Risk Factors for Vancomycin-induced Nephrotoxicity

Abstract :Vancomycin-associated nephrotoxicity(VAN) is a well-known adverse effect of van- comycin. The risk further increases in patients who are on concomitant nephrotoxic agents and/or with higher vancomycin dose, longer duration of use, undergoing prolonged duration of therapy, etc.

Although the 2009 consensus statements from American Society of Health-System Pharmacists recommended the target trough concentration of above 10 mg/L, the higher trough concentrations have been associated with increased VAN. The purpose of this study is to determine the incidence and risk factors for VAN.

In retrospective analysis of adult patients who received vancomycin at Samsung Medical Center, we collected data on patient characteristics as follows; treatment, including daily doses; duration of vancomycin therapy and concomitant nephrotoxic agents; and serum creatinine and vancomycin trough levels. We excluded the patients with the baseline serum creatinine of >2 mg/dL or those with a known history of end-stage renal disease or dialysis at baseline. Clinical characteristics were com-

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Vancomycin에 의한 신독성 발생에 영향을 미치는 위험인자 분석

임나리, 박소진, 박효정, 인용원, 이영미^� 삼성서울병원 약제부

Risk Factors for Vancomycin-induced Nephrotoxicity

Na Ri Lim, So Jin Park, Hyo Jung Park, Yong Won In And Young Mee Lee^�

Department of Pharmaceutical Services, Samsung Medical Center 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul, 135-710, Korea

투고일자 2015.1.26; 심사완료일자 2015.2.10; 게재확정일자 2015.2.23

�교신저자 이영미 Tel:02-3410-3360 E-mail:[email protected]

연구 배경 및 목적

Vancomycin은 메티실린 내성 황색포도상구균에 대 한 치료제로 흔히 사용되며, 그람양성균 감염증 치료에 중요하게 사용되는 글리코펩타이드계 항생제이다.

Vancomycin은 신독성을 포함한 여러 부작용과 연관 되어 있으며 대부분의 독성은 개발 초기 vancomycin 에 포함된 불순물에 기인한 것으로, 개선된 정제기술로 순도가 높아지면서 그 독성이 현저하게 감소하였다.¹⁾ Vancomycin 1회 1 g, 12시간 간격, 1일 2회와 같이 통 상적으로 단독투여 시 신독성은 드물게 발생하며²⁾임 상에서의 발현빈도는 0-5%이나, 최근 수년 간 van- comycin-associated nephrotoxicity(VAN) 보고건 수가 증가하고 있다.¹⁾

임상에서 vancomycin은 최저혈중농도를 통해 적절 한 치료효과를 모니터링하는 약물이다. 초기의 권고안

에서는 vancomycin 최저혈중농도를 5-10 mg/L로 권장하였으나³⁾최저혈중농도가 10 mg/L 미만으로 유 지될 경우 치료에 실패할 수 있으며, vancomycin 중 간내성 황색포도상구균이나 vancomycin 내성 황색포 도상구균이 발생할 위험이 있다는 연구결과들이 발표 되었다.⁴⁾이를 바탕으로 2009년 미국병원약사회와 미 국감염학회에서 공동발표한 vancomycin의 치료적 모 니터링에 대한 권고안에서는 vancomycin 최저혈중농 도를 10 mg/L 이상으로 유지하되, 심내막염, 골수염, 뇌수막염, 황색포도상구균에 의한 원내 폐렴 등 일부 감염에 대해서는 15-20 mg/L를 유지할 것을 권장하 고 있다.⁵⁾그러나 최근 연구결과에서 vancomycin 최 저혈중농도가 높게 유지될수록 신독성 발생 위험이 높 다고 보고되었다.^6),7)

초기 연구에서 VAN 위험인자 연구는 아미노글리코 사이드계 항생제를 병용하는 환자들에 국한되어 있었 pared between the patients with and without nephrotoxicity to identify the risk factors associated with VAN. The relationship was observed between the risk factors and the occurrence of nephrotoxi- city by using multivariate logistic regression analysis.

