Abstract
Since the US Food and Drug Administration issued guidance requiring cardiovascular safety for all antidiabetic drugs in 2008 (US FDA industry guidance for licensing of antidiabetic drugs), the number of cardiovascular outcome trials in diabetes has remarkably increased. Cardiovascular outcome trial is considered a gold standard for establishing the cardiovascular safety of antidiabetic agents. However, there are possible limitations in information gained from cardiovascular outcome trials and other issues such as cost. In this review, we summarize recent cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and provide an overview of the implications and limitations of those trials.
Keywords:
Cardiovascular disease, Diabetes mellitus, Randomized controlled trial, Type 2
제2형 당뇨병 환자에서 진행된 대규모 심혈관 임상시험이 주는 교훈
김남훈, 김신곤
고려대학교 의과대학 내과학교실
Lessons from Recent Cardiovascular Outcome Trials of Type 2 Diabetes
Nam Hoon Kim, Sin Gon Kim
Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
Corresponding author: Sin Gon Kim
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, 73 Inchon-ro, Seongbuk-gu, Seoul 02841, Korea, E-mail: [email protected]
Received: Feb. 6, 2017; Accepted: Feb. 27, 2017
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Copyright ⓒ 2017 Korean Diabetes Association
서론
당뇨병 약제와 심혈관 이슈는 오랜 역사를 가지고 있 다. 첫 문제제기는 1970년경 University Group Diabetes Study Program에 의해 이루어졌는데, 1세대 설폰요소제
중 하나인 tolbutamide가 심혈관 사망을 증가시킬 가능성 이 제시되었다[1]. 이후 설폰요소제와 메트포르민의 병합 요법이 심혈관 사망을 증가시킬 수 있음이 메타분석을 통해 제시되기도 했다[2]. 그러나 그와 반대되는 결과도 있어 소
규모 임상시험, 관찰연구, 메타분석 결과를 보면 설폰요소 제와 심혈관 위험 사이의 데이터는 서로 상충된다[3].
이후 Nissen과 Wolski [4]에 의해 제기된 rosiglitazone과 심혈관 위험 이슈는 당뇨병 약제와 관련된 안전성 문제를 의료계에 대중화시킨 촉매제의 역할을 했다고 해도 과언이 아니다. 그리고 이를 계기로 당뇨병 신약의 경우 장기적, 대 규모 심혈관 안전성 관련 자료가 허가 후에라도 반드시 필 요하다는 미국 US Food and Drug Administration (FDA) 의 결정이 내려졌다.
이후 당뇨병 약제의 심혈관 안전성을 평가하기 위한 연 구들이 잇달아 발표되었다. 그러나 이들 대규모 심혈관 임 상시험(cardiovascular outcome trials, CVOTs)의 결과는 대부분 중립적인 것으로 나와[5-8], 막대한 연구비의 투자 에도 불구하고 얻는 이득이 무엇이냐는 반론들이 등장하였 다. 그러던 중 sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) 억제제를 이용한 Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG) 연구[9]를 필두로 pioglitazone의 효과를 검 증한 Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) 연구[10], 그리고 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 길항 제를 이용한 Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEADER) 연구[11]가 연달아 심혈관 위험을 감소시킨 긍 정적 결과를 내놓으면서, 그 기전과 향후 연구들의 결과에 궁금증이 더해지고 있다.
본 리뷰에서는 최근 발표된 CVOTs의 연구결과를 살펴 보고, 심혈관 안전성 연구의 의의와 파생되는 문제점들을 들여다볼 것이다. 그리고 실제 환자를 치료할 때는 임상시 험을 통해 얻어진 과학적 증거(evidence)뿐만 아니라 가치 (value)를 동시에 평가해야 하며, 그런 의미에서 투약을 포 함한 치료는 science이자 동시에 art임을 강조하고자 한다.
