Tenosynovial Giant Cell Tumor

Volume 16, Number 2, December, 2013

※ 통신저자: 이 창 훈

경남 양산시 물금읍 범어리

부산대학교 의학전문대학원 병리학교실

TEL: 051) 510-8052 FAX: 055) 360-2155 E-mail: [email protected] 투고일: 2013년 11월 5일 확정일: 2013년 12월 4일

건활막거대세포종의 국소형과 미만형에서 임상병리학적 소견과 대식세포관련 면역표지자 발현의 비교 분석

부산대학교 의학전문대학원 정형외과학교실, 부산대학교 의학전문대학원 병리학교실¹

배정연∙서근택∙이창훈¹

= Abstract =

Comparison of Clinicopathologic and Immunohistochemical Features between Localized and Diffuse Types of

Tenosynovial Giant Cell Tumor

Jung Yun Bae, M.D., Kuen Tak Suh, M.D., Chang Hun Lee, M.D.¹

Department of Orthopaedic Surgery, Pusan National University School of Medicine, Department of Pathology, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Korea¹

Purpose: Tenosynovial giant cell tumors (TSGCT) can be classified into localized and diffuse types. To identify reliable diagnostic markers for these tumors, we compared clinicopathologic and immunohistochemi- cal features in localized and diffuse type TSGCT.

Materials and Methods: Clinicopathologic and immunohistochemical studies were perfomed. Thirty cases which had been histologically diagnosed as TSGCT after surgery, at our hospital from 2000 to 2012, were ana- lyzed.

Results: There was no statistically significant difference between the groups for gender, age, site, recurrence, symptom (p>0.05). Macrophage colony-stimulating factor (MCSF), CD68, and Ki67 expression was identified in localized and diffuse type TSGCT. But there was no statistically significant difference between the groups for MCSF, CD68, and Ki67 expression (p>0.05).

Conclusion: This study shows that although the markers MCSF, CD68, and Ki67 are expressed by localized and diffuse type TSGCT, their lack of specificity limits their use as a subsidiary immunohistochemical marker in the differential diagnosis of localized and diffuse type TSGCTs.

Key Words: Tenosynovial giant cell tumor, Immunohistochemical study, MCSF

서 론

건활막거대세포종(tenosynovial giant cell tumor, TSGCT)은 건초나 활액막 등의 연부조 직에서 기원하는 양성 종양이다. 1941년 Jaffe 등¹⁾에 의해 처음 명명되었고 당시에는 관절막의 반응성 혹은 염증성 병변으로 설명했다. 이후 발 병 원인이 정확히 밝혀지지 않고 병리조직학적, 임상적, 방사선학적 정의가 명확하게 확립되지 않 아 국소 결절성 건막염 , 국소 색소성 융모 결절 성 활액막염 등의 염증성 병변으로 부르거나 섬유 성 황색종, 건초의 거대세포종, 양성 활막종 등의 양성 종양으로 불리어 왔다^2-4). 그러던 중 2002년 WHO 분류⁵⁾에 의해 미만성 색소성 융모 결절성 활막염(diffuse pigmented villonodular syn- ovitis, diffuse PVNS)은 미만성 거대 세포종 (diffuse-type giant cell tumor, Dt-GCT)으 로, 국소성은 건막 거대 세포종(giant cell tumor of tendon sheath, GCT-TS)으로 다시 이름 붙여졌다.

West 등⁶⁾에 의하면 국소형과 미만형 모두에서 대부분의 경우 macrophage colony-stimulat- ing factor (MCSF) 유전자가 위치하는1번 염색 체 단완의 전좌(1p13)가 있고, 일부 국소형과 미 만형에서는 MCSF가 COL6A3에 융합된 소견을 보인다고 보고하였다. 이 경우, 전좌는 종양 내부 의 소수의 세포에서만 존재하고 이는 오직 이 세 포들에서만 MCSF의 과잉 발현을 유발하게 되는 반면, 전좌가 없는 대부분의 세포에서는 MCSF 가 아닌 macrophage colony-stimulating fac- tor receptor (MCSFR)을 과잉 발현하게 된다.

