노화된 신장의 약물대사에 미치는 영향
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
진 동 찬
0 5 10 15 20 25 30
<20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80 2005 2004 2002 2000 1998 1996 1990 1986
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대한신장학회 등록위원회 대한신장학회 등록위원회
Figure 1. 혈액투석 환자의 년도별 연령비율의 변화
서 론
최근 우리나라의 매우 빠른 노인인구의 증가와 이에 따른 노인환자의 증가, 즉, 고령 환자 및 성인병, 퇴행성 질환에 의한 의료 수요 증가는 현재 의료계의 가장 큰 부담이 되고 있으며 또한 노인 환자에 대한 의료는 더욱 높은 적절성 및 정확성을 요구하고 있다. 아직 우리나라 의료통계가 노인의료에 대한 분석이 부족한 편이나 신 장질환, 특히 말기신부전환자에 대한 대한신장학회의 통 계를 보면 환자의 연령 변화를 아주 잘 볼 수 있다. 2005 년말의 전체 투석환자의 평균 연령은 55.2±13.7세이고 이중 60대 환자가 가장 다빈도로 27%를 차지한다. 그림 1을 보면 2002년부터 50대 환자보다 60대 환자 비율이 더 커졌다. 이의 원인은 단순히 나이만 증가한 것이 아 니라 당뇨병의 증가등의 원인 질환 자체가 변화하고 있 다1).
이러한 노인환자, 특히 신장기능의 저하가 동반된 노 인환자에 대한 약물요법은 약물의 선택, 용량, 유지 기 간, 투여 방법을 잘 조절하지 않으면 약물의 효과 혹은 부작용에 대한 예측이 매우 어려울 수 있다.
1. 나이에 따른 신장 기능의 변화
사구체 여과율 (glomerular filtration rate: GFR)은 가 장 중요한 신장기능의 지표이며 이는 임상적으로 혈중 크레아티닌 농도로 추측하거나 소변 화학 검사로 크레 아티닌 청소율(creatinine clearance: Ccr ) 로 확인한다.
∙Creatinine clearance (Ccr) = urine creatinine×urine volume serum creatinine×urine collection duration (min)
∙Cockcroft-Gault equation (Age related creatinine clearance) : Estimated Glomerular Filtration Rate =
( 140 - age) × ≤an body weight ( Kg)
serum creatinine × 72 (x0.85, if female)
∙MDRD equation: GFR=186 x cr -1.154 x age -0.203
위의 공식에서 알수 있듯이 임상적으로 GFR을 평가 할 수 있는 가장 중요한 요소는 혈중 크레아티닌과 환자 의 나이이다.
그런데 크레아티닌은 체내 근육의 대사산물로 일정 한 량이 지속적으로 생산되고, 거의 100%가 사구체에서 여과되며 (MW 113), 세뇨관에서 거의 재흡수 되지 않는 특징이 있어 사구체 여과율의 지표로 임상에서 사용하 고 있으나 노인환자의 경우 근육의 소실로 인하여 크레 아티닌의 생성율이 낮으므로 신장 기능의 저하가 발생 하여 신장 사구체 여과율이 저하되더라도 혈중 크레아 티닌은 많이 증가하지 않아 신장기능의 손상을 과소평 가 하게 되는 위험성이 있다. 그러므로 근육의 양이 적 은 여자환자와 노인환자에서는 크레아티닌이 조금만 상 승하여도 많은 사구체 여과율의 감소가 있다는 것으로 해석하여야 하는 것이 임상적으로 매우 중요한 점이다.
나이에 따른 신장기능의 변화는 다른 장기와 마찬가지 로 성장이 끝난 이후로 차차 감소하는 것이 확인되고 있 으며2,3) (그림 2) 이의 기전은 노인성 사구체 경화증
Figure 2. Glomerular filtration rate, GFR (measured by inulin or 24 h creatinine clearances) in cross-sectional studies in normal men and women of different ages. Solid lines represent mean and broken lines represent 1 SD (Wesson, 1969).
