Special Issue Ⅰ ・관 절 염

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Special Issue Ⅰ ・관 절 염

서 론

척

추관절염은 류마티스 관절염과는 달리 혈청 류마 티스 인자가 대부분의 환자에서 음성으로 나타나 고, 활막이 아닌 골부착부에 염증이 발생함으로써 염증성 요통과 그에 따른 척추의 변형, 비대칭적으로 발생하는 소수 관절염, 가족적인 발생 및 HLA－B27 유전자와의 연관성을 특징으로 하는 질환군이다. 척추관절염에 속하 는 질환으로서 강직성 척추염, 반응성 관절염, 건선성 관 절염 및 장염과 연관된 관절염이 이 범주에 속한다.

그러나 발병기전에 대한 연구나 투자가 류마티스 관절 염에 비하여 적었고, 소염진통제 이외에는 효과적이라고 밝혀진 약제가 적음에 따라 치료법에 대한 개발, 임상적 연구 및 지원이 미진했다고 할 수 있다. 그러므로 약제들 의 효과나 부작용에 대한 무작위 임상시험이 부족한 것이 현실이다. 일례로 류마티스 관절염과 강직성 척추염에 대 한 연구논문의 수를 보더라도 류마티스 관절염이 약 12 배 이상 많이 연구되고 있고 관심 또한 많았다(1).

그러나 최근 생물학적 제제인 항종양파괴인자의 도입 으로 인하여 척추관절염 환자에서 더 극적인 치료 효과 를 보이고 있다(2~9). 이에 최근 척추관절염 환자에서 사용하고 있는 약제나 치료에 대한 근거가 확실한가에 대하여 정리해 보고자 한다.

Recent Advances in the Treatment of Spondyloarthropathy

유 대 현

한양의대 내과/류마티스병원 서울 성동구 행당동 17 Dae－－Hyun Yoo, M.D.

Department of Internal Medicine

Hanyang University College of Medicine & Hospital for Rheumatic Disease E－mail : [email protected]

S

pondyloarthropathy is a chronic inflammatory disease in- volving axial joints and peripheral joints, and finally induces ankylosis of the spine. Treatment of spondyloarthropathy in- cluding ankylosing spondylitis has many limitations. Nonsteroi- dal anti－inflammatory drugs have played an important role in the control of pain and stiffness, however, could not inhibit the development of axial joint deformity. Although disease－modifying antirheumatic drugs, such as sulfasalazine, methotrexate, and cyclosporine, are currently used in the clinic, clinical data supporting their efficacy from randomized controlled studies are still not enough. Also the efficacy of pamidronate, thalidomide, or other potential therapeutic agents needs to be con- firmed by randomized controlled trials. Lately the introduction of inhibitors of tumor necrosis factor alpha in the rheumatic diseases has made a great advance in the management of spondyloarthropathy. Here I review the conventional and newly introduced options in the management of spondyloarthropathy.

Keywords : Ankylosing spondylitis;

Keywords :Psoriatic arthritis; DMARD;

Keywords :Pamidronate; Treatment;

Keywords :Tumor necrosis factor alpha 핵 심 용 어 : 강직성 척추염; 건선성 관절염;

핵 심 용 어 :항류마티스제제; 치료; 종양파괴인자

Abstract

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착부염을 특징으로 하는 대표적인 척추관절염이다. 임상 경과는 환자에 따라 매우 다양하여 경한 증상을 호소하는 환자에서부터 심한 척추 변형과 고관절의 파괴를 동반하 는 환자까지 매우 예측하기 힘든 경과를 보인다. 환자의 임상증상은 가끔 간헐적으로 나타나며, 대부분 비스테로 이드성 항염제에 잘 반응하지만 이런 치료가 변형을 예방 하거나 억제하지 못한다. 척추의 변형이 진행중인 환자에 서 진행을 막는 뚜렷한 방법이 개발되지 못하였기 때문에 의사나 환자도 이 질환의 치료에 대한 관심이 적었던 것 이 아닌가 여겨진다. 지금까지의 치료는 비스테로이드성 항염제, 일부 환자에서 효과가 입증된 sulfasalazine, 류 마티스 관절염 환자에서 효과가 입증된 약제를 경험적으 로 사용하고 있는 실정이다.