이것을 종양성 세포에서 MCSF이상 발현을 동반 한 종양 조경 효과(tumor landscaping effect) 라 칭하였다. 이는 비종양 세포의 비정상적인 축 적을 유발하여 종괴를 형성하게 한다. 이런 이유 로 최근에는 TSGCT를 염증성 병변 보다는 종양 성 병변에 비중을 더 두게 되었다.

TSGCT는 병리조직학적 소견에 따라 크게 국 소형과 미만형으로 분류되며 두 유형은 서로 다른 임상 양상 및 생물학적 특성을 보인다⁵⁾. 국소형은 흔한 형태로 수부와 같은 소관절에 주로 발생하며 크기가 작고 주변과 경계가 명확하고 오랜 기간에

걸쳐 서서히 증가하는 무통성의 종괴로 관찰된다.

이와 달리, 미만형은 비교적 드문 아형으로 슬관 절이나 족관절 등 비교적 큰 관절을 침범하며 크 기가 크고 주변 조직으로 침습하는 양상의 심부 종양으로 나타나는 경우가 많으며 종괴 보다는 통 증과 압통을 동반하는 경우가 많다^5-8). 하지만 실 제 병리조직학적 소견으로 유사한 소견을 보이는 경우가 많아 이들의 감별진단에 Ki67, CD68, MCSF에 대한 항체를 사용하여 면역조직화학 염 색이 유용하게 사용될 수 있는지 알아보기 위하여 이 연구를 시도하였다.

재료 및 방법 연구 재료

2000년 6월부터 2012년 6월까지 12년간 저자 들의 병원에서 수족부의 소관절, 발목 및 무릎관 절의 통증 혹은 종괴로 내원하여 생검 후 병리조 직학적으로 최종 진단된 30명의 환자에서 얻어진 포르말린 고정 파라핀 블록을 대상으로 하였다.

환자의 연령 분포는 9세에서 74세로서 평균 연 령은 43.5세였고, 성별 분포는 남자가 12예 (40.0%), 여자가 18예(60.0%)였다. 환자들의 내원시 주 증상과 종괴의 크기 및 추적관찰 결과 는 환자의 병력지 또는 조직검사 보고서를 참고하 였다. 각 증례에서 대표적인 파라핀 블록을 한 개 씩 선택한 뒤 4 ㎛ 두께의 연속 절편을 각각 4장 씩 잘라서 poly-L-lysin이 도포된 유리슬라이드 에 부착시킨 후 hematoxylin-eosin (H-E) 염 색, 그리고 MCSF, Ki67, 그리고 CD68 항원에 대한 면역조직화학적 염색을 실시하였다.

연구 방법 1. 면역조직화학 염색

각 증례의 파라핀 블록에서 얻어진 조직 절편을 10% xylene에서 탈파라핀하고 100%, 95%, 70% 알코올에서 차례대로 함수과정을 거친 후 흐르는 물에서 10분간 수세시켰다. 면역조직화학 염색시 항원노출을 향상시키기 위해 전자렌지

(Samsung RE-400B, 700W)에서 5분간 끓인 10 mM/L citrate buffer (pH 6.0)가 담긴 용 기에 조직절편을 넣은 후, 전자렌지를 이용하여 마이크로파 조사를 5분간 두 차례 더 시켰다. 실 온에서 냉각시킨 후 흐르는 물에서 10분간 충분 히 수세시키고, 내인성 과산화수소의 억제를 위하 여 0.3% 과산화수소수에 20분간 처리한 후 pH 7.6의 Tris-buffered saline (TBS)으로 세척하 였다. 면역조직화학 염색에 사용한 일차 항체들로 는 항 MCSF 가토 다클론성 항체(1:100 희석;

Abcam Inc., Cambridge, MA, USA), 항 Ki67 생쥐 단클론성 항체(MIB-1, 1:50 희석;

DAKO, Carpinteria, CA, USA) 및 항 CD68 생쥐 단클론성 항체(KP-1, 1:200 희석; Neo- markers, Fremont, CA, USA)를 사용하였다.

