Synthesis of 3,4-Dihydro-2H-Pyran derivatives Utilizing Ag₂CO₃/Celite

Ag2CO3/Celite를 이용한 3,4-다이하이드로-2H-피란 유도체들의 합성 Synthesis of 3,4-Dihydro-2H-Pyran derivatives Utilizing Ag2CO3/Celite.

김병소^* Byung-So Kim^*

<Abstract>

An efficient synthesis of 3,4-dihydro-2H-pyrans is achieved by Ag2CO3/celite mediated reaction of 1,3- dicarbonyl compounds with vinyl ether in moderate yields.

This method has been applied to the synthesis of 3,4-dihydro-2H-pyranochromens and 3,4-dihydro-2H- benzochromen. 3,4-Dihydro-2H-pyranochromens were easily converted to 4H-pyranochromens by elimination of ethoxy group. The structures of these compound were identified by IR and ¹H NMR-Spectra.

Keywords : Ag2CO3/Celite, pyranochromen, benzochromen

* 정회원, 영남이공대학 화장품ㆍ화공계열 조교수, 工博 705-037 대구 남구 대명 7동 1737

E-mail : [email protected]

* Assistant Prof., Div. of Chemical Industry, Yeungnam College of Science & Technology 1737 Taemyeung-dong, Nam-Gu, Taegu, 705-037, Korea

1. 서 론

다이하이드로피란 및 피란을 포함하는 고리 화합물들은 자연계에서 널리 존재하는 헤테로 고리화합물중의 하나이며, 식물이나 해양물속의 천연물에서 주로 많이 발견되고 있으며, 이들은 여러 가지 좋은 의약적이나 생물학적 활성을 소유하고 있으며, 현재 의약품으로도 이용되고

있다.¹⁾ 다이하이드로피란이나 피란고리화합물

유도체의 합성은 tandem Knoevenagel/헤테로 -Diels-Alder 반응을 이용한 알데히드와 1,3-다 이카르보닐화합물과의 합성방법, α,β-불포화 카르보닐화합물과 알켄으로부터 3,4-다이하이드 로-2H-피란화합물 유도체를 합성하는 방법, 이 외에도 합성에 대한 많은 보고가 있지만,²⁾ 앞으

로 보다 효과적인 합성방법이 요구되어지고 있 다. 2H-피란화합물의 부분적인 환원 생성물인 다이하이드로 피란 화합물은 Fig. 1과 같이 3,4-다이하이드로-2H-피란 혹은 3,6-다이하이 드로-2H-피란화합물로 명명하며, 본 연구에서 는 3,4-다이하이드로-2H-피란 구조를 가지는 헤테로고리 화합물을 합성 하고자 한다. Ag(I) 금속염을 이용한 반응들은 주로 유기합성에서 알코올 화합물을 알데히드나 케톤화합물로 산 화시키는 반응,³⁾ 카르보닐화합물에 올레핀을 이 용한 탄소-탄소 결합형성,⁴⁾ 카르보닐화합물을 이용한 라디칼 반응으로 이합체 생성반응,⁵⁾ 1,3-다이카르보닐화합물과 올레핀과의 산화첨가 반응 등에⁶⁾ 주로 이용되어 왔다. 본 연구에서는 Ag2CO3/Celite(Fetizen시약)를 사용하여 다양한

형태의 다이하이드로피란 고리를 가지는 헤테 로고리 화합물을 합성하는 방법을 개발하여 향 후 천연물의 합성에 응용하고자 한다.

O O

O

3,4-Dihydro-2H-pyran 5,6-Dihydro-2H-pyran 2H-Pyran

Fig. 1. Structures of pyran compounds.

2. 실험

2. 1. 시약 및 기기

본 실험에서 사용한 시약은 Aldrich 제품을 정제 없이 사용하였다. 합성물질 확인에 사용한 기기는 다음과 같다. 고체 시료의 녹는점 측정 은 Fischer-Johnson사 기기를 사용하였으며, 온 도는 보정하지 않았다. ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker Model ARX(300MHz), IR 스펙트럼은 JASCO FT IR 5300형을 사용했으며, 반응확인 은 Merck 사의 실리카 겔 60F 254가 코팅되어 있는 알루미늄 판을 사용하는 얇은 막 크로마 토그래피(Thin Layer Chromatography)법으로 하였다. TLC의 발색시약으로는 vanillin, iodine 을 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck silica gel 60(9385)을 사용하여 분리하였다.