Figure 3. Sclerotic glomeruli percent according to age.
(senile nephrosclerosis)이라 하며 초점성 분절성 사구 체 경화증 모양을 보이므로 일반적으로 60세 이후에는
약 10%정도의 사구체가 경화증을 보여도 면역복합체가 없으면 정상적 노화 소견으로 보고 있다(그림 3)4).
또한 나이의 증가에 따라 신장으로 흐르는 혈청량 (effective renal plasma flow : ERPF, ml/min/1.73m2)) 도 감소하며 이는 신장 혈관저항이 나이에 따라 증가하 는 것이 기저병리기전으로 생각되고 있다. 그림 4에 젊 은 사람과 노인의 유효 신 혈청량을 비교하고 또한 고혈 압 환자의 경우도 비교하였는 데 이는 신장 혈관 저항과 역비례하는 것을 확인 할 수 있다5).
Hoang등의 연구에 의하면 이러한 나이에 따른 사구 체 여과율의 변화가 신장 사구체의 형태학적 비교로 규 명하였는데 40세와 55세 군에서 사구체 크기는 차이가 없으나 여과 표면 밀도와 여과 틈새빈도는 크게 차이를 보여 주고 있어 나이에 따라 사구체 여과 구조의 경화 및 손상이 진행되는 것을 증명하였다6) (표 1.).
우리나라의 자료는 아직 부족하나 1996년 진 등이 대 한내과학회지에 발표한 건강 진단 환자 5만명을 대상으 로 한 신장기능 분석 자료가 있다. 이 자료를 보면 우선 남여의 크레아티닌 차이가 분명히 보여 남자의 경우 평 균치가 1.076±0.16mg/dl, 여자의 경우 0.824±0.13mg/dl 이며 나이에 따라 약간씩 증가하는 모양을 보이고 혈중 요소질소 (blood urea nitrogen :BUN)은 더욱 뚜렷한 나 이에 따른 증가를 보인다7) (그림 5, 표 2). 이 자료에서
Figure 4. Effective renal plasma flow, ERPF (measured by PAH clearances) and the calculated renal vascular resistance, RVR, in the following four groups: young healthy normotensive subjects (young NT, n=24; 13 males; mean age 26±3 years); elderly healthy normotensive subjects (elderly NT, n=29;
13 males; 68±7 years); elderly treated and untreated hypertensive patients (elderly HT; n=25; 13 males; 70±6 years); and elderly patients with compensated mild to moderate heart failure (elderly HF;
n=14; six males; 69±6 years)(Fliser et al. 1997).
Age ≤40 years (n=16) Age ≥55 years (n=7) P value
Glomerular volume μm3 x105 2.4±0.9 2.3±0.5 NS
Filtration surface density μm2/μm3 0.13±0.04 0.10±0.01 0.01 Filtration slit frequency slits/mm 1272±182 1110±97 <0.05
Glomerular basement membrane width nm 417±61 461±81 NS
Fractional interstitial area % 14.1±4.3 13.4±4.6 NS
Table 1. Glomerular morphometry (Hoang et al 6))
주목하여 보아야 할 점은 나이에 따른 GFR의 감소가 있 어도 크레아티닌의 증가는 비교적 심하지 않아 보인다 는 점이다. 즉, 나이에 따라 체내 근육량이 감소하여 크 레아티닌의 생성량이 감소하므로 신장기능인 GFR이 감 소하여도 일반적 신장 검사인 크레아티닌의 증가는 뚜 렷하게 보이지 않는다.
