182 Copyright 2006 by the Korean Society for Clinical Neurophysiology 대한임상신경생리학회지 8(2):182~185, 2006 ISSN 1229-6414
중증근무력증은 전형적인 자가면역질환의 하나로 자가 항체와 연관된 체액성 면역과 세포 매개성 면역 모두가 연관되어 있으며1,2 면역억제 치료로 스테로이드, 혈장 교 환술, 또는 면역억제재 투여 등을 시행한다.2 그러나 중증 근무력증이 약물치료 또는 흉선제거술과 같은 치료 없이 저절로 관해(remission) 상태에 이르는 경우는 다른 자가 면역질환과 마찬가지로 매우 드물다.3저자들은 고용량의 스테로이드와 면역억제제 및 수 차례의 혈장교환술을 포 함한 여러 면역조절 치료에도 불구하고 호전을 보이지 않 았던 증증근무력증 환자에서 백혈구감소증 발생 후 증상 이 극적으로 호전되어 장기간의 관해를 유지했던 2예를 경험하였기에 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
1. 증례 1
69세 중증근무력증 남자가 약 1개월 전부터 심해진 구 마비(bulbar palsy) 증상과 전신 위약을 주소로 내원하였 다. 내원 수주 전 부터 간헐적인 호흡곤란이 발생하였다.
전신형 중증근무력증으로 진단받고 pyridostigmine과 prednisone 복용 중이었으며 구마비 증상이 악화하여 azathioprine을 병합 투여하기 시작한 상태였다. 내원 수일 전부터는 삼킴장애, 구음장애, 안검하수, 전신 위약 과 호흡곤란 증상이 더욱 심하여 졌다. 환자는 6년 전에 양안 안검 하수 증상이 발생하였고 당시 전신형 중증근무 력증을 진단 받았으며 흉부 컴퓨터 단층 촬영술 결과 흉 선종이 발견되어 흉선 제거술을 시행받았다. 현재까지 수 차례의 악화 및 호전으로 pyridostigmine과 pred- nisone의 투여와 중단을 반복하였으며 현재까지 완전 관 해 상태까지의 회복은 없었다. 과거력 상 약 10년 전에 당 뇨병을 진단 받고 경구혈당강하제를 복용해 왔으며 특별 한 가족력은 없었다. 내원 당시 신경학적 검사 상 외안근 운동은 정상이었으나 중등도의 양안 안검 하수 소견과 구 역 반사가 양측에서 대칭적으로 감소된 소견이었다. 근력 은 양 상하지의 근위부 근육과 목 굴근 및 신근에서 MRC
백혈구감소증 후에 일과성으로 관해된 중증근무력증
서울의료원 신경과, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 신경과�
고석민∙배종석∙안진영∙김민기∙김병준�
Transient Remission of Myasthenia Gravis Following Leukopenia
Seok Min Go, M.D., Jong Seok Bae, M.D., Jin Young Ahn, M.D., Min Ky Kim, M.D., Byoung Joon Kim, M.D.*
Department of Neurology Seoul Medical Center, Department of Neurology Samsung Medical Center Sungkyunkwan University School of Medicine*, Seoul, Korea
Various immunotherapeutic modalities have been used based on the autoimmune pathogenic mechanisms of myasthe- nia gravis (MG). Cell-mediated immunity as well as auto-antibodies may play a role in the remission and relapse of MG. We recently experienced two patients with MG who showed spontaneous remission after inadvertent severe leukopenia. These findings suggest that the cell-mediated immune process is important in the treatment of MG, and selective suppression of leukocyte may induce remission in the patients with intractable MG.
Key Words: Myasthenia Gravis, Leukopenia, Remission
Address for correspondence Byoung Joon Kim, M.D.
Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul, 135-710, Korea Tel: +82-2-3410-3594 FAX: +82-2-3410-0052 E-mail : [email protected]
� 본 연구는 (재)인성의과학연구재단의 지원에 의한 것임(과제 번호 CA-5-804-1)
grade III로 감소되어 Myasthenia gravis foundation of America clinical classification (MGFA) IIIb에 해 당하였다. 내원 당시의 혈액학적 검사 상 백혈구 수치가 14000 /ul으로 증가 되어 있었고 그 외의 혈액검사 이상 소견은 보이지 않았다.