2. 2. 실험방법

3,4-다이하이드로-2H-피란 화합물을 합성 하기 위한 일반적인 방법

100 mL 2구 플라스크에 1,3-다이카르보닐화 합물 1 mmol을 acetic acid에 녹여서 넣고 여 기에 vinyl ether 10 mmol을 가한 후 실버 카르보네이트(1 mmol, 50 wt% on celite)를 실 온에서 가한다. 질소 분위기 하에서 4시간 동 안 환류 시킨 후 반응이 완결되었음을 TLC로 확인하였다. 반응 액을 실온으로 냉각 한 후 필터 하여 실버금속염을 제거하고 그 여액을 15% NaOH 수용액을 가한 후 ethyl acetate (3 x 30 mL)로 유기 층을 추출한 후 물로 씻 어주고 무수 MgSO4로 건조하였다. 감압 하 에서 용매를 제거하고 얻어진 농축액을 실리 카 겔 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane/

ethylacetate=v/v)로 분리하여 생성물을 얻었다.

2-Ethoxy-4-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H -cyclopenta[b]pyran-5-one(5) 의 합성 Cyclopentane-1,3-dione(1) (98 mg, 1 mmol) 과 ethyl vinyl ether (720 mg, 10 mmol)를 반 응시킨 후 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane /ethylacetate=3/1)로 분리하여 163 mg(수율 83%)의 액체 화합물 5를 얻었다.

cis-isomer ¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.22 (1H, dd, J=6.0, 2.7Hz), 3.94 (1H, dq, J=9.5, 7.1Hz), 3.58 (1H, dq, J=9.5, 7.1Hz), 2.58 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.38 (2H, m), 1.97 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.23 (3H, t, J=7.0Hz), 1.22 (3H, d, J=7.0Hz); IR (neat) 2932, 1693, 1633, 1440, 1342, 1294, 1263, 1240, 1157, 1095, 1045, 941, 827 cm^-1.

trans-isomer ¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.21 (1H, dd, J=5.2, 2.5Hz), 3.89 (1H, dq, J=9.6, 7.1Hz), 3.62 (1H, dq, J=9.6, 7.1Hz), 2.61 (1H, m), 2.45 (2H, m), 2.32 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.19 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16 (3H, d, J=7.0Hz); IR (neat) 2930, 1693, 1630, 1440, 1346, 1296, 1278, 1219, 1165, 1099, 1047, 989, 929, 827 cm^-1.

4-Methyl-2-propoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H -cyclopenta[b]pyran-5-one(6)의 합성 Cyclopentane-1,3-dione(1) (98 mg, 1 mmol) 과 propyl vinyl ether (860 mg, 10 mmol)를 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane /ethylacetate=3/1)로 분리하여 153 mg(수율 73%)의 액체 화합물 6을 얻었다.

cis-isomer ¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.24 (1H, dd, J=5.6, 2.7Hz), 3.85 (1H, m), 3.54 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.51 (2H, m), 2.38 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.40-1.30 (2H, m), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=

7.4Hz); IR (neat) 2964, 2932, 1695, 1635, 1402, 1340, 1294, 1159, 1008, 939, 883 cm^-1.

trans-isomer ¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.24 (1H, dd, J=5.0, 2.4Hz), 3.83 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.50 (2H, m) 2.38 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.43-1.34 (2H, m), 1.21 (3H, d, J=7.0Hz), 0.91 (3H, t, J=7.4

Hz); IR (neat) 2962, 1693, 1641, 1402, 1350, 1296, 1167, 1122, 1099, 1001, 929, 829 cm^-1.

2-Ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrano [3,2-c]chromen-5-one (7) 의 합성

Chroman-2,4-dione(2a) (162 mg, 1 mmol)와 ethyl vinyl ether (720 mg, 10 mmol)를 반응시 킨 후 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane /ethylacetate=5/1)로 분리하여 222 mg(수율 85%)의 액체 화합물 7을 얻었다.

