서 론
근긴장이상(dystonia)이란 비정상적으로 지속되는 근육의 수축으로 인한 운동장애로 반복적으로 몸이 비 틀어지는 불수의적 운동 및 비정상적 자세를 초래할 수 있으며, 이런 증상은 몸 전체를 침범하거나 한 군데만 침범할 수도 있다.1 근긴장이상의 발병 기전은 실행운동 피질의 과흥분성이 발병에 강하게 연관되어 있지만, 이 와 더불어 기저핵, 감각운동피질 및 전운동피질의 광범
위한 구조와 연관되어 있는 감각운동통합의 이상 또한 근긴장이상에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 최근에 는 부적응 운동 가소성도 그 발병 기전의 하나로 제시 되고 있다.2
근긴장이상에 대한 치료는 그 원인보다는 증상의 경 감 및 기능 향상의 측면에서 이루어져 왔다. 국소적인 근긴장이상의 경우는 보툴리눔 독소 주입술이 주로 이 용되어 왔고, 전신성 근긴장이상의 경우에는 lev- odopa, anticholinergics, baclofen 등의 경구 투약
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Department of Physical and Rehabilitation, Samsung Medical Center, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea
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투고일: 2010년 3월 4일, 1차 수정일: 2010년 10월 28일, 2차 수정일: 2011년 1월 13일, 게재 확정일: 2011년 3월 3일
�본 연구는 과학기술부의 재원으로 한국과학재단의 지원(과제번호 M10644000022-06N440-02210)을 받아 수행되었음.
Effect of Low Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in a Patient with Dystonia
- Case Report -
Young-Bum Kim, M.D., Yun-Hee Kim, M.D., Peter K.W. Lee, M.D., Won Hyuk Chang, M.D.
Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Stroke and Cerebrovascular Center, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine
We here reported the suppression of dystonia after the low frequency rTMS in a patient with the pediatric stroke. A 21-year old woman with infarction in the left basal ganglia and corona radiata showed the dys- tonia on right extremities since 4 years old. The Movement score and the Disability score of Burke-Fahn- Mardsen Dystonia Rating Scale (BFMDRS) was 28.0 and 5. She received a 20 minutes treatment session with 1 Hz rTMS on the left premotor cortex three times per week for 2 weeks. After treatment, the Move- ment score and the Disability score of BFMDRS scale were improved to 17.5 and 4, respectively. These rTMS effects were maintained for about 2~4 hours after each session. In this case, we observed that low- frequency rTMS improved specific motor symptom of severe dystonia. We also observed that excessive corticospinal drive could be suppressed by low-frequency rTMS on the premotor cortex.
Key Words: Dystonia, rTMS, Pediatric stroke
이 주로 이용되었다.3 수술적 방법으로 시상 또는 창백 핵 절제술, 심부뇌자극술(deep brain stimulation) 및 척수강내 baclofen 투여가 있으나 장기간 펌프나 전 극을 삽입하는데 따른 합병증의 문제를 가지고 있다.
또한 모든 환자에서 호전을 보이지 않는다는 제약이 따 른다.3
반복 경두개자기자극은 대뇌 피질에 영향을 주어 대뇌 피질의 흥분성을 조절할 수 있는 비침습적 뇌자극의 한 방법이다. 근긴장이상 환자에서 운동피질의 과흥분성을 보인다는 전기생리학적 연구4가 보고된 이후, 저빈도 반 복 경두개자기자극(low frequency repetitive tran- scranial magnetic stimulaton)을 통하여 이러한 과 흥분성을 감소시키며 이로 인해 근긴장이상 소견이 감소 하는 연구 결과가 보고되고 있다.5,6 하지만, 기존의 연 구는 국소 원발성 근긴장이상(focal primary dysto- nia)에 대한 보고이며, 뇌손상으로 인해 발생한 이차성 근긴장이상에 대한 반복 경두개자기자극 치료에 대해서 는 아직 명확한 치료 효과를 보고하고 있지 못하다.