CVOTs의 필요성
신약이 개발되고 허가를 받기 위한 임상시험들은 통상 대 리 표지자(surrogate marker)를 통해 이루어진다. 따라
서 당뇨병 임상시험의 경우 당화혈색소로 대표되는 혈당 조절 정도가 대리 표지자가 되곤 한다. 그러나 혈당을 개 선시켜도 임상결과가 나쁠 수 있음을 보여준 대표적인 사 례가 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구[12]이다. 적극적 치료군에서 당화혈색소 를 6.4%로 조절하여 표준치료군 7.5%에 비해 의미 있게 감 소시켰음에도 불구하고, 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관 사망은 모두 적극적 치료군에서 높았다.
이외에도 많은 예가 있고 그 정점에 아반디아(Rosiglitazone;
GlaxoSmithKline, London, UK) 스토리가 있다. 아반디아 는 지방과 근육, 간에서 인슐린 저항성을 호전시키는 약제 로, 죽상동맥경화와 관련된 다양한 대리 표지자, 즉 혈당, 이상지질혈증, 혈압, 염증지표, 미세단백뇨, 아디포카인 등 에 긍정적인 효과를 보여준 매우 광범위한 연구결과들이 있 었다[13-16]. 그럼에도 불구하고 심혈관질환과 관련된 메 타분석 결과는 오히려 심근경색증을 증가시키는 것으로 나 와 논란이 되었다[4]. 물론 이후 연구들을 통해 아반디아의 심혈관 위험성은 반박되었지만[17], 대리 표지자가 일정한 추정은 가능하게 하지만 임상결과로 바로 연결되는 것은 아 니라는 교훈을 남겼다. Muraglitazar와 같은 dual-PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) agonist, torcetrapib과 같은 cholesteryl ester transfer protein 억 제제 사례도 마찬가지 예이다[18,19].
아반디아 스토리는 당뇨병 약제와 심혈관 위험성이라는 이슈를 대중화시켰고, 이로 인해 FDA는 당뇨병 신약의 승 인 조건을 강화시켰다. 이전과는 달리 혈당강하 효과 이외 에도 장기적, 대규모 심혈관 안전성 자료를 제출하도록 한 것이다. 당뇨병 약제의 CVOTs가 최근 들어 급격히 증가한 것은 이로 인한 것이다.
다소 지나쳐 보이는 이런 조처가 파생한 긍정적인 결과 들이 있다. 새로 개발된 다양한 당뇨병 치료제들의 심혈 관 효과들을 확인하게 되었고, 증거 수준이 높은 연구결과 들을 임상에 적용할 수 있게 되었다. 대규모 무작위 배정연 구가 증거 수준이 가장 높음을 고려할 때, 이 점은 CVOTs 의 매우 중요한 의의라 할 수 있다. 또한 연구 결과가 class
혹은 non-class 효과인지, 그 기전은 무엇인지에 대한 새 로운 의문들이 제기되고 이로 인해 추가 연구가 파생되는 긍정성도 낳았다. 뿐만 아니라 CVOTs를 통해 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 억제제와 심부전 같은 새로운 안전성 이슈가 제기되기도 하고[5], 반대로 인슐린과 암의 관련성 같은 기존에 제기되었던 안전성 이슈가 불식되는 계기가 되 기도 했다[20].
CVOTs의 제한점
많은 CVOTs가 있다는 게 꼭 긍정적인 것만은 아니다. 무 엇보다도 이 연구들은 FDA의 승인을 얻기 위한 심혈관 안 전성 자료 생산에 초점이 맞추어져 있기에, 표준치료 대비 심혈관 위험성을 높이지 않는다는 점을 증명하기 위해 디자 인되어 있다. 짧은 연구기간 중 이런 목적을 달성하기 위해 선 심혈관 위험도가 높은 고위험군을 대상으로 하게 되며, 대부분의 연구가 사실상 심혈관질환 2차 예방연구라 할 수 있다. 따라서 심혈관질환을 예방하기 위한 증거 수준이 높 은 약제(스타틴, RAS [renin-angiotensin system] 억제제, 항혈소판제 등)가 대부분의 환자들에게 투여되고 있으며, 이런 상황에서 새로운 약제의 추가가 죽상동맥경화성 병변 을 줄일 것으로 기대하기는 매우 어렵다. DPP-4 억제제 등 메타분석에서 심혈관 유익이 있을 것으로 기대되었던 약제 들의 CVOTs 결과, 비열등성에 머무르고 우월성을 증명하 지 못한 것도 그런 측면에서 이해할 수 있다.