1

H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.76 (1H, m), 7.47 (1H, t, J=7.1Hz), 7.29-7.22 (2H, m), 5.46 (0.53H, t, J=3.1Hz) and 5.35 (0.47H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 4.11 (0.47H, m) and 3.94 (0.53H, m), 3.78 (0.47H, m) and 3.69 (0.53H, m), 3.05 ( 0.47H, m) and 2.92 (0.53H, m), 2.18-1.95 (2H, m), 1.42 (1.59H, d, J=7.0Hz) and 1.33 (1.41H, d, J=7.0Hz), 1.32 (1.41H, t, J=7.0Hz) and 1.22 (1.59H, t, J=7.1Hz); IR (neat) 2976, 2934, 1716, 1630, 1575, 1493, 1456, 1398, 1344, 1325, 1209, 1170, 1095, 1078, 1008, 951, 823 cm^-1.

2-Ethoxy-4,9-dimethyl-3,4-dihydro-2H- pyrano[3,2-c]chromen-5-one(8) 의 합성 6-Methyl-chroman-2,4-dione(2b) (176 mg, 1 mmol)과 ethyl vinyl ether (720 mg, 10 mmol) 를 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피(eleuent;

hexane/ethylacetate=3/1)로 분리하여 246 mg (수율 90%)의 고체 화합물 8을 얻었다.

mp. 66-67℃: ¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.48 (1H, d, J=5.0Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.4, 1.7Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.4, 1.7Hz), 5.41 (0.53H, t, J=3.0Hz) and 5.29 (0.47H, dd, J=8.0, 2.6Hz), 4.09-4.02 (0.47H, m) and 3.94-3.88 (0.53H, m), 3.73-3.61 (1H, m), 3.00-2.84 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.13-1.90 (2H, m), 1.30-1.24 (3H, m), 1.21-1.15 (3H, m); IR (KBr) 2978, 2035, 1711, 1620, 1496, 1394, 1300, 1273, 1246, 1170, 1078, 954, 910, 812 cm^-1.

9-Chloro-2-ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro- 2H-pyrano[3,2-c]chromen-5-one(9) 의 합성 6-Chloro-chroman-2,4-dione(2c) (196 mg, 1 mmol)과 ethyl vinyl ether (720 mg, 10 mmol) 를 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피(eleuent;

hexane/ethylacetate=3/1)로 분리하여 245 mg (수율 83%)의 고체 화합물 9를 얻었다.

mp. 87-88℃: ¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.71 (1H, d, J=4.3Hz), 7.43 (1H, dd, J=6.3, 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=6.3, 1.8Hz), 5.47 (0.3H, t, J=3.0 Hz) and 5.34 (0.7H, dd, J=7.9, 2.6Hz), 4.15-4.09 (0.7H, m) and 3.94-3.91 (0.3H, m), 3.79-3.67 (1H, m), 3.07-2.99 (0.7H, m) and 2.93-2.89 (0.3H, m), 2.09-1.95 (2H, m), 1.41 (1.59H, d, J=7.0Hz) and 1.32 (1.41H, d, J=7.0Hz), 1.30 (1.41H, t, J=7.0Hz) and 1.22 (1.59H, t, J=7.0 Hz); IR (KBr) 2978, 2943, 1709, 1624, 1572, 1483, 1423, 1392, 1377, 1257, 1240, 1167, 1101, 1051, 945, 908, 823 cm^-1.

2-Ethoxy-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo [g]chromen-5,10-one(10) 의 합성

2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone(3) (174 mg, 1 mmol)과 ethyl vinyl ether (720 mg, 10 mmol) 를 반응시킨 후 컬럼 크로마토그래피(eleuent;

hexane/ethylacetate=3/1)로 분리하여 237 mg (수율 87%)의 액체 화합물 10을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.09-8.05 (2H, m), 7.74-7.64 (2H, m), 5.49 (0.23H, t, J=

2.6Hz) and 5.32 (0.77H, dd, J=7.3, 2.6Hz), 4.11 (0.77H, m) and 3.92 (0.23H, m), 3.81 (0.77H, m) and 3.72 (0.23H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 2.08-1.90 (2H, m), 1.42 (0.69H, d, J=7.2Hz) and 1.33 (2.31H, d, J=7.0Hz), 1.28 (2.31H, t, J=7.1Hz), and 1.21 (0.69H, t, J=7.1Hz); IR (neat) 2968, 1678, 1655, 1616, 1595, 1456, 1383, 1348, 1298, 1255, 1165, 1116, 1084, 1039, 993, 956, 810 cm^-1.