입원 2일째부터 환자의 호흡곤란이 더욱 악화되어 총 3 차례 혈장교환술을 시행 한 후에 환자의 호흡곤란 증상과 전신위약 소견은 약간의 호전을 보였으나 삼킴장애는 큰 변화가 없었다. 입원 20일째 환자의 증상은 다시 악화 되 어 혈장교환술을 다시 시행하였으나 호전을 보이지 않았 고 기관 삽관 후 중환자실에서 인공 호흡기를 사용하였다 (MGFA V). 당시 환자의 활력 징후에는 정상범위였으나 단순 흉부 촬영에서 우폐 중엽에 병변이 보여 흉부 전산 화단층촬영술을 시행한 결과 우중엽의 공동을 동반한 괴 사성 폐렴이 발견되었다. 항생제 치료를 시작하면서 내원 28일에 추적 혈액검사 상 백혈구 수치가 4000 /ul 이하 로 감소하였고 내원 35일째에는 610 /ul의 심한 백혈구 감소를 보이면서 혈압도 저하되어 승압제를 투여하였다.
그러나 환자의 근위약 소견은 점차 호전되어 백혈구감소 소견이 가장 심했던 시점에서 MGFA IIa 상태였고 이후 로 근위약과 안검하수가 보이지 않고 지속적인 상측 주시 와 양팔들기가 30초 이상 가능하였다(Fig. 1). 환자의 백 혈구감소증은 azathioprine의 부작용과 괴사성 폐렴에 의한 패혈증성 쇼크에 기인할 가능성이 있다고 생각하였 으며 폐렴 발생 후 azathioprine과 prednisone 투여는 중단하였다. 이 후 환자의 백혈구 수치는 정상범위로 회 복되었고 근무력증 증상은 더욱 호전되어 입원 70일째에 는 pyridostigmine 120 mg/day 투여로 근무력증의 증
상이 전혀 나타나지 않는 약리적 관해(pharmacologic remission) 상태로 퇴원하였다. 환자는 이 후 약 40일 동 안 약리적 관해 상태를 유지하였고 이후 다시 안검하수와 구증상 악화가 재발하였으나 스테로이드 투여로 회복 되 었으며 이후 azathioprine을 유지하면서 약 2년간 추적 관찰 중 재발을 보이지 않았다.
2. 증례 2
38세 남자가 삼킴장애를 주소로 내원하였다. 약 2년 전 에 복시 및 근 위약 증상이 있었으나 한방 등의 치료만으 로 지내다가 증상이 점차 심해져 약 3개월 전에 타병원에 서 전신형 중증근무력증을 진단받았고 흉부 전산화단층촬 영에서 침윤성흉선종이 발견되었다. 환자는 침윤성 흉선 종에 대한 수술 및 중증근무력증에 대한 약물 치료를 받 았다. 환자는 수술 후 수일 이외에는 완전 또는 약리적 관 해 상태를 경험하지 못 하였으며 수술 수일 후부터 다시 복시, 근위약 및 구증상 등이 심화되었다. 내원 2주 전부 터 내원 시점까지 환자는 종양내과에서 항암치료를 받았 으며 안검하수, 복시와 전신 위약 증상이 점차 심화되어 내원 11일 전부터는 prednisone 40 mg/day 투여 시작 하면서 신경과로 입원하였다. 환자는 과거력, 가족력 및 사회력에서 특이 소견 없었으며 내과에서의 항암치료 당 시에도 특별한 전신적 부작용을 경험하지는 않았다.