Of 191 vancomycin-treated patients, nephrotoxicity occurred in 17.8%. In multivariate analysis, higher vancomycin trough concentrations and the use of concomitant nephrotoxic agents were inde- pendently associated with nephrotoxicity. Vancomycin trough concentrations of >20 mg/L appeared to be associated with a 6 to 8-fold increased risk of nephrotoxicity, compared to the trough concen- trations of <15 mg/L.

Our findings suggest the need for additional studies to assess the relationship between the higher vancomycin target trough concentrations and VAN.

[Key words] Vancomycin, VAN(Vancomycin-associated nephrotoxicity), Nephrotoxicity, Trough

으나,⁸⁾이후 연구들에서 1일 투여량이 많을수록,⁹⁾투여 기간이 길수록,¹⁰⁾신독성 약물을 병용할 경우¹¹⁾신독성 의 위험성이 증가한다고 보고된 바 있다. 또한 중환자 실 재원환자가 그렇지 않은 환자보다 신독성 위험성이 크다는 연구결과가 발표되었으며,²⁾고령일수록,¹²⁾체중 이 많이 나갈수록,⁹⁾기저 신기능이 나쁜 경우¹⁾신독성 이 발생할 가능성이 높아진다는 연구들도 있다. 이와 같이 연구마다 VAN에 유의한 영향을 미치는 위험인자 들이 차이가 있으므로 위험인자 분석이 더욱 필요하다.

본 연구에서는 삼성서울병원에서 vancomycin을 투 여한 성인 환자를 대상으로 VAN 발생률을 알아보고 신독성 발생 위험을 증가시키는 요인에 대해 분석하고 자 하였다.

연구방법 1. 연구 대상

삼성서울병원에서 2013년 3월 1일부터 4월 31일까지 vancomycin을 48시간 이상 정맥주사로 투여 받은 만 18세 이상 성인 입원 환자를 대상으로 하였다. 기저 혈 중 크레아티닌 농도가 2 mg/dL를 초과하는 환자, vancomycin 최저혈중농도 또는 혈중 크레아티닌 농 도 변화를 파악할 수 없는 환자, 혈액투석 또는 지속적 신대체 요법을 받은 환자는 연구 대상에서 제외하였다.

2. 자료 수집

전자의무기록을 후향적으로 검토하여 입원 시 나이,

성별, 체중, 혈중 크레아티닌 농도, 기저질환, 총 재원 일수, 입원기간 중 중환자실 재원 여부에 대한 자료를 수집하였고, vancomycin의 적응증, 투여량, 투약일 수, 투여기간, 최저혈중농도 및 병용약물을 조사하였 다.

기저 혈중 크레아티닌 농도는 vancomycin 투여 시 작 전 24시간 이내 또는 이를 기준으로 가장 최근의 혈 중 크레아티닌 농도로 정의하였으며, 기저질환은 고혈 압, 당뇨병, 암 진단 유무로 구분하였다.

Vancomycin은 혈중농도와 환자 상태에 따라 투여 량과 투여간격이 조정되므로 실제 vancomycin 처방 발생일수는 투약일수로, 첫 처방 발생일부터 마지막 처 방 발생일까지의 기간은 투여기간으로 구분하였고, 병 용약물은 신독성 위험이 있다고 알려진 약물들에 한정 하여 투여 여부를 알아보았다(Table 1).^13)-15) Vanco- mycin 최저혈중농도 평균값은 투여 시작 후 96시간 내 측정된 최저혈중농도 평균값인‘초기 평균 최저혈 중농도’와 총 투여기간 동안 측정된 최저혈중농도 평 균값인‘전체 평균 최저혈중농도’로 나누어 나타냈다.

Vancomycin에 의한 신독성의 정의는 최소 두 번 연 속으로 혈중 크레아티닌 농도가 기저 혈중 크레아티닌 농도보다 50% 이상 상승하거나 절대치가 0.5 mg/dL 이상 상승한 경우로 하였다.¹³⁾

3. 통계 분석

신독성 유무로 나누어 두 군 간 특성을 비교하였다.