본 병원에서 신장기능이 정상인 80세 이상의 노인에 서 초음파와 전산화 단층 촬영으로 신장크기를 측정하 여 보면 남자의 경우 (n=62, 평균 나이 82.5±2.89세), 오 른쪽 콩팥의 긴 길이가 9.97±0.179cm, 왼쪽 콩팥이 10.15±0.82cm (단면적 : 78.24±12.4cm2)이고 여자의 경
우 (n=71, 평균 나이 83.9±3.58세), 오른쪽 콩팥의 긴 길 이가 9.64± 0.86cm, 왼쪽 콩팥이 9.78±1.02cm (단면적 : 69.11±10.9cm2)이다. 남자의 경우 체표면적 (Body surface area : BSA)가 1.232±0.206 m2 이고 Cockcroft- Gault equation에 의한 estimated GFR이 44.39±12.17 ml/min (BSA로 보정하면 59.78±14.11 ml/min/1.73m2) 이고 MDRD에 의한 GFR은 84.61±19.52ml/min/1.73m2 여자의 경우 BSA가 1.047±0.25 m2 이고 Cockcroft- Gault equation에 의한 estimated GFR이 28.25±7.88ml/
min (BSA로 보정하면 45.75±10.5ml/min/1.73m2)이고 MDRD에 의한 GFR은 85.8±24.2ml/min/1.73m2 이었다.
0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6
20~29 30~39 40~49 50~59 60~69 70~79 80~
male female
0 5 10 15 20 25 30
20~29 30~39 40~49 50~59 60~69 70~79 80~
male female
Figure 5. Serum creatinine and BUN according to age in asymptomatic Korean.
age creatinine BUN
male female male female
20-29 1.063±0.124 0.817±0.112 13.20±4.15 11.07±3.28
30-39 1.072±0.147 0.809±0.117 13.91±5.19 11.54±3.73
40-49 1.072±0.186 0.818±0.126 14.59±4.58 12.21±4.15
50-59 1.083±0.228 0.836±0.133 15.25±5.17 13.49±4.11
60-69 1.083±0.163 0.852±0.132 15.94±4.94 14.30±4.32
70-79 1.119±0.176 0.904±0.258 17.06±6.17 15.65±9.33
80- 1.146±0.164 0.870±0.179 17.79±5.69 16.70±3.49
Table 2. Average serum creatinine and BUN according to age in asymptomatic Korean.
즉, 우리나라 노인의 체표면적의 평균이 매우 적은 것을 고려하면 크레아티닌이 정상범위이더라도 GFR은 남자 의 경우 50ml/min, 여자의 경우 30ml/min정도 이다.
2. 신장기능에 따른 약제의 선택 및 용량조절
위에서 언급하였듯이 체내 근육량의 감소하므로 크레 아티닌 치가 정상범위에 있더라도 노인환자의 신장기능 은 나이에 따라 현격하게 감소하고 있으며 남여의 차이 도 뚜렷하다. 또한 서양인의 기준으로 보면 우리나라 환 자의 체적(body mass)는 적으므로 일반적인 약제의 용 량 기준이 체표면적 1.73m2의 젊은 서양인 남자로 된 것 을 고려하여 많은 약제 선택과 용량 조절이 필요하다.
항생제 : 항생제 중 대표적으로 신장으로만 배설되는
약제는 aminoglycoside이다. 이 약제의 과량 사용은 신 장 자체의 손상은 물론 청각소실이 발생하므로 노인환 자의 경우 초기 투여 시작전에 반드시 체표면적 및 GFR 을 계산하여 이에 따라 용량의 감량 (투여 간격 조절)이 필요하다. penicillin 계열은 신장배설이 거의 없으나 최 근 많이 사용하는 복합제제는 신장기능에 따라 감량하 여야 하며 cephalosporin 계통은 담즙배설 부분이 많으 나 약제에 따라 신장 배설도 상당량 되므로 각 약제를 확인하여야 한다. 최근 사용이 증가한 ciprofloxacin등의 quinolone제제도 신장기능에 따라 용량 감소가 필요하 며 과용량인 경우 신장에도 손상을 일으킨다. 또한 acyclovir등의 항 바이러스 제제 및 allopurinol 등도 신 장기능에 따라 충분한 용량 조절이 필요하다.