그런데 이런 비열등성을 증명하기 위해, 연구당 수천억이 소요되는 대규모 CVOTs를 진행해야 하느냐는 반론이 있을 수 있다. 꼭 필요한 비열등성 연구나 혹은 우월성을 증명하 기 위한 몇몇 CVOTs를 진행하되, 그 외의 비용을 절약해서 더 가치 있는 연구에 투자할 수 있다면 당뇨병의 예방, 치 료, 관리에 더 큰 기여를 할 수 있을 것이기 때문이다.
예외적으로 우월성을 증명한 몇몇 약제들이 있다. 그러나 전술한 이유로 죽상동맥경화성 병변을 예방한 효과가 아닌 다른 효과가 심혈관 사망률 감소에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 그런데 이 결과를 우리가 진료 현장에서 만나는 환자
들에게 그대로 적용할 수 있을까? 대부분의 환자에서 그렇 지 못하다. CVOTs는 기존에 심혈관질환을 앓았던 환자들 을 포함한 심혈관질환의 고위험군을 대상으로 하고, 엄격한 임상시험 선정 및 제외 기준을 통해서 선별된 환자들이 연 구에 참여하게 된다. 예를 들자면 심혈관질환이 있어야 하 고, 혈당이 너무 나쁘거나 좋아도 안 되며, 연령 제한도 있 고, 피험자의 연구참여에 대한 의지도 있어야 한다. 이런 조 건을 모두 갖춘 환자들은 실제 진료 현장에서 만나는 환자 들의 소수에 해당한다.
따라서 임상시험 결과를 내 환자들에게 적용 가능할지를 확인하려면 연구디자인과 연구 선정, 제외 기준을 꼼꼼히 들여다봐야 한다. 임상시험 결과를 근거로 새로운 적응증이 추가되었다 해도 연구대상과 비슷한 환자군에서 효과가 있 음을 의미할 뿐, 그 외 환자들에게 외삽(extrapolation)하여 의미가 있다고 할 수 있는 것은 아니다.
성공한 CVOTs의 추정 기전
DPP-4 억제제를 이용한 CVOTs 등 대부분의 연구들이 새로운 약제의 비열등성을 확인한 결과를 내놓는데 그쳐 실망들이 커져가고 있던 와중에 SGLT2 억제제의 EMPA- REG 연구를 필두로, pioglitazone의 IRIS 연구, 그리고 GLP-1 길항제의 LEADER 연구가 연달아 심혈관 위험을 감소시킨 긍정적 결과를 발표하였다.
특히 EMPA-REG 연구는 심혈관 사망률을 38%, 전체사 망률을 32% 감소시키는 놀라운 결과를 발표했는데 이는 심 혈관질환 예방의 가장 강력한 약제로 알려진 스타틴 연구에 서도 보기 힘든 결과이다[9]. 그런데 죽상동맥경화성 병변 과 직접 관련된 비치명적 심근경색증(hazard ratio [HR], 0.87; 95% CI, 0.70~1.09)과 비치명적 뇌졸중(HR, 1.24;
95% CI, 0.92~1.67)은 줄이지 못했다. 게다가 심혈관 사망 의 이점은 연구 초기 6개월 이내부터 나타나기 시작한다.
따라서 EMPA-REG 연구결과는 죽상동맥경화와 관련 되어있는 여러 위험인자의 동시개선, 즉 혈당, 혈압, 비만 의 호전 이외의 다른 기전이 작용하였을 가능성이 높다.