각 실험에서 일차 항체와 조직 절편은 4℃에서 하 룻밤 동안 반응시켰다. 이 후의 면역조직화학 염색 과정은 Histostain Plus kit, horseradish per- oxidase (Zymed Laboratories Inc., South San Francisco, CA, USA)를 사용하였고, 그 과정은 일반적인 면역조직화학 염색과정과 동일하 였다. 면역염색 후 발색은 3,3’-diaminobenzi- dine (DAB)을, 대조염색은 Mayer 헤마톡실린 을 사용하였다. Universal Mount (Dako, Carpinteria, CA, USA)로 1차 봉입하고, xylene으로 희석시킨(50:50) malinol로 2차 봉 입한 뒤 광학현미경(Olympus BX, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다.

음성 대조군은 염색 때 일차 항체 대신 정상 면 양 혈청을 적용한 것을 제외하면, 전 과정에서 실 험 예들과 동일하게 하였다. 양성 대조군으로는 MCSF 면역 염색에서는 정상 뇌조직을, 항 Ki67 와 항 CD68 면역 염색에서는 조직에 포함된 림 프구와 염증성 대식세포를 각각 이용하였다.

2. 염색결과의 판독

MCSF와 CD68 면역 염색에서 양성반응은 종 양 내 단핵 종양세포(mononuclear tumor cells)의 세포질에서 암갈색의 뚜렷한 과립성 염 색 반응을 보일 때 양성 반응으로 판정하였다. 각 증례에서 양성세포들이 출현하는 경우 양성반응이

가장 현저한 부위를 선별하여 5개의 400배 시야 에서 양성 종양세포를 계수한 후 400배 시야 당 평균 양성세포들의 수치를 구하였다. Ki67 면역 염색에서 양성반응은 단핵 종양세포의 핵에서 암 갈색의 염색 반응을 보일 때 양성 반응으로 판정 하였다. 각 증례에서 양성반응이 가장 현저한 부 위를 선별하였고, 판독은 MCSG와 CD68 면역 염색과 동일한 방법으로 하였다.

3. 통계 분석

TSGCT의 유형별로 MCSF, Ki67, 그리고 CD68 양성 종양세포들의 평균수치와 유형별 연 령의 평균연령의 차이를 보기 위해 Student t 검 증을, 그리고 유형별 종양의 성별, 발생부위, 재 발유무, 종괴의 수, 내원시 증상 및 크기 간의 유 의성을 검토하기 위해 χ² 검증을 실시하였다. p값 은 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의성이 있 는 것으로 판정하였다.

결 과 1. 임상 소견

평균 추시 기간은 9.2개월(1~85개월)이었으며 병리조직학 소견상 국소형이 22예, 미만형이 8예 였다. 국소형의 경우 남자가 8예, 여자가 14예였 고 평균 나이는 44.6세였다. 수지나 족지 같은 소 관절이 19예, 족관절이나 슬관절 같은 대관절이 3예였고 1예에서 재발하였다. 20예에서 단일 종 괴였고 2예에서 2개 이상의 종괴가 관찰 되었다.

내원 당시의 증상은 무통성 종괴가 12예, 통증이 동반된 종괴가 8예, 단순 통증이 2예였다. 직경이 2 cm이하인 경우가 19예, 이상인 경우가 3예였 다. 미만형의 경우 남녀 각각 4예였고 평균 나이 는 40.6세였다. 소관절이 3예, 대관절이 5예였고 1예에서 재발 하였다. 단일 종괴인 경우가 5예, 2 개 이상의 종괴인 경우가 3예 있었다. 내원 당시 증상으로는 종괴가 1예, 통증이 동반된 종괴가 4 예, 통증으로 내원한 경우가 3예였다(Table 1).