질병 활성도를 측정하는 방법도 류마티스 관절염에 비 하여 잘 정비되어 있지 않아서 여러가지 기준이 제시되었 다. 류마티스 관절염도 치료효과 판정을 위한 도구로 여 러가지를 사용하다가 지금은 ACR20, 50, 70 등의 outcome measure를 거의 공통적으로 사용하고 있는 반면 에 아직도 강직성 척추염은 학술기관에서 공인된 판정기 준을 가지고 있지 않다. 예를 들면 BASDAI(Bath AS disease activity index), BASFI(Bath AS functional index), BSARI(Bath AS radiologic index), BASGI (Bath AS global index), BASMI(Bath AS metrology index), ASAS(Assessment in ankylosing spondylitis) 등의 다양한 판정기준을 임상에서 이용하고 있다. 실 제로 임상시험도 많지 않기도 하지만 시험마다 사용한 기 준이 다르기 때문에 일치된 결과를 얻기에 어려움이 있었 다(10). 또 질환의 진행 정도에 따라서도 초기의 환자를

1. 비스테로이드성 항염제

대부분의 환자에서 비스테로이드성 항염제 단독으로도 정도의 차이는 있지만 임상적인 호전을 보인다. 심지어 비스테로이드성 항염제에 반응을 보이는 염증성 요통이 있을 때는 강직성 척추염의 가능성을 생각해야 한다고 하 기도 한다. 대개 비스테로이드성 항염제에 반응이 없는 환자는 나쁜 예후를 보일 가능성이 높다. 왜냐하면 요통 및 증상이 줄어야 환자가 적절한 운동과 물리적 치료를 시행하여 변형을 최소화할 수 있기 때문이다.

특히 대표적인 약물인 indomethacin에 대한 효과가 탁월한 환자가 관찰되지만 개인차가 있으므로 몇가지 약 제를 순차적으로 시도하여 가장 진통 효과가 좋은 적절한 약제를 선택하는 것이 좋다(11). 최근에 개발된 COX－2 특이억제제를 포함한 대부분의 비스테로이드성 항염제가 비슷한 효과를 나타낸다고 알려져 있으며, COX－2 억제 제는 위장관 부작용의 위험이 적은 것이 큰 장점이다. 아 직 비스테로이드성 항염제를 계속 투여할 것인가, 간헐적 으로 투여할 것인가에 대한 결론적인 답은 없는 실정이지 만 환자의 증상과 운동능력에 따라 선택하는 것이 옳다고 생각된다.

2. 당질코르티코이드

기본적으로 당질코르티코이드의 전신적 투여는 강직성 척추염 환자에서는 임상적으로 유용하지 않다고 알려져 있다. 그러나 극히 제한된 일부 환자에서는 임상적인 호 전을 가져오므로 환자 개개인마다 차별화해야 할 필요가 있다. 효과가 없다고 판단되면 지속할 이유가 없으므로

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빨리 중단해야 한다.

관절강 내 주사는 말초관절염이 있는 경우에는 관절강 내 주사로 임상적 호전을 볼 수 있으며, 관절강 내 주사의 일반적인 지침을 따르면 된다. 특히 고관절에 대한 주사 나 천장골 관절염의 주사 치료는 비록 다른 곳보다 효과 가 오래 지속될 수 있으나 그 효과는 일시적이며 관절염 의 진행을 억제하지 못한다고 알려져 있다(10, 12).

3. 항류마티스제제

실제로 임상에서 사용하고는 있으나 대개 류마티스 관 절염에 효과적인 약제를 경험적으로 사용하는 것이 보편 적이며 효과가 입증된 약제는 일부에 불과하고 그 마저도 무작위 대조시험이 많지 않다는 것이 문제이다(10, 12).

1) 설파살라진

설파살라진은 항류마티스제제 중에서 가장 많이 임상 시험을 거쳐 효과가 입증된 약제이다. 장염과 관련된 척 추관절염, 말초관절염이 동반된 강직성 척추염, 건선성 관절염 등에서 효과가 입증되어 있다. 즉 임상증상 및 혈 침 속도, C－반응단백의 개선 효과가 보고되었다. 그러나 척추 증상만 있는 강직성 척추염 환자에서는 임상적 효과 가 없다고 알려져 있다. 용량(30~40 mg/kg)과 치료시 주의점은 류마티스 관절염과 동일하다.