입원 당시 환자의 증상은 계속 악화되어 전혀 걷지 못할 정도로 근위약이 심화되었으며 침도 삼키지 못할 정도로 삼킴장애가 악화되어 비위관(L-tube)을 삽입하였다. 입 원 4일째부터 prednisone을 60 mg/day로 증량 투여 시 작하였고 이 후에도 호전이 보이지 않아 입원 9일째에 혈 장교환술을 1회 시행하였다. 혈장교환술이 끝나갈 무렵부 터 환자는 오한을 호소하기 시작하여 종료 후 병실내에서 침상안정 중에도 계속되었다. 처음에는 발열은 보이지 않 았으나 환자의 오한이 더욱 심해지면서 심장박동수 증가 와 함께 발열이 발생하기 시작하였다. 당시 응급으로 시 행된 일반혈액검사에서 백혈구 수치가 390 /ul이었고 분 절 호중구(segment neutrophil)가 28%로 심한 호중구 감소(neutropenia) 소견을 보이고 있었다. 환자는 항암 치료와 연관된 호중구감소증성 발열(neutropenic fever) 의 가능성으로 감염내과로 전과되어 이에 대한 치료를 시 작하였다. 입원 15일째 약 4일 정도의 감염내과 치료 후 환자의 호중구 수치는 정상 수치로 회복되었고 환자의 중 증근무력증 증상도 현저한 호전을 보였다. 환자는 음식물 삼키는데 전혀 어려움을 호소하지 않았으며 복시도 호소 하지 않았다. 지속적인 양팔들기가 1분 이상 가능해졌으 며 보행이나 거동에 전혀 장애를 받지 않았다. Fig. 2는 환자의 백혈구 수치가 감소하면서 임상 소견이 호전되는 양상을 MGFA (Myasthenia gravis foundation of
백혈구감소증 후에 일과성으로 관해된 중증근무력증
J Korean Society for Clinical Neurophysiology / Volume 8 / December, 2006 183 Figure 1. White blood cell count versus MGFA along the
leukopenic period. While the patients suffered from septic shock and leukopenia associated with necrotizing pneumonia and azathioprine complication, the clinical myasthenic symp- tom was remitted. MGFA; Myasthenia gravis foundation of America clinical classification
America) clinical classification을 이용하여 도시한 그 래프이다. 이 후 환자는 중증근무력증의 임상 증상이 전 혀 없이 지냈으며 이 후 약 1달 동안 환자의 중증근무력증 은 하루 pyridostigmine, 180 mg/day 용량으로 약리적 관해 상태를 유지하게 되었다.
고 찰
중증근무력증의 면역학적 병태생리 기전에는 체액성과 세포매개성 기전 모두가 관여하는 것으로 알려져 있지만 일반적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 자가항체와 연 관된 체액성 기전이 더 우세한 것으로 알려져 왔다.4,5전 신형 중증근무력증의 80%~90%가 혈청 양성(seroposi- tive) 중증근무력증인 점과 혈장교환술을 통한 자가항체 의 제거가 임상적 호전과 연관되어 있다는 점이 이를 뒷 받침하고 있다. 혈장 교환술 외에도 스테로이드, aza- thioprine, cyclophosphamide 및 cyclosporine A 등 의 면역억제 치료가 중증근무력증의 치료로 시도되고 있 는데 이런 치료들이 각각 작용하는 구체적인 면역학적 요 소나 단계는 아직 명확하지 않다.2
인위적 치료 없이 동반된 다른 자가면역 질환의 악화 또 는 바이러스성 감염에 의한 면역계 변동이 오히려 중증근 무력증의 증상을 현저히 호전시키거나 관해시켰던 보고들 이 있었다.3,6이러한 특이한 중증근무력증 증상 변화 역시 대개 체액성 면역기전으로 설명하고 있다. 즉, 어떠한 원 인에 의한 면역계의 변동이던지 결국에는 자가항체의 제 거 또는 소멸이 속발하는 임상 호전의 원인으로 제시되었 다. Almsaddi 등5은 중증근무력증과 사구체신염에 의한 신증후군이 동반된 환자에서 주로 세포매개성 면역억제제
로 알려진 cyclosporine을 사구체신염에 사용했을 때 단 백뇨가 심하던 시기에는 중증근무력증을 관해상태로 유지 할 수 있었지만 단백뇨가 사라지면서 오히려 중증근무력 증이 악화되는 소견을 보고하였다. 이들은 중증근무력증 의 관해는 단백뇨 때문에 자가항체가 신장을 통해서 소실 되어 유도된 것이고 단백뇨가 사라지면서 cyclosporine 의 투여에도 불구하고 중증근무력증 증상이 악화된 이유 는 중증근무력증의 임상소견이 세포매개성 면역기전 보다 주로 체액성 면역기전에 의한 것임을 반증하는 것으로 설 명하였다. 하지만 이들 스스로 지적하였듯이 중증근무력 증 자체가 증상의 변동이 존재하는 질병이기 때문에 정확 한 증상의 호전 및 악화를 판단하기 힘든 점이 있고 실제 로 임상 증상 악화와 아세틸콜린 수용체 항체가의 증가가 밀접한 연관성을 갖고 나타나는 것인지 아니면 우연히 병 존하는 것인지는 확실히 알기 어렵다. 한편, 작은 부분이 지만 혈청 음성(seronegative) 중증근무력증의 존재, 혈 장교환술을 위시한 효능이 입증된 체액면역 억제치료에 불응성을 보이는 예의 존재, 또는 in vitro 또는 in vivo에 서 증명된 중증근무력증에서의 세포매개성 기전의 역할1 은 세포매개성 기전이 중증근무력증에서 작은 비중일지라 도 일정 역할을 수행하고 있을 가능성을 시사한다. 하지만 현재까지도 중증근무력증에서의 세포매개성 면역 반응에 대한 연구는 주로 이론적 실험실적인 면에 국한되었고 실 제로 임상적으로 이를 언급하거나 고려한 보고는 거의 없 었다.