4-Methyl-4H-pyrano[3,2-c]chromen-5-one (11) 의 합성

7 화합물 (100 mg, 0.38 mmol)을 취해서 10 mL의 톨루엔에 녹인 후 10 mol%의 p-TsOH 를 가한 후 8시간 동안 환류 하였다. 반응이 끝난 후 10 mL의 ethyl acetate를 가하고 물로 씻어준 후 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조 한 후 필터하여 그 여액를 감압 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane/ethylacetate=

10/1)로 분리하여 70 mg(수율 85%)의 액체 화 합물 11을 얻었다.

O

O

+ Ag2CO3/Celite acetonitrile

O

1 5

OEt

O OEt 1

H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.73 (1H, m), 7.47 (1H, t, J=7.1Hz), 7.32-7.27 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=6.0Hz), 5.20 (1H, m), 3.39 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.6Hz); IR (neat) 2962, 2928, 1714, 1678, 1622, 1570, 1510, 1446, 1377, 1219, 1136, 1082, 999, 941, 815, 771 cm^-1.

4,9-Dimethyl-4H-pyrano[3,2-c]chromen-5 -one(12) 의 합성

8 화합물 (100 mg, 0.36 mmol)을 취해서 10 mL의 톨루엔에 녹인 후 10 mol%의 p-TsOH 를 가한 후 8시간 동안 환류 하였다. 반응이 끝난 후 10 mL의 ethyl acetate를 가하고 물로 씻어준 후 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조 한 후 필터하여 그 여액를 감압 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane/ethylacetate=

10/1)로 분리하여 74 mg(수율 89%)의 액체 화 합물 12를 얻었다.

1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=6.4Hz), 7.16 (1H, d, J=6.4Hz) 6.54 (1H, d, J=6.5Hz), 5.18 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.38 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.7Hz); IR (neat) 2930, 1718, 1651, 1626, 1595, 1562, 1498,1454, 1427, 1396, 1377, 1311, 1277, 1232, 1157, 1130, 1082, 1022, 956, 923 cm^-1.

9- Chloro- 4- m ethyl- 4H- pyrano[3 ,2- c]

chromen-5-one(13) 의 합성

9 화합물 (100 mg, 0.34 mmol)을 취해서 10 mL의 톨루엔에 녹인 후 10 mol%의 p-TsOH 를 가한 후 8시간 동안 환류 하였다. 반응이 끝난 후 10 mL의 ethyl acetate를 가하고 물로 씻어준 후 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조 한 후 필터하여 그 여액를 감압 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(eleuent; hexane/ethylacetate=

10/1)로 분리하여 73 mg(수율 85%)의 액체 화 합물 13을 얻었다.

1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J=2.5Hz), 7.44 (1H, d, J=8.8Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8Hz), 6.55 (1H, dd, J=6.1, 1.0Hz), 5.21 (1H, m), 3.40 (1H, m), 1.34 (3H, d, J=6.6Hz);

IR (neat) 2930, 1728, 1620, 1572, 1483, 1450, 1419, 1290, 1221, 1203, 1167, 1122, 1095, 1068, 951, 900, 879 cm^-1.

3. 결과 및 고찰

Ag2CO3/Celite를 이용한 cyclopentane-1,3- dione(1)과 α-methyl styrene등의 올레핀과의 산화 부가반응에서는 대부분 좋은 수율로 다이 하이드로퓨란 화합물을 합성 할 수 있었다 (Scheme 1).⁶⁾

O

O

Ph

+ Ag2CO3/Celite acetonitrile

O O

1 4 Ph

Scheme 1

그러나 cyclopentane-1,3-dione(1)과 올레핀 으로 ethyl vinyl ether를 사용했을 경우 원하는 다이하이드로퓨란 생성물이 거의 얻어지지 않

고 특이하게 다이하이드로피란 화합물 5가

(cis:trans=50:50) 10%의 수율로 얻어졌다 (Scheme 2).

Scheme 2

반응 수율을 높이기 위해 DMF, DMSO 등과 같은 여러 가지 용매를 사용해 보았으나 수율 이 증가하지 않았고 AcOH 중에서 반응을 시켜 본 결과 상당히 높은 수율의 증가를 볼 수 있 었다. 80℃에서 4시간 동안 반응 시에는 36%의 수율로 3,4-다이하이드로-2H-피란(5)이 얻어졌 다. 반면 AcOH 용매하에서 환류시켰을때 수율 이 83%로 증가하였다. 다이하이드로피란 화합 물은 cis와 trans 혼합물이 50:50으로 얻어졌으 며 이 혼합물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리가 되었으며 분광학적인 방법을 통하여 그 들의 구조를 확인 하였다.