성별, 나이, 발생부위, 종괴의 수, 증상에 있어서 두 군간에 유의한 차이는 보이지 않았다

(p>0.05). 종괴의 크기에 있어서 2 cm 보다 큰 종괴의 빈도는 미만형이 국소형보다 의미 있게 높 은 소견을 보였다(p<0.05).

2. 병리조직학적 소견

면역조직화학 염색소견에서 국소형, 미만형 모 두 MCSF, CD68, Ki67 면역 염색 의 양성 소

견이 다양한 빈도로 관찰되었다(Fig. 1, 2).

MCSF의 염색양상을 보면, 단핵세포들의 일부에 서 양성반응을 보였고, 다핵성 거대세포들의 경우 대개 음성소견을 보였다. CD68의 염색양상의 경 우, MCSF보다는 다소 적은 일부 단핵세포들에서 양성반응을 보였고, 거의 대부분의 다핵성 거대세 포들은 양성소견을 보였다. 세포증식도의 지표로 흔히 이용되는 Ki67의 염색양상은 단핵세포들 중 Table 1. Comparison of clinical parameters according to types of tenosynovial giant cell tumors Parameters

Parameters TSGCT No. cases p-value

localized (N=22) diffuse (N=8)

Gender Male 8 4 12 0.5

Female 14 4 18

Age (yr.) 44.55±3.59* 40.63±4.63 51 0.557

Site� Small joint 19 3 22 0.007

Large joint 3 5 8

Recurrence No 21 7 28 0.44

Yes 1 1 2

No. of mass Single 20 5 25 0.065

Two or more 2 3 5

Symptom Mass only 12 1 13 0.064

Pain and mass 8 4 12

Pain only 2 3 5

Size ≥ 2cm 3 7 10 0

< 2cm 19 1 20

TSGCT, tenosynovial giant cell tumor; *, mean±SE;, small joints including hands and feet, and large joints including ankle and knee joints.

Fig. 1. Microphotographs from localized tenosynovial giant cell tumor. (A) CD68 immunopositivity is observed in the mononuclear tumor cells (CD68, ×400). (B) Ki67 immunopositivity is observed in the mononuclear tumor cells (Ki67, ×400). (C) MCSF1 immunopositivity is observed in the mononuclear tumor cells (MCSF,

×400).

A B C

일부에서만 핵에서 뚜렷한 양성소견을 보였다.

양성소견을 보인 세포들의 반정량적 평가에서 국소형 TSGCT는 MCSF가 218.43±22.93, Ki67이 37.61±6.21, CD68이 21.90±2.38였 고, 미만형은 MCSF가 207.98±37.39, Ki67이 36.63±9.42, CD68이 20.15±3.33 의 수치를 보였다. 통계학적으로 두 군간에 양성소견을 보인 세포들의 분포에서 유의한 차이는 보이지 않았다 (p>0.05)(Table 2).

고 찰

TSGCT는 전체 연부조직 종양의 1.6%를 차지 하는 양성종양으로 국소형과 미만형으로 구분된 다. 병리조직학적으로 다핵거대세포, 포말세포 (foamy cells), 철식세포(hemosiderin -laden macrophages), 염증세포와 함께 조직구모양 단 핵세포들(histiocytoid mononuclear cells)의

