Perinatology Vol. 32, No. 1, March, 2021 https://doi.org/10.14734/PN.2021.32.1.23
Case report
Perinatology
pISSN 2508-4887•eISSN 2508-4895
Minhee Ha, MD1, Eun Ae Park, MD1,2, Su Jin Cho, MD1,2
1Department of Pediatrics, Ewha Womans University Mokdong Hospital, Seoul; 2Department of Pediatrics, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Korea
Group B Streptococcus (GBS) infection is known to be the leading cause of sepsis and meningitis in newborns, but the relapse rate is very rare, less than 1%. Recurrence has been reported in association with in cases of untreated abscess, undiagnosed congenital heart disease, maternal mastitis, and reinfection through breast milk. We report a 20-day-old full-term female infant who visited the emergency room due to fever and was diagnosed with recurrent GBS sepsis. She had been treated for 10 days with antibiotics for early onset disease and sepsis caused by GBS, and her mother was negative for GBS on prenatal screening. She was breastfed and her mother had no mastitis.
Echocardiography, abdominal ultrasound, brain ultrasound, and bone scans were performed to find the cause of GBS reinfection and were normal. Culture of the breast milk yielded GBS. We report the relationship between recurrent GBS infection and breast milk with literature review.
Key Words: Breast milk, Group B Streptococcus, Neonate, Sepsis
서론
신생아의 감염은 분만 중 또는 출생 후 병원과 지역사회에서 노출되는 다양한 감염원에 의해 발생하며, 감염의 시기에 따라 생후 1주 이내에 발생하는 조발형 질환(early-onset disease, EOD)과 출생 7일 이후에 발생하는 지발형 질환(late-onset disease, LOD)으로 구 분할 수 있다.1 EOD는 주로 모체로부터의 수직 감염이 원인이 되며 패혈증, 폐렴, 뇌수막염 의 임상양상을 보이고 LOD는 집락화된 균의 활성화나 보호자, 지역사회, 의료 제공자로부 터의 감염으로 인해 발생하여 패혈증, 뇌막염뿐 아니라 연조직염, 골수염, 화농성 관절염 등 의 임상양상을 보일 수 있다. 신생아 패혈증은 생후 1개월 미만의 신생아에서 감염에 의한 균혈증으로 전신 증상이 동반되는 임상 증후군으로 정의하며, 감염의 발생 시기에 따라 조 발형 패혈증과 출생 72시간 이후 또는 7일 이후에 증상이 나타나는 지발형 패혈증으로 나뉜 다.2
B군 사슬알균(Group B Streptococcus, GBS)은 신생아 조발형 패혈증을 비롯한 EOD와 LOD의 주요 원인균으로 알려져 있으며,1 GBS에 감염된 신생아의 2/3 이상에서 EOD가 발 생하고 사망률은 3-10%에 이른다.3 분만 전 예방적 항생제 요법이 널리 사용되며 EOD의 발 생은 80% 가까이 줄었지만, LOD의 발생률에는 큰 영향을 주지 못했다.3 분만 전 항생제 치 료가 분만 중 모체로부터 신생아로의 균 전파는 예방할 수 있지만, LOD의 원인이 되는 모체 의 GBS균 집락까지 박멸시키지는 못하기 때문이다.3
GBS 재감염으로 인한 LOD는 매우 드물게 보고되고 있으며 초기 감염 시 항생제 치료가 적절하게 이루어지지 않았거나 세균의 독성이 증가한 경우, 신생아의 점막이나 소화기에 집락된 균주로 인한 재감염이 원인으로 알려져 있다. 또한 조산아의 미성숙한 면역 체계는 GBS 재감염으로 인한 LOD의 위험을 증가시킨다.4
모유는 신생아의 면역을 증진시키는 데 필요한 면역글로불린들을 함유하고 있어 감염의 예방에 중요한 역할을 하지만, 때로는 드물게 감염의 원인이 되기도 한다. 유선염의 원인균 Received: 6 July 2020
Revised: 30 July 2020 Accepted: 28 August 2020 Correspondence to Su Jin Cho, MD
Department of Pediatrics, Ewha Womans University School of Medicine, 25 Magokdong-ro 2-gil, Gangseo-gu, Seoul 07804 Tel: +82-2-2650-2845 Fax: +82-2-2653-3718 E-mail: [email protected] Copyright© 2021 by The Korean Society of Perinatology
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Com- mons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/
license/by-nc/4.0/), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided that the original work is properly cited.