연속형 변수는 Independent t-test 또는 Mann- Whitney test를 사용하였고, 범주형 변수는 Chi-

Drug class Drug(s)

Table 1. Drugs associated with nephrotoxicity

루프계 이뇨제 Furosemide

면역억제제 Cyclosporine

백금계 항암제 Cisplatin

아미노글리코사이드계 항생제 Tobramycin, Gentamicin, Amikacin

안지오텐신 변환효소 저해제 Captopril, Ramipril, Candesartan, Fimasartan, Irbesartan 안지오텐신 II 수용체 차단제 Losartan, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan

폴리엔계 항생제 Amphotericin B

폴리펩티드계 항생제 Colistin

square test 또는 Fisher’s exact test를 사용하였다.

신독성 발생과 관련 있는 변수를 설명 변수로 하여 다 변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 각 항목의 p값 이 0.05 미만인 경우를 통계적 유의성이 있는 것으로 평가하였으며, 이상의 분석은 SPSS version 21(IBM Corporation, United States)를 사용하였다.

4. 피험자 보호

본 연구는 피험자의 안전 보호에 관한 대책 등을 포 함한 연구 계획을 삼성서울병원 기관윤리심의위원회 (Institutional Review Board, IRB)로부터 승인 받았 으며(IRB number: SMC 2013-06-121), 후향적 관찰 연구로서 피험자 동의는 생략하였다.

연구결과

1. 연구 대상자의 일반적 특성

연구기간 중 vancomycin을 투여한 환자는 493명이 었고, 만 18세 미만인 43명을 제외한 450명의 전자의 무기록을 검토하였다. 이 중 투여기간이 48시간 미만 또는 제외 기준에 해당하는 259명을 배제한 191명이 연구 대상에 포함되었다.

연구 대상자의 일반적인 특성들을 Table 2에 기술하 였다. 남성과 여성은 각각 128명(67.0%)과 63명 (33.0%)이었고, 평균 나이는 55.3±16.3세, 기저 혈중 크레아티닌 농도 중앙값은 0.68 mg/dL(Interquar- tile range(IQR), 0.91-0.51 mg/dL)이었다. 기저질환 으로 암, 고혈압, 당뇨병 중 하나라도 진단 받은 환자 는 156명(81.7%)이었다. 총 재원일수 중앙값은 27.0일 (IQR, 48-15일)이었고, 입원기간 중 중환자실에 재원 한 이력이 있는 환자는 89명(46.6%)이었다.

Vancomycin의 적응증은 폐렴(28.3%), 복합성 감염 (27.2%) 순으로 많았다. 투약일수 기준 체중 당 van- comycin 1일 평균 투여량은 33.5±9.9 mg/kg이었 고, 총 투여기간 중앙값은 8.0일(12-5일)이었다. 신독 성 약제를 하나 이상 병용 투여한 환자는 88명(46.1%) 이었고, 가장 많이 병용 투여한 약제는 furosemide (38.2%)이었다(Table 2).

n=191 특성

Table 2. Patient demographics

성별, n(%)

남 128 (67.0)

여 63 (33.0)

나이, years 57.0 (68-45)

기저 혈중 크레아티닌 농도, mg/dL 0.68 (0.91-0.51) 기저질환, n(%)

고혈압 48 (25.1)

당뇨병 30 (15.7)

암 128 (67.0)

총 재원일수, days 27.0 (48.0-15.0)

재원 형태, n(%)

중환자실 9 (4.7)

일반 병실 102 (53.4)

중환자실, 일반 병실 모두 80 (41.9)

적응증, n(%)

폐렴 54 (28.3)

복합성 감염 52 (27.2)

복합성 피부 및 연조직 감염 26 (13.6)

균혈증 16 (8.4)

그람양성균 감염 14 (7.3)

뇌수막염 11 (5.8)

수술 전후 예방 8 (4.2)

인공 관절 감염 6 (3.1)

심내막염 2 (1.0)

골수염 1 (0.5)

화농성 관절염 1 (0.5)

Vancomycin 1일 평균 투여량, mg/kg 31.78 (40.43-27.0) Vancomycin 투약일수, days 7.0 (11.0-5.0) Vancomycin 투여기간, days 8.0 (12.0-5.0) 신독성 약제 병용, n(%)

루프계 이뇨제 73 (38.2)

면역억제제 1 (0.5)

백금계 항암제 1 (0.5)

아미노글리코사이드계 항생제 10 (5.2)

안지오텐신 변환효소 저해제 1 (0.5)

안지오텐신 II 수용체 차단제 13 (6.8)

폴리엔계 항생제 12 (6.3)

폴리펩티드계 항생제 2 (1.0)

Abbreviations: MIC, minimum inhibitory concentration.