방사선 조영제 : 전산화 단층촬영 및 혈관 조영술의
∙Heart failure
∙Age over 75 years
∙anemia (male <39%, female <36%)
∙Diabetes
∙Periprocedural volume depletion
∙Cirrhosis or Nephrosis
∙Hypertension
∙Proteinuria
∙Concomitant use of NSAIDs
∙Intraarterial injection
∙High dose of contrast medium
Table 3. Risk factors of renal failure by contrast medium
증가로 방사선 조영제의 사용이 많이 늘어나고 있으며 따라서 노인 환자에서 방사선 조영제에 따른 급성 신부 전의 발생이 많이 증가하고 있다. 표 3에 방사선 조영제 에 의하여 발생하는 급성신부전의 위험요소를 정리하였 다. 최근 연구에 따르면 신장손상 방지에 acetyl cystein 이 어느정도 효과가 있다는 보고가 있다8).
비스테로이드성 소염제(Non steroidal anti-inflam- matory drugs : NSAIDs): 노인환자의 경우 퇴행성 관절 염 및 외상으로 인한 관절질환이 많아 NSAIDs의 사용 이 많으며 이 약제는 prostaglandin의 억제 작용으로 인 한 신 세뇨관손상을 일으킬 수 있다. 최근 많이 사용하 는 cox2 억제제도 위 점막손상은 적으나 신장 세뇨관 손 상을 발생시키는 것은 일반 NSAIDs 와 크게 차이 없다.
안지오텐신 전환효소 차단제 및 수용체 차단제 (angiotensin converting enzyme inhibitor : ACEI, angiotensin receptor blockers : ARB) : enalapril, lisinopril, moxipril등의 ACEI와 losartan, irbesartan, candesartan, telmisartan등의 ARB는 사구체 여과 압력 은 낮추어 사구체의 손상을 억제하나 사구체 여과율 (GFR)을 현격하게 저하시켜 급성 신부전을 일으킬 수
있다. 특히 동맥경화증이 진행되어 허헐성 신장질환 (ischemic nephropathy)이 있는 노인환자의 경우 투석이 필요할 정도의 심한 급성 신부전이 올 수 있으므로 신장 혈류가 충분한 증거가 있는 경우에만 사용하도록 한다.
기타 고려하여야 할 사항 : 당뇨병성 신증 환자와 단 백뇨 환자, 다중약제 사용, 간기능 저하등이 있거나 영양 상태가 나빠 교질삼투압 (oncotic pressure)저하된 경우, 심박출량의 저하 및 저혈압등을 가진 환자는 어느 약제 이든지 약제배설이 지연되므로 급성 신부전 및 약제 부 작용의 위험성이 증가한다.
REFERENCES
1) 대한신장학회 등록위원회 : 우리나라 신대체요법의 현 황 – 인산 민병석교수기념 말기신부전환자 등록사업 2006- 대한신장학회지 25(S2):S425-457, 2006.
2) Wesson Jr., L.G., 1969. Renal hemodynamics in physiological states, Physiology of the Human Kidney.
Grune and Stratton, New York pp. 96–108.
3) Stevens, L.A,Coresh J, Greene TG, Levey AS:
Assessing kidney function - Measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med 354: 2473, 2006.
4) Kasiske, BL: Relationship between vascular disease and age-associated changes in the human kidney.
Kidney Int 31:1153, 1987.
5) Fliser, D., Franek, E., Joest, M., Block, S., Mutschler, E., Ritz, E.: Renal function in the elderly: impact of hypertension and cardiac function. Kidney Int. 51, 1196-1204. 1997.
6) Hoang K, Tan JC, Derby G et. al : Determinants of glomerular hypofiltration in aging humans. Kidney Int 64:1417-1424, 2003.
7) 진동찬, 윤영석, 방병기 등 : 우리나라 무증상 성인에서 의 신장기능 및 성인병의 발현빈도. 대한내과학회지 51:614-621, 1996.
8) Barrett BJ, Parfrey PS : Preventing nephropathy induced by contrast medium. N Engl J Med 354:
379-86, 2006.