증식을 특징으로 한다. 국소형의 경우 경계가 비 교적 명확하고 세포의 침윤이 국소적이고 미만형 은 경계가 불명확하고 주변 조직에 불규칙적으로 침습하는 형태를 보인다. 두 아형 모두 종양내부 에 세포충실도가 높은 부분은 조직구모양 단핵세 포가 주로 관찰되고, 파골세포모양 다핵거대세포, 림프구, 철색소(hemosiderin pigments) 침착, 포말세포로 구성되며, 밀집된 세포들 사이로 다양 한 형태의 틈새간격이 다수 관찰된다. 세포충실도 가 낮은 부분은 방추형세포와 함께 유리질화 또는 섬유화된 기질이 관찰 된다. 병리조직학적으로는 유사한 소견을 보이지만 증상, 발생 부위, 수술 후 재발률 등 임상증상에서는 차이를 보인다.8) 특히 재발률에 있어 국소형은 7~2 3%로 보고되 고 있으며, 미만형은 4 0~5 0%로 보고되고 있 다^8-11).

하지만 본 연구의 증례에서도 보여지듯 무증상 에서부터 종창, 통증 등 다양한 증상을 유발하게 Fig. 2. Microphotographs from diffuse tenosynovial giant cell tumor. (A) CD68 immunopositivity is observed

in the mononuclear tumor cells (CD68, 400). (B) Ki67 immunopositivity is observed in the mononu- clear tumor cells (Ki67, ×400). (C) MCSF1 immunopositivity is observed in the mononuclear tumor cells (MCSF, ×400).

A B C

Table 2. Comparison of pathologic parameters according to types of tenosynovial giant cell tumors

Parameters TSGCT type

p-value localized (N=22) diffuse (N=8)

MCSF 218.43±22.93* 207.98±37.39 0.815

Ki67 37.61±6.21 36.63±9.42 0.934

CD68 21.90±2.38 20.15±3.33 0.697

TSGCT, tenosynovial giant cell tumor; *, mean±SE; MCSF, macrophage colony stimulating factor.

되고 발생 부위 역시 다양한 소견을 보여 임상 증 상으로도 국소형과 미만형의 감별 진단이 쉽지 않 다. 방사선학적 검사도 시행하게 되는데 단순 방 사선 검사 소견은 정상으로 나오는 경우가 많고 이상 소견이 발견 되더라도 비특이적 연부 조직 부종이나 관절 삼출액으로 보이는 경우가 대부분 이다¹²⁾. MRI가 최근 TSGCT의 진단에 유용하게 사용된다. 철색소 침착물에 의해 미만형의 경우 특징적으로 T1 및 T2 영상에서 중등도 혹은 저신 호 강도로 나타나는 소견을 보이며 연부조직 내의 위치, 크기, 침습 범위 등을 확인할 수 있다(Fig.

3)¹³⁾. 이는 혈우병, 활막 혈관종, 류마티스 관절 염 등과의 감별진단에서 유용하게 사용 될 수 있 으나 병리조직검사가 필수적이며 TSGCT의 두 아형에서는 유사한 소견을 보이게 되어 더욱 감별 하기가 쉽지 않다¹⁴⁾.

본 연구에서는 두 아형 간의 감별진단의 어려움 을 극복하기 위한 시도로서 면역조직화학 염색 연 구를 시행하였다. MCSF는 cytokine의 일종으 로 조혈모세포에 작용하여 세포의 생존, 증식, 분 화에 관여하여 대식세포, 단핵구, 골원 세포의 성 장 인자로 작용한다. 이는 염증 유발 cytokine의 유리를 촉진 시키고, 선천성 면역과 염증 반응염 증에 있어 중요한 역할을 한다¹⁵⁾. Ki67항원은 거 대 호염기성 핵단백질로서 세포주기상 모든 단계 의 증식세포 핵에서 발현되지만 증식세포가 분화 하여 G1 초기, G0기가 되면 나타나지 않게 된 다. 이를 이용한 다양한 종양을 대상으로 한 연구 결과 Ki67항원의 발현율은 종양의 증식능을 측정 할 수 있는 간편하고 신뢰성이 높은 방법으로 종 양의 임상 및 조직학적 예후와 관련성을 갖는다고 보고되고 있다¹⁶⁾. CD68은 저밀도 지단백과 결합 하는 당단백질로 단핵구와 대식세포에서 발현한 다. 이는 대식세포계(macrophage lineage)의 세포인 단핵구, 조직구, 거대세포, 파골세포 등의 표지자로 유용하게 사용된다¹⁷⁾.