Recurrent Group B Streptococcal Infection in a Neonate Associated with Infected
Breast Milk
Ha M, et al. Recurrent GBS infection associated with infected breast milk
24 https://doi.org/10.14734/PN.2021.32.1.23
www.e-kjp.org
Perinatology
으로 GBS는 드물지만 약 0.8-3.5%의 산모의 모유에서 GBS가 검출되고 있으며,3 감염된 모유가 GBS-LOD의 원인으로 확인 된 사례들이 보고되고 있다.4-10 모유가 GBS로 오염되는 한 가 지 가능한 가설은 분만 중 GBS에 감염된 신생아의 구강 점막 내 GBS가 집락되어 있다가 모유 수유를 진행하며 엄마의 유선 으로 역행 전파되는 것이며, 다른 가능한 가설은 모체의 소화기 계에 집락된 균이 림프 전파를 통해 유선을 감염시키는 것이다.3 본 저자들은 GBS에 재감염된 만삭아에서 모유에서 GBS가 배 양된 1례를 국내에서 처음 보고하는 바이다.
증례
환자는 임신나이 40주 3일에 체중 3,960 g (75-90백분위수), 키 50 cm (25-50백분위수), 질식분만으로 외부병원에서 태어 난 여아로, 조기양막파수를 포함한 분만 시 문제는 없었으며 출 생 직후부터 직접 모유 수유를 진행하였다. 산모는 31세로 특이 병력이 없었으며 첫 임신이었고, 산전 선별검사에서 이상은 없 었으며 질배양검사에서 GBS는 음성이었다. 환자는 생후 3일째 38℃ 이상의 발열이 발생하고 혈액검사상 백혈구 29,810/mm3, C-반응단백질(C-reactive protein, CRP)이 9.55 mg/dL로 상승 되어(정상 범위: 0-1 mg/dL), 혈액배양검사를 시행 후 광범위 항생제로 암피실린(Ampicillin) 12일, 겐타마이신(Gentamicin) 2일, 세포탁심(Cefotaxime) 5일을 투약하였다. 엄마는 유선염 의 징후가 없었으며 모유의 GBS 검사는 시행되지 않았다. 치 료 5일째 1.42 mg/dL까지 떨어졌던 CRP 수치가 치료 일주일 째 2.24 mg/dL로 상승하여 뇌척수액검사를 시행했으며, 뇌척 수액 신속세균항원검사 및 배양검사에서는 균이 검출되지 않 았다. 초기 혈액배양검사에서는 GBS가 검출되었고, 치료 일주
일째 혈액배양검사에서 음성을 확인하였으며 환자는 총 12일 간의 항생제 치료를 받고 생후 14일째 건강한 상태로 퇴원했다.
퇴원 후 조리원에서 하루 머문 이후 자택에서 생활하며 완전 모유 수유 진행하던 중 생후 20일째 다시 발열이 발생하여 본원 응급실에 내원하였다. 내원 시 39.2℃의 열과 분당 172회의 빈맥 이 있었으며, 호흡수는 48회/분, 혈압은 80/51 mmHg로 측정되 었다. 신체 진찰에서 근긴장도는 정상이었고 이상 반사(reflex) 는 없었으며 호흡음과 심음은 정상이었다. 흉부 방사선사진에 서 이상 소견은 없었다. 초기 혈액검사는 백혈구 19,370/mm3, 중성구 76%, 혈색소 12.3 g/dL, 헤마토크리트 34.3%, 혈소판 622,000/μL, CRP 0.33 mg/dL (정상 범위: 0-0.5 mg/dL)이었고, 뇌척수액검사에서 뇌척수액은 투명했으며 백혈구 8/mm3, 중성 구 3%, 단백질 88.1 mg/dL, 당 43 mg/dL (혈당 107 mg/dL), 뇌 척수액 신속세균항원검사는 음성이었다. 소변검사는 이상 소 견이 없었다. 신생아 패혈증에 대한 경험적 항생제로 아미카신 (Amikacin)과 암피실린(Ampicillin)을 투여하였다.