Values are expressed as median (interquartile range) unless other- wise indicated.

특성 No nephrotoxicity (n=157)

Nephrotoxicity

(n=34) p-value Table 3. Comparison of clinical characteristics between patients with and without nephrotoxicity

성별, n(%) 0.373^b

남 103 (80.5) 25 (19.5)

여 54 (85.7) 9 (14.3)

나이, years 57.0 (68.5-45.0) 55.5 (65.8-46.0) 0.674^c

기저 혈중 크레아티닌 농도, mg/dL 0.68 (0.92-0.53) 0.65 (0.88-0.45) 0.423^c

기저질환, n(%)

고혈압 0.812^b

유 40 (25.5) 8 (23.5)

무 117 (74.5) 26 (76.5)

당뇨병 0.860^b

유 25 (15.9) 5 (14.7)

무 132 (84.1) 29 (85.3)

암 0.931^b

유 105 (66.9) 23 (67.6)

무 52 (33.1) 11 (32.4)

총 재원일수, days 27.0 (15.5-50.0) 29.0 (44.3-13.0) 0.914^c

중환자실 재원, n(%) 0.115^b

유 69 (43.9) 20 (58.8)

무 88 (56.1) 14 (41.2)

Vancomycin therapy

1일 평균 투여량, mg/kg 32.4 (41.0-28.1) 30.3 (34.3-24.1) 0.025^c

투약일수, days 7.0 (10.5-5.0) 8.5 (12.0-6.0) 0.135^c

투여기간, days 7.0 (12.0-5.0) 9.5 (13.8-6.8) 0.049^c

Vancomycin 최저혈중농도, mg/L

초기 평균 최저혈중농도 10.8 (13.6-8.0) 13.7 (17.2-10.7) <0.001^a

전체 평균 최저혈중농도 13.0 (15.3-9.6) 16.0 (18.4-13.6) <0.001^c

신독성 약제 병용, n(%)

유 66 (42.0) 22 (64.7) 0.016^b

무 91 (58.0) 12 (35.3)

Values are expressed as median (interquartile range) unless otherwise indicated a Independent t-test

b χ2-test c Mann-Whitney test d Fisher’s exact test

2. Vancomycin에 의한 신독성에 영향을 미치는 요인 분석

VAN이 발생한 환자군과 신독성이 발생하지 않은 환 자군을 비교함으로써 VAN에 영향을 미치는 요인들을

알아보았다.

1) 신독성 발생군과 비발생군의 특성 비교

신독성 발생군과 비발생군의 일반적 특성은 Table 3 에서 비교하였다. 총 191명 중 34명(17.8%)에서 van-

comycin에 의한 신독성이 발생하였다. 신독성 발생군 과 비발생군 간 성별, 나이, 기저 혈중 크레아티닌 농 도, 기저질환 유무, 총 재원일수는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 입원기간 중 중환자실 재원 이 력이 있는 환자의 비율은 신독성 발생군이 더 높았으 나 통계적 유의성은 없었다.

신독성 발생군에서 vancomycin의 총 투여기간이 길었고 초기 평균 최저혈중농도와 전체 평균 최저혈중 농도 모두 유의하게 높았으며, 신독성 약제를 병용한 환자의 비율이 더 높았다. 반면 신독성 비발생군에서 투약일수 기준 체중 당 1일 평균 투여량이 유의하게 많 았다(Table 3).