TSGCT의 세포 구성에 있어 MCSF의 과잉 발 현을 보이는 종양성 세포는 소수에 불과 하며 대 다수의 세포들은 반응성, 비종양성 세포가 대부분 을 차지한다. 종양성 세포는 대식세포와 전구 세 포의 증식, 분화, 작용을 매개하는 MCSF를 과 잉 발현하고, 이 과잉 발현된 MCSF는 MCSFR

을 발현하는 대식세포를 결집 시키게 된다.

MCSFR을 발현하는 대식세포들은 반응성, 비종 양성 세포를 결집 시키거나 다핵성의 거대세포를 형성하게 되는데 이를 종양 조경 효과 (tumor landscaping effect)라 부르며 이로 인해 종양이 형성된다고 설명할 수 있다^6,18). 과잉 발현된 MCSF에 대항하는 전신적 표적 치료(systemic targeted therapy)로서 최근 imatinib의 사용 이 언급 되고 있고 실제로 긍정적인 치료 결과들 이 보고되고 있다^19-21). 수술을 시행할 만큼 전신 상태가 좋지 못한 경우, 종양을 다 제거할 수 없 는 경우, 혹은 빠른 속도로 재발하는 경우 등에 있어 유용할 것으로 생각된다.

본 연구에서 세 가지 단백에 대한 면역조직화학 염색에서 TSGCT의 두 아형간에는 유의한 차이 점을 발견할 수 없었다. 즉, 세포증식도 지수인 Ki67 양성세포, CD68 양성 대식세포, 그리고 좀 더 세포 종양성을 암시할 수 있는 MCSF 양성 세포들의 분포에서 두 아형 간에 병리조직학적 차 이를 보이지 않았다. 하지만, 본 연구의 대상 증 례의 수가 제한적이므로 현 시점에서 명확한 결론 을 유추하는 데는 어려움이 있을 것으로 추정된 다. 따라서 향후 보다 많은 증례를 대상으로 하여 본 연구에서와 같은 세포분자적 연구를 시도하여 종양의 특성에 대해 좀 더 알 수 있게 된다면 이 를 이용하여 새로운 치료적 측면의 길을 열어줄 수 있다는 점에서 본 연구의 유용성을 찾을 수 있 겠다.

결 론

저자들은 병리조직학적으로 유사한 소견을 보이 는 TSGCT 두 아형의 진단에 면역조직화학 염색 이 유용한 가를 알아보기 위하여 MCSF, Ki67, CD68 항원에 대한 항체를 사용하여 H&E 염색 소견을 근거로 진단된 TSGCT 국소형 22예, TSGCT 미만형 8예를 대상으로 면역조직화학 염 색을 시행하였다. 그 결과 이들 항원에 대한 항체 를 이용한 면역조직화학 염색이 TSGCT 두 아형 을 감별할 수 있는 특징적인 염색양상을 보여주지 는 못한다는 결론을 얻었다. 그러나, 저자들은 향 후 보다 증례를 대상으로 이들 3가지 항원에 대한

면역조직화학 염색연구를 시행할 경우 이러한 세 포분자적 연구가 H&E 염색에 대한 보조적 수단 으로서 TSGCT 및 그 아형의 진단을 확립하는데 도움이 되고 더 나아가 새로운 치료법의 발견에도 도움이 될 수 있을 것으로 생각하였다.

REFERENCES

1) Jaffe HL, Lichtenstein L, Sutro CJ: Pigmented villonodular synovitis, bursitis and tenosynovitis.

Arch Pathol, 31:731-765, 1941.

