착을 재발시키며 심지어 건이 다시 이분되는 경우 도 있다6,9).
양막은 임신중 자궁내에 존재하는 것으로 임신중인 태아를 유
지하는 역할을 하는 조직으로 항유착 및 항염증 작용이 있다고 알려져 있다. 양막은 MHC (major histocompatibility com- plex)의 결핍으로 이종 및 동종간의 거부 반응이 거의 없고, 창 상 치유 초기에 다형핵구의 창상 조직으로의 침투를 억제하여
G H
Fig. 2. (Continued from the previous page) After 4 weeks, no significant difference was evident between the experimental group (G) and the control group (H). (H&E stain, ×100).
C D
A B
Fig. 3. Fibrosis in the two groups. After 1 week, the experimental group (A) showed some suppression of collagen fiber formation versus the control group (B). After 4 weeks, no significant difference of collagen fiber levels were observed in the experimental (C) and the con- trol groups (D). (Masson-trichrome stain, ×100).
염증을 감소시키며, TGF- 신호계를 억제시켜 섬유아세포의 활동을 억제하고 섬유아세포가 근섬유아세포(myofibroblast)로 분화하는 것을 막아 반흔 형성을 억제시킬 수 있으며 혈관 형성 을 억제하는 작용을 갖고 있다고 보고되었다11). Mehmer 등15) 은 토끼의 자궁에 대해 헤파린 처리를 한 양막이 수술 후 유착 에 효과적이라고 보고하였으나, Ozeren 등16)은 토끼의 난소에 대한 수술 후 유착에 관한 실험에서 양막이 섬유소 접착제보다 효과적이지 못하다고 하였다.
본 연구에서도 첫 1주에는 양막을 이식한 군에서 외상 후 염 증 반응을 나타내는 중성구, 림프구, 다형핵구, 섬유아세포 등이 더 적게 관찰되었으며 육아 조직과 신생 혈관의 형성도 적었으 나, 2주에는 두 군 모두에서 섬유아세포와 염증세포의 증식이 두드러졌으며 양막을 이식한 군에서 대조군에 비해 단핵구의 증 가가 관찰되어 더 심한 염증 소견을 보였다.
그러나, 그로 인한 패혈증, 피부 괴사등의 심각한 부작용은 없었다. 3주 이후 주로 대식세포가 관찰되었으며 두 군에서 염 증 반응이 감소하기 시작하였으며 섬유화가 진행되는 양상을 보 였다. 섬유아세포의 증식 및 섬유화의 과정들도 대조군에 비해 더 우수한 결과를 얻지 못하였으며 오히려 수술 후 2주부터는 조금 더 증가된 소견을 보였으며 약 4주가 지난 후에는 대조군 과 비슷한 결과를 얻었다. 조직의 치유 상태도 육안적으로 볼 때나 조직학적 소견에서 크게 차이는 없었다. 이러한 염증 소견 의 변화는 수술 후 1주에는 양막이 염증을 억제하려는 성질에 의해 염증 반응이 감소하였으나 수술 후 2주부터는 대조군에 비 해 급격한 염증반응과 함께 섬유화가 관찰되었는데 이는 양막에 잔존하고 있는 MHC (major histocompatibility complex)의 발현으로 인한 이종간의 급성 세포성 거부 반응도 일부 기여하 는 것인지 혹은 인간 양막이 단순한 이물로 작용하여 만성 이물 반응(chronic foreign body reaction)이 나타나는지에 대해서는 향후 동종간 양막 이식등에 대한 추가 연구가 필요하리라고 생 각한다.
결 론
절단된 토끼의 아킬레스건 봉합술 시 봉합된 아킬레스건 주위 에 인간 양막을 이식한 경우 수술 후 1주에는 수술 후 염증반응 을 감소시키는 것으로 보였으나, 수술 후 2주와 3주에는 오히려 염증반응 및 유착을 증가시키며 수술 후 4주에는 유착에 크게 영향을 주지 않는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과로 볼 때 토 끼 아킬레스건 파열 시 봉합 부위에 인간 양막을 이식하는 것은 봉합 부위의 치유나 유착 방지에 크게 영향을 미치지 않는 것으 로 보인다.
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