2) 신독성 발생에 미치는 위험인자 분석

두 군 간 변수 비교에서 통계적으로 유의한 차이를 보인 변수는 체중 당 vancomycin 1일 평균 투여량, 총 투여기간, vancomycin 최저혈중농도와 신독성 약 제 병용여부 4가지였다. 그 중 vancomycin 체중 당 1 일 평균 투여량 및 총 투여기간은 신독성 발현 때문에 투여량이나 투여기간이 조정되었을 가능성이 있어 추 가분석을 시행하지 않았고, vancomycin 최저혈중농 도와 신독성 약제 병용여부에 대하여 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다(Table 4). 초기 평균 최저혈중 농도와 전체 평균 최저혈중농도 각각에 대하여 신독성 약제 병용여부를 포함하여 회귀분석을 시행한 결과 초 기 평균 최저혈중농도와 전체 평균 최저혈중농도 모두

그 값이 증가할수록 신독성 발생 가능성이 높았으며, 신독성 약제를 병용하는 경우 신독성 발생 가능성이 높게 나타났다.

3) Vancomycin 최저혈중농도 구간별 비교 Vancomycin 최저혈중농도가 15 mg/L 미만, 15 mg/L 이상 20 mg/L 이하, 20 mg/L 초과의 세 군으 로 나누어 비교하였다. 그 결과, 초기 평균 최저혈중농 도와 전체 평균 최저혈중농도 모두 신독성 발생군과 비발생군 간 세 군이 차지하는 비율에 차이가 있었다 (Table 5).

15 mg/L 미만인 군을 참고치로 하여 로지스틱 회귀 분석을 시행한 결과 초기 평균 최저혈중농도는 20 mg/L 초과인 경우 신독성 발생 가능성이 높았고, 전 체 평균 최저혈중농도는 15 mg/L 이상인 경우 신독성 발생 가능성이 높게 나타났다(Table 6).

고찰

본 연구는 vancomycin의 안전한 사용을 위해 van- comycin에 의한 신독성 발생률을 알아보고 신독성 발 생 위험을 증가시키는 요인에 대해 분석하였다.

문헌상에서 vancomycin을 단독요법으로 투여 시 신독성 발현빈도는 0-17%로 보고되었고⁵⁾임상에서의 발현빈도는 0-5%이다.¹⁾ VAN은 가역적이며 드물게 발생하나, 몇 가지 요인들이 VAN 발현빈도를 증가시

특성 OR (95% CI) p-value

Table 4. Multivariate logistic regression analysis including mean trough concentrations and concomitant nephrotoxic agents

Vancomycin 초기 평균 최저혈중농도, mg/L 1.147 (1.053-1.249) 0.002

신독성 약제 병용, n(%) 0.032

유 2.381 (1.076-5.269)

무 1 [Reference]

Vancomycin 전체 평균 최저혈중농도, mg/L 1.201 (1.090-1.323) <0.001

신독성 약제 병용, n(%)

유 2.603 (1.152-5.881) 0.021

무 1 [Reference]

Abbreviations: OR, Odds ratio; CI, Confidence interval.

키는 위험인자로 알려져 있으며¹²⁾기저 신기능이 나쁜 경우 역시 신독성이 발생할 가능성이 높아진다는 연구 결과가 있었다.¹⁰⁾따라서 본 연구에서는 기저 혈중 크레 아티닌 농도가 2 mg/dL를 초과하는 환자와 van- comycin 투여 전 혈액투석 또는 지속적 신대체 요법 을 받은 환자는 배제하였다. 연구 결과, 신독성 발생률 은 17.8%로 나타났다.

Pritchard L. 등의 연구에서 체중 당 1일 투여량은 신독성 비발생군이 2,233 mg/day으로 신독성 발생군 의 1360 mg/day보다 많았다.¹⁶⁾본 연구에서도 유사하 게 vancomycin의 체중 당 1일 평균 투여량(mg/

kg/day)이 신독성 비발생군에서 유의하게 많았다. 신 독성 발생군에서 vancomycin 투여량이 적은 것에 대 해 신독성 발현으로 인해 투여량을 도중에 감량함으로 써 투약일수 기준 체중 당 1일 평균 투여량이 감소되었 을 가능성을 생각해볼 수 있다. Vancomycin 총 투여 기간은 신독성 발생군이 길지만 두 군 간 투약일수는 유의한 차이를 보이지 않은 것을 보았을 때 van- comycin 투여기간 역시 신독성 발현으로 인해 투여간 격이 조정되었을 가능성이 있다.