이에 본 저자들은 뇌졸중 후 발생한 근긴장이상 환자 에서 대측의 전운동피질에 저빈도 반복 경두개자기자극 을 하여 근긴장이상의 일시적 호전을 보인 사례를 경험 하여 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
21세 여자 환자가 17년 전 발병된 뇌경색 이후 지속 된 우측 상하지의 근긴장이상을 주소로 본원 재활의학 과 외래에 방문하였다. 12년 전 상기 증상으로 우측 상 지에 보툴리눔 독소 주입술을 시행받은 적이 있었으나 효과는 지속되지 않았다. 4년 전 우측 하지의 골절로 타병원에서 수술을 받았으며 이후 하지의 근긴장이상은
더 악화되었다고 하였다. 내원 시 gabapentin 300 mg, tizanidine 1 mg, dantrolene 50 mg을 복용 중이었으나, 지속적인 근긴장이상으로 인하여 일상생활 동작 수행에 어려움이 있었으며, 우측 손목과 발목의 통증을 호소하였다. 시진상 우측 손, 손목, 발, 발목에 근긴장이상 소견이 관찰되었는데, 우측 팔꿈치는 굴곡 되어 있었고, 손목은 굴곡 및 척굴되어 있었으며, 손가 락은 굴곡되어 있었다. 또한 우측 발목은 내번되어 있 었고 발퀴발가락(toe clawing) 소견을 하고 있었다 (Fig. 2). 도수 근력 검사상 우측 상하지 근력은 4/5로 저하되어 있었다. 감각검사상 이상 소견은 보이지 않았 다. 손기능 검사상 좌측 손은 정상적인 사용이 가능하
Fig. 1. Dystonic posture of right extremities. (A) Right upper extremity, (B) Right lower extremity.
A B
Fig. 2. MRI T2 flair demonstrated infarction of left basal ganglia and corona radiata.
였으나, 우측 손은 기능적인 사용이 불가능하여 움켜잡 기, 손가락으로 집기가 모두 불가능하였다. 환자는 독 립 보행이 가능하였으나 보행시 우측 상하지의 근긴장 이상 소견이 악화되었으며 우측 견관절은 내회전, 팔꿈 치는 굴곡, 팔목은 굴곡 및 척굴, 2~5번째 손가락은 굴곡, 엄지손가락은 내전되는 소견을 보였다. 또한 발 목은 내번, 족저굴곡 소견을 보였고, 발퀴발가락 소견 이 관찰되었다(Fig. 1). 근긴장이상 정도를 평가하는 Burke-Fahn-Mardsen Dystonia Rating Scale (BFMDRS)7에서 운동 점수는 28.0 장애점수는 5.0으 로 측정되었다(Table 1).
뇌자기공명영상촬영상 좌측 기저핵과 부챗살 경색 소 견을 보였으며(Fig. 2), 확산텐서 신경섬유로 영상 (diffusion tensor image tractography)에서 양측
대뇌 반구에서 시작된 피질척수로는 일차 운동피질에서 시작되어 대뇌부챗살(corona radiata)을 거쳐 속섬유 막 뒷다리(posterior limb of internal capsule), 중 간뇌의 대뇌다리(cerebral peduncle), 앞교뇌(anteri- or pons), 앞연수(anterior medulla)를 통해 이어져 대칭적으로 관찰되었다(Fig. 3).
자극 전 고유운동피질의 위치와 운동 역치를 정하고 피질 내 억제 및 촉진의 변화를 알아보기 위하여 근전 도 장비(Synergy�, Medelec, UK)를 사용하여 좌우 측 상하지의 대측 제 1배측골간근에 표면전극을 부착한 뒤, 근육 이완 상태에서, 1×1 cm2 격자가 그려진 면포 를 머리에 씌운 상태로 경두개자기자극 장비(Rapid�, The Magstim Company, Whitland, UK)를 이용 하여 두개부에 자기자극을 시행하여 안정시 운동유발전 위를 얻었다. 근육에서 유발되는 근전도 신호 중 진폭 이 가장 높게 나타나는 지점을 hot spot으로 규정하고 이 영역에서 자극의 강도를 1�2% 간격씩 상향 조정하 면서 6회 시행 중 3회 이상 50 μV 이상 의 진폭을 보 이는 운동유발전위가 얻어지는 강도를 안정시 운동역치 (resting motor threshold, rMT)로 정하였다. 피질 내 억제 및 촉진의 변화는 Kujirai 등8이 제시한 짝지 은 경두개자기자극 패러다임(paired pulse TMS par- adigm)을 이용하였다. 짝지은 경두개자기자극의 자극 강도에서 선행자극(conditioning pulse)은 rMT의 80%, 검사자극(test pulse)은 rMT의 120%로 하였으 며, 자극 사이 간격(interstimulation interval)을 2 msec와 4 msec로 하여 피질 내 억제(intracortical inhibition, ICI)를 관찰하였으며, 10 msec와 15 msec로 하여 피질 내 촉진(intracortical facilita- tion, ICF)을 평가하였다. 짝지은 경두개자기자극에 의한 운동유발전위의 진폭은 5회씩 자극하여 평균값을 이용하였으며, 반복 경두개자기자극 전의 단일 운동유 발전위의 진폭에 대한 백분율(%)로 크기를 표시하였 Fig. 3. Both corticospinal tract was well visualized sym-
metrically.