트랜스 5 화합물의 구조는 적외선스펙트럼에 서 1693 cm^-1에서 나타난 엔온의 카르보닐기의 신축진동 흡수띠, 그리고 ¹H NMR 스펙트럼에 서는 δ 1.16에서 피란 고리의 메틸 피이크가 doublet(J=7.0Hz), δ 5.21에서 피란고리의 methine protone의 피이크가 doublet of doublet(J=5.2, 2.5Hz)로 나타났다(Fig. 2).

O OH

O

O

OH O O

O

1 2a R=H, 2b R=Me, 2c R=Cl

3 R

O O

O O O

O OEt

R R

11 R=H, 12 R=Me, 13 R=Cl

p-TsOH benzene reflux 7 - 9

O

O

- EtOH O

O O

O OEt OEt

+ O O

OEt

O

O OEt Ag¹⁺

1 14 15

15 5 Fig. 2. ¹H NMR spectrum of 2-ethoxy-4-methyl-3,4,

6,7-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]pyran-5-one (5).

Fig. 3. Structures of 1,3-dicarbonyl compounds 1-3.

Fig. 3과 같은 여러 가지 1,3-다이카르보닐 화합물과 vinyl ether 화합물을 반응하여 73〜

90%의 수율로 해당하는 다이하이드로-2H-피 란화합물 6〜10을 합성하였다(Fig. 4).

3,4-다이하이드로-2H-피라노크로멘 화합물 7〜9에 p-TsOH를 가한 후 톨루엔에서 8시간 환류시켜 85〜89%의 수율로 4H-피라노크로멘 화합물 11〜13을 얻을 수 있었다(Scheme 3).

4H-피라노크로멘화합물 11의 구조는 적외선 스펙트럼에서 1714 cm^-1에서 나타난 에스테르 엔온 카르보닐기의 신축진동 흡수띠, 그리고

1H NMR 스펙트럼에서는 δ 1.32에서 피란 고 리의 메틸 피이크가 doublet(J=6.6Hz), 피란고리 의 두 vinylic protone의 피이크가 δ 6.55에서 doublet(J=6.0Hz)로, δ 5.20에서 다중선으로 나 타났다.

다이하이드로피란 화합물의 합성에 대한 반 응 메카니즘은 다음의 경로로 이루어진다고 생 각된다(Scheme 4).

먼저 ethyl vinyl ether에 실버(I) 촉매가 코 디네이션 된 후 cyclopentane-1,3-dione(1)의 엔올 형태의 출발물질이 공격하여 화합물 14를 만든 후 알코올이 탈수되어 alkylidene 화합물

15를 만든 후 ethyl vinyl ether와의 헤테로 Diels-Alder 반응에 의해 다이하이드로피란 화 합물 5가 만들어진다고 보고 있다.

+ Ag₂CO₃/Celite AcOH, reflux OEt

O O

O OEt

R

O OH

O R

2a-c 7-9

O O

OPr O

O

O OEt

O O

O OEt

O O

O OEt

Cl

O O

O

OEt

8 9 10

6 7

Fig. 4. Reactions of 1,3-dicarbonyl compounds(1-3) with vinyl ether.

Scheme 3

Scheme 4

향 후 다이하이드로피란고리를 합성하는 방 법을 이용하여 천연물의 합성에 이용하고자 한 다. 그 예로서 Triptisinocomarin은 동, 식물에 서 추출되는 천연물로서⁷⁾ 본 연구방법을 이용 하여 5-methyl-4-hydroxycoumarine(16)과 ethyl

O O

O

O O

O OEt

O OH

O

O O

O Ag2CO3/Celite

acetic acid 16

+ OEt

Rearrangement H⁺

Triptisinocoumarin 17

18 19

vinyl ether를 반응하여 다이하이드로피란 화합 물 17을 합성한 후 p-TsOH 하에서 제거반응 을 하여 얻어진 화합물 18을 염기 하에서 자리 옮김 반응을 시켜 해당하는 천연물 19의 합성 에 이용하고자 한다(Scheme 5).

Scheme 5

본 연구는 2005년도 영남이공대학 교내연구 비 지원에 의하여 수행되었으며, 이에 감사드립 니다.

참고문헌

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(2006년 9월 10일 접수, 2006년 11월 20일 채택)