2) Methotrexate

류마티스 관절염에서 가장 저렴하면서도 효과적이고 오래 사용할 수 있는 약제로서 강직성 척추염 환자에서 사용하고 있으나 아직까지 무작위 대조임상시험이 없는 실정이다. 저용량의 methotrexate를 사용한 여러 open study(개방표지시험)에서 효과가 보고된 연구들도 있는 반면, methotrexate의 용량이 적거나 대상 환자의 질환

이환기간이 길어 효과를 보이지 않았다고 보고한 경우도 있다(13). 그러므로 강직성 척추염 환자에서 methotre- xate의 효과에 대한 무작위 대조임상시험이 필요하다.

4. 종양파괴인자 억제제

강직성 척추염 환자의 염증 현상에 대한 연구 중 혈중 종양파괴인자를 비롯한 염증성 cytokne의 상승에 대한 보 고는 서로 일치되지 않고 있는 실정이다. 그러나 다음과 같은 증거들은 항종양파괴인자가 강직성 척추염을 비롯한 척추관절염에 효과가 있을 것이라는 추정이 가능하다.

첫째, 이 질환이 골부착부염에 병변이 생기는 질환이 며, 천장골 관절 조직에서 종양파괴인자의 발현이 증가된 소견과 종양파괴인자 억제제를 사용하고 나서 검사한 전 신골주사 검사에서 확연하게 양성으로 나타나던 골부착 부염의 소견이 사라진 것으로 보아 골부착부염의 염증 소 견에 종양파괴인자가 관여할 것으로 생각된다(14, 15).

둘째, 한 연구에서는 50%의 척추관절염 환자가 장의 염 증성 병변이 있다고 보고하기도 하고, 염증성 장염 환자 의 일부에서 척추관절염이 발생하기도 한다. 염증성 장염 환자의 장 점막에는 종양파괴인자의 발현이 관찰되고, 크 론씨병에서는 infliximab의 효과가 증명되었다.

실제로 류마티스 관절염 환자에서 나타난 임상적 효과 보다 강직성 척추염 환자에서 보다 더욱 양호한 효과를 나타내었다. 용량은 etanercept(Enbrel)의 경우는 류마 티스 관절염과 동일한 용량으로 1주에 2회, 25 mg씩 피 하주사하고, infliximab(Remicade)는 5 mg/Kg의 용량 으로 사용하여 Remicade인 경우 0, 2, 6주에 1회 주사하 고, 그 이후에는 환자의 임상증상에 따라 주사한다. 실제 로 류마티스 관절염에서 사용하는 3~5 mg/Kg보다 용량 이 많았던 것이 효과를 증가시킨 것인지는 확실하지 않 다. 그러나 우리나라에서 경험한 바는 류마티스 관절염과

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백, 혈침 속도의 호전은 대개 1~2주 이내에 관찰되고 임 상 소견도 말초관절염 뿐만 아니라 척추의 증상 및 골부 착부염의 증상도 호전되며 합병증으로 발생하는 포도막 염의 치료에도 효과적이다(16). 그러나 이미 척추 관절의 변형이 진행된 환자에서는 효과가 있더라도 불충분하다.

그러나 가장 큰 문제는 이 종류의 약제의 비용이 너무 높으므로 의료보험의 적용대상이 되지 못할 가능성이 많 기 때문에 많은 환자에서 사용할 수 없는 어려움이 있다.

또한 항종양파괴인자 제제의 사용에서 가장 문제가 되는 것은 항체의 형성, 감염의 발생과 자가면역질환의 발생 이다.

항체의 생성은 chimeric antibody인 infliximab (Re- micade)를 사용할 때 잘 발생하며 methotrexate를 비롯 한 면역조절제를 동시에 사용하면 대부분 억제할 수 있으 나 일부 환자에서는 항체 형성으로 인한 점차적인 효과의 감소가 나타난다. 감염 중에서 가장 문제가 되는 것은 바 이러스성 간염과 결핵에 대한 문제이다. 바이러스성 간염 은 우리나라에서 아직도 많은 환자가 있고, 간염 바이러 스의 재활성화를 유도할 수 있으므로 B형 간염항원이 양 성인 경우에는 HBe 항원이 음성이라고 하더라도 사용하 지 않는 것이 안전하다.

우리나라와 같이 결핵의 발생률이 높은 나라에서 가장 주의해야 할 것이 결핵의 발생이다. 결핵은 대개 치료 후 최소한 2개월 이후에 발생하고 1년 내에 발생하는 것이 대부분이다. 이 외에 관절 외 결핵의 발생이 높아서 정상 인인 경우는 20% 내외인데 반해 이 때는 50% 이상으로 증가한다. 결핵의 발생은 대부분 새로운 감염에 의한 것 도 있지만 대부분 잠재된 감염의 재활성화가 문제된다.