Left arm 0 0 0 0 1.0 0 0
Trunk 2 1 1 1 1.0 2 1
Right leg 4 3 2 1 1.0 8 3
Left leg 0 0 0 0 1.0 0 0
Sum 28 17.5
다. 정상측 제 1배측골간근에서 기록하고 정상측 운동 피질을 자극하였을 때, ICI가 증가되고, ICF의 감소된 소견을 보였으나, 환측 제 1배측골간근에서 기록하고 환측 운동피질을 자극하였을 때, 정상적인 ICI 및 ICF 소견을 보였다(Fig. 4).
본 환자는 근긴장이상의 치료를 위해 기존의 약물을 변경하지 않은 상태에서 저빈도 반복 경두개자기자극 치료를 시행받았다. 반복 경두개자기자극 치료에서 자 기자극기는 Super-Rapid Magstim magnetic stim- ulator (The Magstim Company, Whitland, UK) 을 사용하였고, 70 mm 8자형 코일을 이용하여 자극을 시행하였다. 자극 위치는 환측의 전운동영역(hot spot 의 1 cm 내측, 2 cm 앞쪽)으로 하였고, 자극 강도는 안정시 운동 역치의 90%로 하였고, 자극 빈도는 1 Hz 로 시행하였으며, 20분 동안 자극하여 1회당 총 1,200 회의 자극을 시행하였다. 반복 경두개자기자극 치료는 일주일에 3회씩 2주간 총 6회의 시술을 하였다.
2주간 치료 직후 BFMDRS의 운동 점수는 17.5, 장 애점수는 4.0으로 호전된 소견을 보였다(Table 1). 짝 지은 경두개자기자극 패러다임으로 측정한 환측 피질 내 활성도에서 2 msec, 4 msec의 자극 사이 간격에서 는 단일 운동유발전위 진폭의 29.4%, 12.5%로 치료 전 27.6%, 62.4%에 비해 활성도의 감소가 작아지는 현저한 ICI의 증가 소견이 관찰되었다. 또한, 10 msec, 15 msec의 자극 사이 간격에서는 단일 운동유 발전위 진폭의 20.8%, 20.2%로 치료 전 119.7%, 280.7%에 비해 활성도의 감소가 작아지는 현저한 ICF 의 감소 소견을 관찰할 수 있었다(Fig. 4). 하지만, 반 복 경두개자기자극 치료의 효과는 1회 1,200회 자극 후 약 2~4시간 동안 유지되었으며, 치료 횟수가 증가하여 도 효과를 나타내는 시간이 증가하는 소견은 관찰되지
않았다.