2) Eisentein R: Giant cell tumor of tendon sheath. J Bone Joint Surg. 50A:476-486, 1968.

3) Froimson AI: Benign solid tumors. Hand Clin- ics, 3:213-227, 1987.

4) Glowacki KA, Weiss AP: Giant cell tumors of tendon sheath. Hand Clinics, 11:245-253, 1995.

5) Fletcher CD, Krishnan K, Unni KK, Mertens F: World Health Organization classification of tumors, pathology andgenetics of tumors of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press, 107-111, 2002.

6) West RB, Rubin BP, Miller MA, et al: A land- scape effect in tenosynovial giant-cell tumor from activation of CSF1 expression by a translocation in a minority of tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A 103:690-695, 2006.

7) Somerhausen NSA, Fletcher CDM: Diffuse- type giant cell tumor. Clinicopathologic and immunohistopathological analysis of 50 cases with extraarticular disease. Am J Surg Pathol, 24:479-482, 2000.

8) Masahiro U, Hirioshi H, Masazumi T, Mune- tomo E: Giant cell tumor of the tendon sheath.

Cancer. 57:875-884, 1986.

9) van der Heijden L, Gibbons CL, Hassan AB, Kroep JR, Gelderblom H, van Rijswijk CS, et al: A multidisciplinary approach to giant cell tumors of tendon sheath and synovium-A critical appraisal of literature and treatment proposal. J Surg Oncol, Published online Jul 17, 2012; doi:

10.1002/jso.23220.

10) Rao AS ,Vigorita VJ: Pigmented villonodular synovitis (Giant-cell tumor of the tendon sheath and synovial membrane). A review of eighty-one cases. J Bone Joint Surg, 66-A:76-94, 1984.

11) Rosenberg AE: Soft tissue tumors and tumor- like lesions. In: Robbins pathologic basis of dis- ease. 5th ed. Philadelphia, WB Saunders Co 1260-1126, 1994.

12) Wan JM, Magarelli N, Peh WC, et al: Imaging of giant cell tumour of the tendon sheath. Radiol Med, 115:141-151, 2010.

13) Murphey MD, Rhee JH, Lewis RB, et al: Pig- mented villonodular synovitis: Radiologic-patho- logic correlation. Radiographics, 28:1493-1518, 2008.

14) James SJ, Mark JK, Barry MS, Albert AA, Martin MM: Giant cell tumor of the tendon sheath: MR findings in nine cases. Am J of Radi- ology, 162:919-922, 1994.

15) Chitu V, Stanley ER: Colony-stimulating fac- tor-1 in immunity and inflammation. Curr Opin Immunol, 18:39-48, 2006.

16) Brown DC, Gatter KC: Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology. Histopathology, 17:489-503, 1990.

17) Holness CL, Simmons DL: Molecular cloning of CD68, a human macrophage marker related to lysosomal glycoproteins. Blood, 81(6):1607- 1613, 1993.

18) Cupp JS, Miller MA, Montgomery KD, et al:

Translocation and expression of CSF1 in pig- mented villonodular synovitis, tenosynovial giant cell tumor, rheumatoid arthritis and other reac- tive synovitides. Am J Surg Pathol, 31:970-976, 2007.

19) Blay JY, El SH, Thiesse P, et al: Complete response to imatinib in relapsing pigmented vil- lonodular synovitis/tenosynovial giantcell tumor (PVNS/TGCT). Ann Oncol, 19:821-822, 2008.

20) Ravi V, Wang W, Araujo DM, et al: Imatinib in the treatment of tenosynovial giant-cell tumor and pigmented villonodular synovitis. J Clin

Oncol, 28:15, 2010.

21) Cassier PA, Gelderblom H, Stacchiotti S, et al: Efficacy of imatinib mesylate for the treat-

ment of locally advanced and/or metastatic tenosynovial giant cell tumor/pigmented villon- odular synovitis. Cancer, 118:1649-1655, 2011.