입원 2일째 더 이상 발열은 없었으나 백혈구 32,080/mm3, 중성구 73%, 혈색소 10.7 g/dL, 헤마토크리트 30.4%, 혈소판 548,000/μL이었고 CRP가 10.54 mg/dL로 상승하였으며 입원 일에 시행한 혈액배양검사의 예비 결과로 그람양성구균이 배 양됨을 확인하였다. 신생아 패혈증 진단 하에 경험적 항생제 로 암피실린(Ampicillin)과 세포탁심(Cefotaxime)을 투여하 였다. 입원 6일째 혈액배양검사 최종 결과로 Streptococcus agalactiae가 확인되었다. 항생제 감수성 결과는 클린다마이신 (Clindamycin)과 에리트로마이신(Erythromycin)에 내성이 있 는 균주였다. 혈액배양검사와 같은 날 시행한 뇌척수액 배양검 사와 소변 배양검사에서는 균이 배양되지 않았다.
균의 집락화 여부를 확인하기 위해 입원 6일째 심초음파, 7일 째 뼈 스캔, 8일째 뇌초음파와 복부초음파를 시행하였다. 심초
Fig. 1. Transthoracic echocardiography showed there to be a pericardial effusion (1.1-1.9 mm in thickness). PE, pericardial effusion.
2021 March;32(1):23-26
www.e-kjp.org
https://doi.org/10.14734/PN.2021.32.1.23 25Perinatology
가장 흔한 원인균으로 보고되고 있고, 1996년-2005년 사이의 연구에서도 생후 3개월 미만 영아에서 침습성 세균 감염의 가장 흔한 원인균(48.1%)으로 보고되었다.12
가임기 여성의 9.1-28.7%에서 GBS 집락이 있으며, 이 여성 들에게서 태어난 신생아 중 50%에서 균 집락이 형성되고 이 중 1-2%는 질환으로 이어진다.7 GBS는 모유를 통한 전달률이 낮 고 모유에서의 검출률도 낮기 때문에 모유의 GBS 배양검사는 일상적으로 이루어지지 않으며 GBS 감염에서 모유 검사의 명 확한 가이드라인도 아직 없다. Burianová 등13은 2009년 6월부 터 2010년 9월 사이 분만한 산모 243명의 모유검사 중 단 2건 에서 GBS 양성을 확인하였는데 이들은 산전 진찰에서 GBS 음 성을 확인한 산모였다.
그러나 여러 사례를 통해 모유가 GBS-LOD와 재감염의 가능 한 원인으로 보고되고 있으며, GBS 집락 형성이 있는 산모에게 서 출생한 신생아가 분만 시 산도를 지나며 감염되어 구강 내 집 락을 형성하고 있다가 모유 수유 중 젖을 빠는 과정에서 형성되 는 음압에 의해 엄마의 유선을 역행적으로 오염시키고, 유선 내 에서 증식한 GBS에 신생아가 다시 노출되는 방식의 역행적 감 염이 메커니즘으로 받아들여지고 있다.14,15 신생아가 모유에 있 는 GBS에 의해 감염될 수 있는지는 논란의 여지가 있다. 하지 만 Weisman 등16은 동물 연구에서 GBS의 경구 내 투여가 전신 적인 질환을 유발함을 밝힌 바 있으며, 다른 감염원이 없는 경 우 모유도 하나의 가능한 감염원으로 고려해야 한다. Schrag와 Verani17에 의하면 모유를 검사하지 않은 경우 GBS-LOD에서 원인을 찾지 못한 경우가 50%였다.
Berardi 등18은 엄마와 신생아 160쌍에서 GBS 집락화를 연 구하였고, 53건의 신생아 인후 배양 및 77건의 신생아 직장 배 양에서 GBS를 확인하였다. Olver 등8은 미숙아로 태어난 세쌍 둥이에서 모유로 인해 발생한 GBS-LOD와 재발성 GBS-LOD 를 보고하였다. 산전검사에서 GBS 음성을 확인하였고 유선염 이 없는 엄마의 아기로, 세쌍둥이 모두 모유 수유 중 GBS-LOD 가 발생하여 치료받았다. 첫째 아기는 재발성 GBS-LOD로 재 치료를 받았으며, 모유배양검사에서 GBS 양성을 확인하였다.
엄마의 항생제 치료 후 모유의 GBS는 더 이상 나오지 않았다.
Salamat 등9은 유선염이 있는 엄마에게 모유 수유를 지속한 미 숙아의 GBS-LOD 두 사례를 보고했으며, 한 명은 재발성 GBS- LOD로 재치료를 받았다. Gagneur 등10은 모유 수유로 인해 발 생한 미숙아 쌍둥이의 GBS-LOD 사례를 보고했다. 쌍둥이 중 첫째 아기는 재발성 GBS-LOD로 치료받았다.