고 찰
근긴장이상은 몸이 비틀어지는 반복적 운동양상이나 비정상적 자세를 유발하는 빈번하게 지속되는 근육의 수축을 보이는 증후군으로, 비정상적인 운동은 그 속도 와 강도가 다양하며 움직임 시 악화되는 특징을 보이 고, 휴식이나 수면 또는 감각기교(sensory trick)에 의 해 호전될 수 있다. 분포에 있어서 한 관절만 또는 연 속된 2개 이상의 관절을 침범할 수 있고, 해부학적으로 연결성이 없는 서로 다른 관절을 침범할 수도 있으며, 또한 양상하지와 체간 모두를 침범할 수도 있다. 병인 에 따라 특별한 원인이 없는 원발성 근긴장이상과 신경 학적 질환이나 약물 등 원인이 있는 경우에 해당하는 이차성 근긴장이상으로 크게 분류할 수 있다.1 기저핵의 병변이 있을 경우 이차성 근긴장이상이 가장 흔하게 발 생하게 되지만, 기저핵 외에도 시상, 대뇌 피질 및 뇌 간에 병변이 있을 경우에도 근긴장이상은 발생할 수 있 다.9,10 병태생리학적으로 근긴장이상의 발생 기전은 단 순하지 않고 다양하고 복잡한 것으로 밝혀졌다. 주로 실 행운동피질의 과흥분성이 중요한 기전으로 생각되었지 만, 이후 다양한 영역이 관여되는 감각운동통합(senso- rimotor integration) 장애가 중요한 기전으로 생각되 고 있으며, 부적응 운동 가소성(maladaptive motor plasticity)도 최근 병태생리의 한 기전으로 제시되고 있다.2
최근 반복 경두개자기자극은 비침습적으로 비정상적 인 피질의 흥분성을 감소시킬 수 있는 치료방법으로 여 러 연구들에서 근긴장이상 환자에서 효과적인 피질 내 촉진의 감소와 임상적 효과를 보고 하고 있다.2,11 경두 Fig. 4. Intracortical excitability. (A) Increasing of intracortical inhibition (ICI) and decreasing of intracor-
tical facilitation (ICF) was obtained from left unaffected dorsal interosseus muscle when stimulating the unaffected motor cortex before and after rTMS. (B) Remarkable increasing of ICI and decreasing of ICF was observed in right affected dorsal interosseus muscle after stimulating the left affected motor cortex after rTMS.
A B
경두개자기자극이라 한다. 일반적으로 고빈도의 반복 경 두개자기자극은 대뇌 피질의 흥분성을 증가시키며, 저빈 도의 반복 경두개자기자극은 흥분성을 감소시키는 것으 로 보고 되었다.12,13 이에 반복 경두개자기자극은 운동기 능 향상, 신경병성 통증의 완화, 근긴장이상 및 우울증 등의 정신질환에서까지 다양하게 시도되고 있다.
근긴장이상 환자에서 반복 경두개자기자극을 사용한 연구에서 환측 운동피질에 저빈도 반복 경두개자기자극 을 하였을 때도 억제계가 촉진되지만, 전운동 영역에 자극을 주었을 경우가 더욱 강하게 피질내 억제를 촉진 함이 보고되었고,14 이로 인해 반복 경두개자기자극의 효과는 자극영역에 직접적인 효과뿐만 아니라 서로 연결 된 영역에도 간접적인 효과가 있음을 알게 되었다. 해부 학적으로 전운동영역은 운동영역과 보조운동영역과 강 한 연결성이 있으며, 기저핵과 후두정엽과도 연결되어 있다.2,15 Murae 등16은 저빈도 반복 경두개자기자극 치 료에 있어서 운동영역, 전운동영역, 보조운동영역의 세 자극영역을 비교하였고, 전운동영역의 경우가 가장 치료 효과가 크다고 보고하였다. 따라서 본 증례의 경우에서 도 전운동영역에 저빈도 반복 경두개자기자극 치료를 실 시하였고, 환자는 근긴장이상의 호전 소견을 보였다. 하 지만, 자극한 전운동영역의 위치는 이전 연구들에서와 비슷하게 hot spot의 1 cm 내측, 2 cm 앞쪽이었으나 앞으로는 영상기법을 사용하여 좀 더 정확한 방법으로 자극 지점을 찾는 것이 필요할 것으로 사료된다.