Roberts J.A. 등은 중환자는 장기 기능부전에 의한 생리적인 변화로 항생제의 약동학적 특성에 변화가 일

특성 No nephrotoxicity

(n=157)

Nephrotoxicity

(n=34) p-value Table 5. Comparison of the distribution of vancomycin trough concentration groups for patients with and without nephrotoxicity

Vancomycin trough group, n(%)

초기 평균 최저혈중농도, mg/L 0.011^a

<15 133 (84.7) 23 (67.6)

15-20 21 (13.4) 7 (20.6)

20< 3 (1.9) 4 (11.8)

전체 평균 최저혈중농도, mg/L 0.001^a

<15 112 (71.3) 14 (41.2)

15-20 40 (25.5) 15 (44.1)

20< 5 (3.2) 5 (14.7)

a Fisher’s exact test

특성 Unadjusted OR

(95% CI)

Adjusted OR＊

(95% CI) p-value p-value

Table 6. Multivariate logistic regression analysis including mean trough concentration group

초기 평균 최저혈중농도, mg/L

<15 1 [Reference] - 1 [Reference] -

15-20 1.93 (0.74-5.05) 0.182 2.01 (0.76-5.37) 0.162

20< 7.71 (1.62-36.73) 0.010 6.61 (1.34-32.52) 0.020

전체 평균 최저혈중농도, mg/L

<15 1 [Reference] - 1 [Reference] -

15-20 3.00 (1.33-6.76) 0.008 3.44 (1.49-7.99) 0.004

20< 8.00 (2.06-31.12) 0.003 6.99 (1.74-28.10) 0.006

Abbreviations: OR, Odds ratio; CI, Confidence interval.

＊Adjusted for vancomycin trough concentration and concomitant nephrotoxic agents.

어나므로, 용량 조절 없이 항생제를 투여할 경우 치료 실패나 내성균 발생, 약물 독성의 위험이 더 높을 것으 로 보았다.¹⁷⁾많은 연구들에서 중환자와 VAN의 연관성 을 알아보기 위해 중환자실 재원 여부를 대체 지표로 사용하였는데,¹⁸⁾ Lodise T.P. 등의 연구에서 van- comycin 투여 시작 시 중환자실 재원 이력이 있는 환 자군에서 신독성 발생 환자가 많았다.⁹⁾본 연구에서 중 환자실 재원 이력이 있는 환자의 비율은 신독성 발생군 이 더 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 중환자실 재 원여부의 경우 vancomycin 투여기간 전 또는 투여기 간 중에 한해서만 중환자실 재원 이력을 수집하지 못하 고 입원기간 전체를 대상으로 자료를 수집했기 때문으 로 생각된다.

Vancomycin 최저혈중농도와 VAN의 연관성에 대 해서는 많은 연구들을 통해 최저혈중농도가 높게 유지 되는 환자들이 VAN 발생에 취약하다고 알려져 있으 며, 최근 최저혈중농도를 15 mg/L을 초과하여 유지하 는 경우 신독성 발생 위험이 커진다는 연구결과들이 발 표되고 있다.^6),7)

Lodise T.P. 등은 투여 시작 후 초기 평균 최저혈중 농도가 신독성 발생군에서 더 높다고 보고하였으며,⁷⁾ Jeffres M.N. 등의 연구에서도 평균 최저혈중농도가 신독성 발생군에서 더 높은 것으로 나타났다.¹⁹⁾본 연구 결과도 평균 최저혈중농도가 신독성 발생군이 비발생 군보다 유의하게 높았고, 그 값이 증가함에 따라 신독 성 발생 위험이 증가하였다.

추가적으로 본 연구에서는 2009년 미국병원약사회 와 미국감염학회에서 공동발표한 vancomycin의 치료 적 모니터링에 대한 권고안에서 상향조정된 최저혈중 농도가 신독성 발생에 미치는 영향을 알아보기 위해 평 균 최저혈중농도 15 mg/L 미만, 15 mg/L 이상 20 mg/L 이하, 20 mg/L 초과의 세 군으로 나누어 분석 을 시행한 결과 평균 최저혈중농도 15 mg/L 미만을 기 준으로 했을 때 20 mg/L을 초과할 경우 신독성 발생 가능성이 6-8배 높은 것으로 나타났다. S.J. van Hal 등의 연구에서도 상향조정된 vancomycin 최저혈중농 도를 유지하는 것에 대하여 15 mg/L을 초과하여 최저 혈중농도를 유지하는 경우 신독성 발현빈도가 증가하 며, 최저혈중농도가 20 mg/L을 초과할 때 신독성 발 생 위험이 가장 크다고 보고하였다.²⁰⁾따라서 최저혈중