GBS의 집락화가 감염으로 진행하는 데 영향을 주는 인자는 신생아 점막의 무결성과 면역 상태, 세균의 수와 병원성이다. 모 유의 저류로 인한 유선염의 경우 모유 수유를 지속하는 것이 안 음파에서는 1.9 mm의 심장막 삼출액(Fig. 1) 및 3.8 mm의 난원
공 또는 심방중격결손이 확인되었다. 뼈 스캔, 뇌초음파, 복부초 음파에서는 이상 소견이 없었으며, 입원 13일째 추적 검사한 심 초음파에서 심장막 삼출액은 호전되었다.
재발성 GBS 감염의 원인을 찾기 위한 검사로 모유배양검사 를 시행하였는데 모유에서 S. agalactiae가 다수 배양되었으며 항생제 감수성 결과, 혈액배양검사에서 배양된 균과 감수성이 같은 균주였다. 엄마의 유선염 징후는 없었다. 입원 8일째 검사 에서 백혈구 10,330/mm3, 중성구 32%, CRP 0.32 mg/dL로 정 상화되었다. 입원 2, 4, 8일째 추적 시행한 혈액배양검사에서는 균이 더 이상 확인되지 않았으나 모유는 입원 9일째 추적검사 에서도 GBS가 확인되었다. 엄마의 질 배양검사에서 GBS는 배 양되지 않았고 대장균(Escherichia coli)이 소수 확인되었다. 엄 마에게 항생제 페니실린(Benzathine penicillin G)을 투약하였 으며, 환자에게는 항생제 세포탁심(Cefotaxime) 4일, 암피실린 (Ampicillin) 총 14일을 투여하였다.
환자는 입원 후 유축한 모유를 수유하다가 모유배양검사 시 행 이후로는 분유 수유만 진행했고, 이후에도 엄마의 요청으로 모유 수유는 시행하지 않았다. 치료 후 발열을 포함한 증상 없이 경과 호전을 보여 총 14일간 항생제 투여를 마치고 퇴원하여 외 래 추적 관찰 중이며, 정상적인 성장 발달을 보이고 있고 이후에 더 이상의 GBS 패혈증 재발은 없었다.
고찰
본 사례에서는 GBS를 함유한 모유 수유로 인해 생후 20일째 발생한 만삭아의 GBS 재감염을 보고하였다. GBS는 그람양성 쌍구균으로 피막다당류(capsular polysaccharide) 구성 성분에 의해 9개의 혈청형(serotype: Ⅰa, Ⅰb, II-VIII)으로 분류되고 혈청형 Ⅰa, Ⅰb, II, III, Ⅴ는 EOD를, 혈청형 III은 LOD를 주로 발 생시키는 것으로 알려져 있으며,11 지난 30년간 신생아 감염과 패혈증, 수막염의 주 원인을 차지하고 있다. GBS-EOD는 신생 아 1,000명 당 0.43, GBS-LOD는 1,000명 당 0.24의 발병률을 보인다.7 재발성 GBS-LOD는 감염된 신생아의 1% 미만에서 발 생하며, 치료되지 않은 농양, 진단되지 않은 선천성 심질환, 엄 마의 유선염, 오염된 모유가 원인이 될 수 있고, 입원 기간이 긴 미숙아와 쌍둥이에서 더 흔하게 발생한다.4
국내에서의 신생아 GBS 감염 발생률은 정확히 추정하기 힘 들지만 서구 국가들에 비해 낮은 편이다. 그러나 1984년 신생아 수막염의 원인균으로 처음 보고된 이후 감염 증례 보고가 점차 증가하여 1990년대 이후로는 GBS가 신생아 세균성 수막염의
Ha M, et al. Recurrent GBS infection associated with infected breast milk
26 https://doi.org/10.14734/PN.2021.32.1.23
www.e-kjp.org
Perinatology
6) Gajdos V, Domelier AS, Castel C, Guibert M, Perreaux F, Mollet A, et al.
Late-onset and recurrent neonatal streptococcus agalactiae infection with ingestion of infected mother’s milk. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;136:265-7.
7) Davanzo R, De Cunto A, Travan L, Bacolla G, Creti R, Demarini S. To feed or not to feed? Case presentation and best practice guidance for human milk feeding and group B streptococcus in developed countries. J Hum Lact 2013;29:452-7.
8) Olver WJ, Bond DW, Boswell TC, Watkin SL. Neonatal group B strepto- coccal disease associated with infected breast milk. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83:F48-9.