근긴장이상 환자에서 반복 경두개자기자극에 따른 피 질 내 활성도에 관한 연구로 Siebner 등5은 저빈도 반 복 경두개자기자극을 운동 영역에 시행한 후 ICI 증가 가 뚜렷했다는 보고하였고, Huang 등17은 continuous theta burst stimulation을 전운동 영역에 시행한 후 ICI의 증가를 보고 하였다. 본 증례에서는 짝지은 경두 개자기자극 검사를 통해 반복 경두개자기자극 이후 환 측 ICI의 증가 및 ICF의 감소를 확인하여 환측 피질 내 활성도가 감소함을 알 수 있었으며, 이는 기존의 ICI가 증가된다는 연구 결과와는 일치하는 소견이나 ICF의 감소는 기존의 연구 결과와 차이를 보이고 있 다. ICI와 ICF는 운동피질의 활성도를 나타내는 변수 로서,18 정상인에서 저빈도 반복 경두개자기자극을 통해 운동피질의 활성도를 감소시키면 ICI의 증가 및 ICF의
동 영역에 시행한 후 근긴장 정도가 호전되었으나 피질 내 활성도의 변화는 적었다고 보고하기도 하여 근긴장 이상 환자에서 전기생리학적 변화에 대해서는 연구마다 차이를 보이고 있는 것으로 판단된다.2,22 또한 원발성 근긴장이상 환자를 대상으로 한 Siebner 등5과 Huang 등17의 연구와는 다르게 본 증례는 뇌졸중에 의한 이차 성 근긴장이상 환자이었기 때문에 ICF의 변화의 차이 가 있었을 수도 있으나 이러한 전기생리학적 변화에 대 해서는 다양한 원인의 보다 많은 근긴장이상 환자를 통 한 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다. 그럼에도 본 연구 및 기존의 연구에서 근긴장이상 환자에서 저빈도 반복 경두개자기자극은 임상적 증상을 호전시키는 것으 로 보고되었으며, 이러한 결과는 반복 경두개자기자극 은 비정상적인 신경간 연결과 이로 인한 운동조절의 장 애에 있어, 뇌의 가소성을 변형시켜 부적응 가소성을 교정하고, 감각운동통합 기능을 회복시킴으로서 근긴장 이상에서 치료 효과를 발생시킬 수 있을 것으로 생각된 다.2
Rizzo 등23은 gabapentin이 ICI를 증가시키고 ICF 를 감소시킨 것을 관찰하였는데, 이것은 gabapentin이 피질의 흥분을 감소시키고 억제를 증가시키는 방향으로 균형을 이동시켜서 피질내 흥분성에 영향을 주었기 때 문이라고 설명하였다. 본 증례에서 환자는 gabapentin 을 복용하고 있었으며, 이로 인해 정상측 운동피질의 ICI 증가와 ICF 감소 소견을 보였던 것으로 생각된다.
또한 환측의 운동피질에도 효과를 나타내어, 환자에서 반복 경두개자기자극 치료 후 ICF의 감소에 있어서 gapapentin의 효과도 어느 정도는 있었을 것이라고 생 각된다. 하지만 ICF를 정상측과 유사하게 조절하는 반 복 경두개자기자극 치료에 의해서 나타났을 것으로 생 각한다.
또한 Naoyuki 등24은 반복 경두개자기자극 치료의 지속시간이 운동 치료 등과 함께 시행되지 않는다면, 30분 정도로 짧다고 보고하였다. 본 연구에서도 1회 시 행 후 근긴장이상 호전 시간이 약 2~4시간으로 보고하 였으며, 횟수가 증가함에 따라 치료 지속 시간이 증가 되지는 않는 소견으로 관찰되었다. 이러한 가역적 치료 효과는 2일 간격으로 시행한 치료 간격에 따른 결과로 생각된다. Fregni 등25은 5일간 매일 반복 경두개자기
자극 치료를 지속하였을 때 치료의 누적효과가 있다고 보고하였으나, 본 연구에서는 기존 연구와는 다른 치료 간격으로 시행하였기 때문에 효과가 일시적이었다고 생 각된다. 향후 임상 치료에 적용할 경우 치료 간격을 1 일 이내로 하는 것이 보다 효과적일 것으로 생각하며, 이에 대한 추후 연구가 필요하다.
저자들은 심한 근긴장이상 환자에서 환측 전운동 영 역에 저빈도 반복 경두개자기자극을 근긴장이상의 호전 을 관찰할 수 있었으며, 피질 내 촉진의 감소 소견을 관찰하여 과도한 피질척수로의 흥분성이 감소하는 것을 확인하였다. 반복 경두개자기자극은 대뇌피질의 흥분도 를 조절하여 근긴장이상을 치료할 수 있는 유용한 도구 가 될 것으로 생각되며, 향후 보다 많은 근긴장이상 환 자를 대상으로 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.
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