가장 유력한 가설은 natriuresis와 osmotic diuresis에 의 한 preload 및 afterload의 동시감소이다[21]. 이외에도 SGLT2 억제제에 의해 유발된 증가된 케톤체가 심장기능 이 떨어진 환자의 효율적인 에너지원으로 작용하여, 혹은 hemo-concentration에 따른 산소운반능력 증가가 심장 보 호효과를 나타냈다는 가설들도 제시되고 있다[22,23].
EMPA-REG 연구의 결과 해석에 주의할 점이 있다.
2016년 6월 진행된 FDA 자문미팅에서 발표된 자료를 보면, EMPA-REG 연구의 1차 종결점에 ‘무증상 심근경색증’을 포함하면 통계적 유의성이 없어진다(HR, 0.92; 95% CI, 0.79~1.06). 또한 심혈관 사망의 원인 중 ‘non-accessible’
이었지만 ‘presumed’로 판정된 40%에 달하는 사망을 제외 하면 역시 empagliflozin의 우월성은 사라진다(HR, 0.90;
95% CI, 0.77~1.06). 그렇기 때문에 empagliflozin이 심혈 관 사망을 줄일 수 있다는 증거에 대한 자문위원들의 표결 결과 12대 11이라는 간발의 차이로 적응증을 얻게 된다.
LEADER 연구[11]도 심혈관질환의 고위험군을 대상으 로 진행된 연구로, 1차 종결점에서 13%의 상대 위험도 감 소를 보여주었다(95% CI, 0.78~0.97). 그런데 각각의 결 과를 분리해서 보면, 심혈관 사망만 22% 통계적으로 유의 하게 감소하였고(95% CI, 0.66~0.93), 비치명적 심근경 색과 비치명적 뇌경색은 각각 12% (95% CI, 0.75~1.03) 와 11% (95% CI, 0.72~1.11) 감소로 유의하지 않았 다. 따라서 liraglutide의 경우도 혈당조절이나 혈압 pulse pressure의 감소, 체중감소와 같은 고전적인 심혈관 위험 요인의 호전에 의해서가 아니라, 다른 요인들이 치명적 심 혈관 사건 감소에 긍정적 영향을 주었을 가능성이 있다. 혈 관 내피세피기능의 안정화, 항혈전 효과, 항부정맥 효과 등 pleiotropic 효과가 관련 기전으로 추정되고 있으나, 정확한 기전은 향후 연구들을 통해서 밝혀져야 할 것이다.
이와는 대조적으로 pioglitazone은 죽상동맥경화에 대한 긍정적인 효과가 잘 밝혀져 있는 약제로, PERISCOPE 연 구[24]에서 대조군인 glimepiride와 달리 죽상경화반의 진 행을 억제하였다. PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) 연구[25]에서도
revascularization 등이 포함된 일차 종결점에서 유의성을 보이지 못했으나, 통상적인 일차 종결점으로 활용되는 심혈 관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중은 통계적 으로 유의하게 16% 감소시켰다(95% CI, 0.72~0.98). 특 히 재발성 뇌졸중과 재발성 심근경색증의 경우는 각각 47%
(95% CI, 0.36~0.85), 28% (95% CI, 0.52~0.99) 감소하 였다. IRIS 연구의 결과도 그 연장선에서 해석할 수 있다.
특히 IRIS 연구는 당뇨병 환자를 배제한 채, 뇌졸중 기왕력 을 가진 인슐린 저항성 피험자를 대상으로 했기에 혈당조절 이외의 pleiotropic 기전이 항죽상경화 효과를 보인 것으로 추정할 수 있다. IRIS 연구[10]에서는 1차 종결점의 상대위 험도가 24% 감소하였다(95% CI, 0.62~0.93).
CVOTs의 가치평가와 임상 현장에 적용하기
임상시험의 결과를 해석하고 그 가치를 평가하기 위해서 상대 위험도, 절대 위험도, number needed to treat (NNT) 나 number needed to harm (NNH)을 이해하고 활용할 수 있어야 한다.