9) Salamat S, Fischer D, van der Linden M, Buxmann H, Schlösser R.
Neonatal group B streptococcal septicemia transmitted by contaminat- ed breast milk, proven by pulsed field gel electrophoresis in 2 cases.
Pediatr Infect Dis J 2014;33:428.
10) Gagneur A, Héry-Arnaud G, Croly-Labourdette S, Gremmo-Feger G, Vallet S, Sizun J, et al. Infected breast milk associated with late-onset and recurrent group B streptococcal infection in neonatal twins: a genetic analysis. Eur J Pediatr 2009;168:1155-8.
11) Le Doare K, Kampmann B. Breast milk and group B streptococcal infection: vector of transmission or vehicle for protection? Vaccine 2014;32:3128-32.
12) Oh CE. Group B streptococcal disease in Korean neonates. Korean J Pediatr Infect Dis 2012;19:43-54.
13) Burianová I, Paulová M, Cermák P, Janota J. Group B streptococcus colonization of breast milk of group B streptococcus positive mothers. J Hum Lact 2013;29:586-90.
14) Green PA, Singh KV, Murray BE, Baker CJ. Recurrent group B strepto- coccal infection in infants: clinical and microbiologic aspects. J Pediatr 1994;125(6 Pt 1):931-8.
15) Filleron A, Lombard F, Jacquot A, Jumas-Bilak E, Rodière M, Cambonie G, et al. Group B streptococci in milk and late neonatal infections: an analysis of cases in the literature. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99:F41-7.
16) Weisman LE, McKinney LA, Villalobos R. Systemic group B streptococcal disease in the neonate: characterization of an oral colonization model using the suckling rat. Microbiol Immunol 1990;34:755-64.
17) Schrag SJ, Verani JR. Intrapartum antibiotic prophylaxis for the pre- vention of perinatal group B streptococcal disease: experience in the United States and implications for a potential group B streptococcal vaccine. Vaccine 2013;31 Suppl 4:D20-6.
18) Berardi A, Rossi C, Creti R, China M, Gherardi G, Venturelli C, et al. Group B streptococcal colonization in 160 mother-baby pairs: a prospective cohort study. J Pediatr 2013;163:1099-104.e1.
전하겠지만, 감염에 의한 유선염의 경우에는 문제를 일으킬 수 있다. 건강한 만삭아에서도 GBS 양성인 모유를 지속적으로 수 유한다면 감염으로 이어질 수 있으며, 신생아중환자실에 입원 중인 미숙아들에게는 치명적인 침습적 질환으로 이어질 수 있 다. 흔하지 않지만 모유를 통한 GBS의 감염 사례가 보고되고 있 으므로 GBS 감염 신생아에서 모유검사를 시행하는 것은 의미가 있다. 유선염 없이도 모유에서 GBS가 검출될 수 있다는 것이 중 요하다.7 GBS 감염으로 인한 합병증과 후유증 예방에 가장 중요 한 치료인 항생제 투약과 더불어 모유배양검사를 시행하고, 모 유의 재감염을 방지하기 위해 엄마에게 항생제를 투약하는 것 이 도움이 될 것이다. 엄마에서의 균 집락화를 막는 적절한 항생 제 요법은 암피실린 또는 아목시실린(7-10일)과 리팜핀(4-7일) 을 병용하는 것이다.7 또한 아직 지침은 없지만 GBS-LOD에서 는 지속적으로 모유추적검사를 시행하여 배양검사에서 GBS 음 성이 확인될 때까지는 모유를 저온살균하거나 폐기할 것을 고 려해야 한다.
Conflict of interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
References
1) Khan AM, Morris SK, Bhutta ZA. Neonatal and perinatal infections.
Pediatr Clin N Am 2017;64:785-98.
2) Park SE. Epidemiology of early and late onset neonatal sepsis. J Korean Soc Neonatol 2012;19:115-20.
3) Zimmermann P, Gwee A, Curtis N. The controversial role of breast milk in GBS late-onset disease. J Infect 2017;74:S34-40.
4) Thomas SR, Dawoud T, Doss I, AI-Salam ZA. Recurrent late-onset group B streptococcus sepsis in a neonate from breast milk. J Clin Neonatol 2017;6:192-4.
5) Nicolini G, Borellini M, Loizzo V, Creti R, Memo L, Berardi A. Group B streptococcus late-onset disease, contaminated breast milk and mothers persistently GBS negative: report of 3 cases. BMC Pediatr 2018;
18:214.