사를 시행해야 한다. 아직 국내에서는 학술기관이나 국가 가 정한 정확한 기준은 없으나 미국의 예를 기준으로 한 다면 5 mm를 기준으로 양성인 경우에는 항결핵제를 예 방적으로 투여하는 것이 안전하다.

한가지 해결해야 할 과제는 단기적인 임상적 효과는 다 른 약제에 비교할 수 없을 정도로 탁월하지만 장기적인 관점에서 결국 관절의 강직 현상과 변형을 과연 억제할 수 있느냐 하는 것이 가장 중요한 문제가 될 것이며, 이에 대한 장기적인 추가 연구가 필요한 실정이다.

5. Leflunomide

류마티스 관절염에 효과를 나타내는 pyrimidine 합성 억제제로서 류마티스 관절염에서 나타난 효과로 유추해 보면 강직성 척추염 환자에서도 효과가 있을 개연성이 보 인다(10, 12). 그러나 강직성 척추염 환자에서는 그 효과 가 입증된 바는 없다. 다만 건선성 관절염 환자에서 치료 효과를 보였다는 것으로 미루어 보면 효과를 기대할 수는 있으나 임상시험으로 효과를 입증해야 한다.

6. Pamidronate

강직성 척추염 환자는 골다공증이 연령에 비해 증가한 다고 알려져 있으며, pamidronate는 골밀도를 증가시킬 뿐만 아니라 IL－1과 TNF－α의 작용을 억제하여 항염증 작용이 있다고 보고되었다. Pamidronate 정맥주사 치료 는 소수의 환자를 대상으로 한 연구보고가 있다(17~

19). 84명의 환자를 대상으로 캐나다에서 시행한 조사에 서는 60 mg, 10 mg을 비교하여 60 mg를 사용한 군에서 혈침속도, C－반응단백의 변화는 관찰되지 않았으나

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BASDAI가 25% 이상 저하된 환자가 63.4%로서 10 mg 을 사용한 군의 30.2%보다 높게 보고되어 효과가 있다고 하였다(19).

다른 보고에서는 일부 환자에서 약간의 효과가 입증되 었을 뿐이다. 단점은 정맥주사하는 어려움이 있고, 일부 환자에서만 효과가 있으므로 여러 사람에게 사용하기는 어렵다. 정해진 용량과 치료기간은 정해진 바 없으나, 예 를 들면 0, 2, 14, 28, 56일에 주사하는 방법이 있다. 약 50%의 환자에서 관절통, 미열 및 근육통 등의 증상이 나 타날 수 있으며 이 때는 acetaminophen과 같은 약제로 조절이 가능하다(20).

7. Thalidomide

태아 변형과 말초 신경염을 유발하는 치명적인 부작용 이 잘 알려져 있지만 종양파괴인자의 생성과 그에 의한 유착분자의 발현을 억제한다고 하는 약제로서 스틸씨병, Behcet씨병, 류마티스 관절염, 루푸스 등에서 치료제로 서 시도된 바 있다(21).

6~12개월 동안 200 mg/1일의 용량으로 시도한 open label study들에서는 50명의 환자를 대상으로 연구한 결 과 69%의 환자에서 효과가 있었으며 탈락률은 19%였다 고 보고하였다(22). 30명의 중국인 남자들로서 강직성 척추염 환자에서 시행한 open label study에서는 시험을 종료한 80%의 환자가 임상적, 검사실 성적의 호전을 보 였다고 한다.

특히 혈중 TNF－α, IL－1의 혈중 농도가 감소하고 혈 침속도와 C－반응단백의 감소가 현저하다고 한다(23).

종양파괴인자를 억제하는 기전으로 척추관절염에도 효과 가 있을 가능성이 있으나 상기한 부작용과 이 약제에 대 한 무작위 대조시험이 없는 제한점으로 인하여 일부 제한 된 경우에만 사용토록 권장된다.