본 증례는 백혈구감소증이 중증근무력증의 증상을 악화 시키는 자가면역기전을 차단할 가능성을 시사한다. 첫 환 자의 경우는 패혈증에 의한 이차적 백혈구감소증의 가능 성이 있어 패혈증 및 전신적 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome)과 연관된 자가면 역기전 이상과 이에 의한 증상 변동의 가능성을 생각할 수 있다. Ropper 등3은 패혈증 후에 현저히 호전을 보인 만성 염증성 탈수초성 신경병증에 대한 보고를 한 바 있 으며 이의 주된 기전으로 세균 발열인자(pyrogen)나 감 염 및 염증 반응을 통해 생체에서 유리되는 다양한 사이 토킨, 또는 항생제 치료 등과 연관된 면역계 기능의 변화 등으로 설명하였다. 하지만 본 증례의 두번째 환자는 패 혈증이나 전신 감염증의 소견이 전혀 없는 가운데 발생한 항암치료와 연관된 급성 백혈구감소증이었기 때문에 전신 적인 면역 반응 보다는 백혈구감소증 자체의 중증근무력 증 면역기전에의 영향으로 판단하는 것이 타당할 것으로 생각된다. 특히 두 환자 모두 약물치료 외에도 혈장교환 술과 같은 자가항체의 제거를 목적으로 시행된 처치에 전 혀 반응을 보이지 않은 반면 백혈구감소증 소견이 발생한 직후부터는 백혈구 수치에 반비례하여 증상이 급격히 호 전을 보인 점은 본 증례의 임상적 호전이 체액성 기전과 연관되기 보다는 다른 면역학적 기전 특히 백혈구감소증
고석민∙배종석∙안진영∙김민기∙김병준
184 J Korean Society for Clinical Neurophysiology / Volume 8 / December, 2006 Figure 2. White blood cell count versus MGFA along the
leukopenic period. Compared to previous case, the clinical improvement of the case started direct after the recovery from leukopenia. MGFA; Myasthenia gravis foundation of America clinical classification
백혈구감소증 후에 일과성으로 관해된 중증근무력증
J Korean Society for Clinical Neurophysiology / Volume 8 / December, 2006 185 과 연관된 세포매개성 기전과 연관되었을 가능성을 생각
할 수 있다. 다만 항아세틸콜린 항체의 역가 변화를 증상 변화에 따라 추적 측정하지 못하였기 때문에 백혈구 감소 에 따른 B 임파구 저하와 항체 발현 저하가 증상 호전과 연관되어 있는지 추론하는데 한계가 있다.
동일한 관점에서 본 증례의 환자도 임상증상의 호전과 백혈구 수치 감소가 시간적 연관성을 갖고 발생한 듯 보이 지만 이 역시 증상 호전소견과 백혈구 감소증의 우연한 병 존이 아니라고 단언하기는 어렵다. 특히 단 두 환자의 경 우를 통해서 유추하기에는 무리가 있을 것이다. 많은 해석 상의 주의가 필요하지만 저자들의 경험은 의도되지 않은 백혈구감소증이 다른 체액성 기전의 개선 치료에 불응하 는 심한 중증근무력증 환자에게 현저한 임상 호전을 유발 하였다는 것이다. 복잡한 중증근무력증의 면역기전 중에 서 어떤 요소가 이의 원인으로 작용하는지는 알 수는 없지 만 그 중에서 저자들은 세포매개성 면역기전의 가능성을 고려해 보았던 것이다. 앞서 논의 되었듯이 중증근무력증 에서는 체액성 면역기전이 세포매개성 기전 보다 우위를 차지하는 것은 분명하나 저자들의 가설을 고려한다면 체 액성 면역기전에 대한 치료에 불응하는 심한 중증근무력
증 환자에게는 세포매개성 기전으로 대표되는 다른 면역 기전의 역할을 치료 목표로 정할 수도 있으며 선택적으로 백혈구 수치를 낮추는 시도를 논의할 수 있을 것이다.
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