예를 들어 어떤 당뇨병 약제를 복용했을 때 33%의 심혈 관 감소효과가 있었다(상대 위험도)는 것이나, 심혈관 위험 도를 3%에서 2%로, 1% 포인트 감소시켰다(절대 위험도) 는 것은 같은 의미이다. 그러나 숫자로만 보면 33%는 커 보 이고 1%는 작아 보인다.
그렇기 때문에 최근 연구에서는 약물의 이익과 안전성을 평가하는 지표로서 NNT나 NNH를 제시하고 있다. NNT 는 한 사건을 줄이기 위해 치료가 필요한 환자수를 말하는 것이며, NNH는 한 위해가 추가적으로 나타나기 위해 필요 한 환자수를 말한다. NNT는 절대 위험도를 1로 나눈 것으 로, 위의 예의 경우에 적용하면 1/0.01로 NNT는 100이 된 다. 즉 100명의 환자에게 이 약제를 복용했을 때 한 사건을 예방할 수 있다는 것이다. 통상 NNT는 1차 종결점에 해당 하는 사건을 기반으로 계산한다. EMPA-REG의 예를 들자 면 심혈관사망의 절대 위험도 감소는 2.2%로, NNT는 45명 으로 상당히 좋으나, 치명적 및 비치명적 심근경색증의 절
대 위험도 감소는 0.6%로, NNT는 166명이고, 논란이 되었 던 무증상 심근경색증을 포함하여 모든 심근경색증을 대상 으로 하는 경우 절대 위험도 감소는 불과 0.2%로, NNT는 500명으로 늘어난다.
NNH도 마찬가지로 계산할 수 있는데, 위해의 종류에 따 라 가치판단이 달라질 수 있다. 사망에 이르거나 serious adverse event (SAE)에 해당하는 심각한 위해인가, 아니면 불편감을 일으킬 정도의 부작용인가에 따라 NNH의 의미 도 다르게 받아들여져야 하기 때문이다. EMPA-REG의 예 를 들자면 잘 알려진 비교적 경미한 부작용인 생식기 감염 의 NNH는 21명이나, 좀더 심한 부작용인 요로감염이나 신 우신염과 같은 합병한 요로감염의 위험성은 두 군이 동일했 다.
이외에도 약제의 비용, 순응도, 환자의 선호도 등이 가 치평가에 고려될 수 있다. 한가지 더 언급하자면 연구의 funding source가 어디인지와 연구자의 이해상충(conflicts of interest) 여부를 확인하는 것도 중요하다. 제약업계의 후 원을 받은 연구가 국립보건원 등 중립적인 기관의 후원을 받은 연구에 비해 긍정적 결과가 많다는 것은 잘 알려져 있 다[26]. 또한 이해상충 여부가 연구결과에 대한 전문가의 입장에 영향을 줄 수 있음 역시 보고되고 있다[27].
결론
최근 들어 증거 수준이 매우 높은 대규모 임상연구 결과 들을 자주 들여다볼 수 있는 기회를 갖게 된 것은 확실히 긍 정적이다. 한편으론 막대한 투자비용에도 불구하고 대부분 의 연구가 비열등성을 증명하는 데 머물렀다는 점, 그리고 FDA의 당뇨병약제 허가 기준이 변경된 지난 8년여 동안 단 하나의 약제도 심혈관 이슈로 퇴출되지 않았다는 점은 현 재의 기준이 좀더 선별적인 방식으로 바뀌어야 함을 보여준 다. 게다가 최초의 이슈를 제기했던 아반디아마저 심혈관 안전성 측면에서 다른 약제와 다르지 않다고 판정된 마당에 규제 변경의 정당성은 더욱 커졌다고 할 것이다.
많은 CVOTs를 해석할 때 그 연구의 의의와 한계를 이해
하고 그 가치를 평가하여 환자들에게 적용하는 것은 임상 의사들의 몫이다. 다양한 증거들 속에서 연구 혹은 출판 관 련 비뚤림(bias)이나 연구 자체의 제한점이나 오류 등에 대 한 비판적 안목을 키워야 한다. 그래야 특정 연구의 의의를 정확히 이해하고 임상에 적용할 수 있기 때문이다. 또한 연 구의 가치 평가에 활용되는 다양한 지표들을 이해하고, 약 제의 비용, 순응도, 환자 선호도 등을 고려하여 개별 환자를 위한 최선의 선택을 하는 노력이 필요하다.