건선성 관절염

건선성 관절염은 건선과 관절염이 한 환자에서 발생하 는 만성 염증성 관절염으로 미국 류마티스학회와 같은 공 인된 기관에서 제정한 공식 진단기준이나 분류기준이 아 직 없다. 아울러 질병의 발병기전과 항류마티스제제의 작 용기전에 대한 연구 및 지식이 충분하지 않고, 질환의 경 과가 호전과 악화를 반복하기 때문에 류마티스 관절염에 비해 자연적으로 호전되는 경우가 많아서 위약에 대한 반 응률이 높은 경향이 있으므로 open study에서 얻은 결과 를 바로 임상에 적용하기 어렵다. 여러 사람이 인정하는 질병의 활성도 측정법이 확립되어 있지 않고 outcome measure에 대한 합의가 아직 결여되어 있다. 게다가 전 체 환자의 수가 많지 않기 때문에 이 질환에 대한 기초과 학적 연구가 부족하고, 많은 환자를 대상으로 한 무작위 대조시험이 적고, open study라고 하더라도 연구 결과마 다 다른 종류의 환자와 판정기준을 이용하였을 가능성이 있다(24, 25). 또 환자의 예후를 판정하는 데 있어서 필요 한 임상적, 검사실 소견이 여러가지가 발표되었으나 일치 된 결과를 보이지 못하고 있어서 치료지침을 마련하기가 쉽지 않다. 경한 환자는 비스테로이드성 항염제만으로도 잘 조절되지만 조절되지 않는 환자는 관절의 손상과 변형 을 방지하기 위하여 소위 항류마티스제제의 투여가 필요 하다. 그러나 아직까지 무작위 대조시험이 충분하지 않아 정확하게 효과가 인정된 약제는 없다고 할 수 있다.

1. 비스테로이드성 항염제

비스테로이드성 항염제는 건선 환자의 피부 병변을 악 화시킬 수 있다는 우려도 있었으나 최근의 연구 결과는 악화시키지 않는다고 보고하였다. 약제의 선택은 일반적 인 원칙을 잘 지키면 된다(26).

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한 반응이 저하되거나 다른 부작용이 증가한다. 단관절염 및 소수 관절염이 지속될 때에는 관절강 내 투여를 시행 할 수 있다.

3. Sulfasalazine

임상에서 methotrexate, cyclosporine과 단일 약제 또 는 병합요법으로 가장 많이 사용하고 있는 약제이다.

Sulfasalazine의 효과는 open study에서 기대했던 것보 다 무작위 대조군 시험에서 나타난 효과는 강력하지 않다 고 보고되었다. 척추 질환에는 효과가 없고 말초 관절염에 효과가 있으며 피부 병변에는 경한 호전을 보인다고 한다.

용량과 주의점은 다른 류마티스 질환과 동일하다(24, 25).

4. Methotrexate

임상에서 가장 많이 사용하고 있는 약제이지만 me- thotrexate의 효과에 대한 믿음은 대개 경험적인 것이며 임상적인 활막염의 개선에는 효과가 있으나, 무작위 대조 군 시험을 통한 결론적인 증거는 아직 결여되어 있다. 단, 류마티스 관절염 환자보다 간 기능의 저하가 자주 나타나 는 문제점이 있으므로 간 독성을 일으키는 약제와의 병합 이나 알코올 중독자는 투여하지 않아야 한다.

5. Cyclosporine

Cyclosporine도 많이 사용하고 있는 약제이다. 최근에 보고된 대조군 시험에서 위약과 sulfasalazine에 비해 임 상적 소견과 검사실 소견에서 호전을 보였다고 하였다.

Open study에서는 관절의 손상도 억제하는 것으로 보고 되었으나 이에 대한 대조군을 포함한 시험 결과는 없다.

약은 23%에서 효과가 있었다고 보고하여 치료 효과가 입증되었고(27), Infliximab은 open study에서는 효과 가 있었으나 대조시험이 필요하다. 다른 종양파괴인자 억 제제인 adalimumab은 아직 척추염 환자에서 임상이 시 행되지 않았으며, IL－1Ra는 아직 환자에게 치료제로 시 도되지도 않았다(28).

7. 기타 약제

Leflunomide는 open study에서 효과가 있다고 하였 으나 검증이 필요하다. 항말라리아제제는 피부 병변을 악 화시킬 수도 있다는 보고도 있어서 사용이 제한되었으나 최근에 반대 소견을 보고하였다. 금제제 중 주사용 제제 는 methotrexate, sulfasalazine에 반응하지 않는 환자 에서 활동성인 관절염과 경한 피부 병변을 보일 때나 류 마티스 관절염과 유사한 다발성 관절염 환자에서만 사용 토록 권하고 있다.`

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