농도가 높을수록 신독성 위험이 증가하는데 대해 실제 로 높은 최저혈중농도가 치료 실패나 내성균 발생의 측 면에서 임상적인 유익성이 있는지 추가적으로 연구해 볼 필요가 있을 것이다.

VAN은 다른 신독성 약물을 병용하는 경우 그 위험성 이 증가한다고 알려져 있다.^12),21)Farber B.F. 등의 연 구에서 vancomycin 단독요법 시 신독성 발생률은 5%

이나, 아미노글리코사이드계 항생제와 병용요법 시 신 독성 발생률은 35%로 VAN 위험성이 크게 나타났다.²²⁾ 본 연구에서는 아미노글리코사이드계 항생제를 병용 투여한 환자들의 경우 10명 중 1명(10.0%)에서 신독성 이 발생하였으나 환자수가 적어 그 영향을 평가하기는 어렵다. 아미노글리코사이드계 항생제를 포함하여 본 연구에서 조사한 신독성 약제를 병용하는 경우 그렇지 않은 경우보다 신독성 발생 위험이 높게 나타났다. 따 라서 최저혈중농도를 높게 유지하는 환자들과 더불어 신독성 약제를 병용하는 환자들에 대하여 신기능 변화 를 더 적극적으로 모니터링해야 한다. 또한 van- comycin 최저혈중농도는 적절한 임상효과를 얻기 위 해 필요한 부분으로 신독성 예방을 위해 조절하는데 한 계가 있기 때문에 다른 약제를 병용할 때 신독성 위험 이 비교적 작은 약제를 선택하도록 권고하고, 약물동력 학 자문을 통해 신기능 변화를 관찰하면서 적응증에 따 른 최저혈중농도 범위를 유지하는 등 중재활동이 필요 할 것이다.

본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 단일기관에 서 후향적인 방법으로 진행되었다. 따라서 환자마다 채 혈 시점에 조금씩 차이가 있을 수 있으므로 실제 van- comycin 최저혈중농도보다 더 높거나 낮게 측정되어 결과에 영향을 줄 수 있다. 둘째, 혈중 크레아티닌 농도 를 기준으로 신독성을 정의하였으나 혈중 크레아티닌 농도만으로 신기능 변화를 평가하는 데는 한계가 있다.

그러나 본 연구는 2009년 가이드라인에서 상향조정된 vancomycin 최저혈중농도와 VAN의 연관성을 알아 보는 분석을 시행하였다는 점에서 의의를 가진다.

결론

본 연구는 vancomycin의 안전한 사용을 위해 성인 환자를 대상으로 vancomycin에 의한 신독성 발생률

을 알아보고 신독성 발생 위험을 증가시키는 요인에 대 해 분석하였다. 연구결과, 총 191명 중 34명(17.8%)에 서 vancomycin에 의한 신독성이 발생하였다.

Vancomycin에 의한 신독성이 나타난 환자군은 신독 성이 나타나지 않은 환자군보다 신독성 약제 병용률 및 vancomycin 평균 최저혈중농도가 유의하게 높았다.

또한 vancomycin 평균 최저혈중농도가 15 mg/L 미 만인 환자군과 비교하여 20 mg/L을 초과한 환자군에 서 신독성 발생 가능성이 6-8배 높은 것으로 나타났 다. 따라서 vancomycin 최저혈중농도를 높게 유지하 는 적응증 및 신독성 약제를 병용하는 환자들에서 vancomycin에 의한 신기능 변화를 적극적으로 모니 터링 해야 하며, 최저혈중농도가 높을수록 신독성 위험 이 증가하는데 대해 실제로 높은 최저혈중농도가 치료 실패나 내성균 발생의 측면에서 임상적인 유익성이 있 는지 계속적으로 고찰해야 할 것이다.

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