최근 발표된 몇몇 당뇨병 신약들의 긍정적 심혈관 효과들 은 특히 심혈관질환의 고위험군 환자들에게 어떤 약제를 쓸 것인가에 대한 행복한 고민들을 더해주고 있다. 혈당조절 의 고전적인 전략 즉, 얼마나 낮게, 얼마나 빠르게, 얼마나 일찍, 얼마나 오래, 얼마나 안전하게에 덧붙여, 개별 환자의 심혈관 유익을 최대로 보장하기 위해 어떤 약제를 선택할 것인가도 최근의 CVOTs를 통해 추가적으로 고려해야 할 중요한 당뇨병 치료 전략이 되었다.
REFERENCES
1. Seltzer HS. A summary of criticisms of the findings and conclusions of the University Group Diabetes Program (UGDP). Diabetes 1972;21:976-9.
2. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all- cause mortality?: a meta-analysis of observational studies.
Diabetes Care 2008;31:1672-8.
3. Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical trials. PLoS Med 2016;13:e1001992.
4. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-71.
5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-26.
6. W hite WB, Cannon CP, Heller SR , Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F;
EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35.
7. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-42.
8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247-57.
9. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
10. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, Guarino PD, Lovejoy AM, Peduzzi PN, Conwit R, Brass LM, Schwartz GG, Adams HP Jr, Berger
L, Carolei A, Clark W, Coull B, Ford GA, Kleindorfer D, O'Leary JR, Parsons MW, Ringleb P, Sen S, Spence JD, Tanne D, Wang D, Winder TR; IRIS Trial Investigators.
Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016;374:1321-31.
11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.
12. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail- Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
13. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, Hoogwerf B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman RR. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105.
14. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002;106:679-84.
15. Miyazaki Y, Cersosimo E, Triplitt C, DeFronzo RA.
Rosiglitazone decreases albuminuria in type 2 diabetic patients. Kidney Int 2007;72:1367-73.
16. Samaha FF, Szapary PO, Iqbal N, Williams MM,
Bloedon LT, Kochar A, Wolfe ML, Rader DJ. Effects of rosiglitazone on lipids, adipokines, and inflammatory markers in nondiabetic patients with low high-density lipoprotein cholesterol and metabolic syndrome.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:624-30.
17. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ;
RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-35.
18. Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2005;294:2581-6.
19. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC, Waters DD, Shear CL, Revkin JH, Buhr KA, Fisher MR, Tall AR, Brewer B; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events.
N Engl J Med 2007;357:2109-22.
20. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319- 28.
21. Abdul-Ghani M, Del Prato S, Chilton R, DeFronzo RA.
SGLT2 inhibitors and cardiovascular risk: lessons learned from the EMPA-REG OUTCOME study. Diabetes Care 2016;39:717-25.
22. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV protection in the EMPA-REG OUTCOME trial: a "thrifty substrate"
hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1108-14.
23. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1115-22.
24. Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, Nesto R, Kupfer S, Perez A, Jure H, De Larochellière R, Staniloae CS, Mavromatis K, Saw J, Hu B, Lincoff AM, Tuzcu EM; PERISCOPE Investigators. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008;299:1561-73.
25. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefèbvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Korányi L, Laakso M, Mokán M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J; PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.
Lancet 2005;366:1279-89.
26. Ridker PM, Torres J. Reported outcomes in major cardiovascular clinical trials funded by for-profit and not-for-profit organizations: 2000-2005. JAMA 2006;295:2270-4.
27. Wang AT, McCoy CP, Murad MH, Montori VM.
Association between industry affiliation and position on cardiovascular risk with rosiglitazone: cross sectional systematic review. BMJ 2010;340:c1344.
