Mee Kyung Song†, Jung Sup Kim*, and Kyoung Tai No**
Bioinformatics & Molecular Design Research Center, *Chirolite Inc., **Yonsei University
Abstract: 나노다공성 제올라이트에 다양한 키랄 유기분자를 도입하여 나노다공성 제올라이트의 장점과 키랄성질을 보 유하는 새로운 물질 합성방법을 개발함으로써 기존의 키랄혼합물 분리공정에 필요한 HPLC 또는 SMB 공정의 충진제를 고유하게 개발할 수 있다. 또한 분자설계방법을 이용하여 키랄혼합물 분리 메카니즘에 대한 규명을 수행하고, 이를 통 해 새로운 충진제의 디자인과 분리조건의 최적화에 대한 이론적인 바탕을 제공할 수 있다. 본 기고에서는 현재 개발 중 인 광학활성을 갖는 키랄고정상 즉, 제올라이트 기반의 키랄 무기-유기 혼성다공성 물질에 대한 개론과 키랄혼합물 분 리분석 기술에 대해 기술해 보고자 한다.
Keywords: chiral zeolite, chiral stationary phase, chiral separation, molecular modeling, separation mechanism
1. 서 론1)
넓은 표면적을 갖는 나노다공성 물질은 생 물학적, 산업적 과정에서 분자의 인식과 흡착 에 의한 운송 및 키랄혼합물의 분리 등에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으 며 이러한 성질을 키랄혼합물 분리에 적용하 려는 시도가 널리 이루어지고 있다[1,2]. 제올 라이트를 비롯한 다공성 물질은 많은 구조적 인 장점을 가지고 있음에도 불구하고, 극히 소 수의 키랄 다공성물질만이 제조되었을 뿐이다 [3]. 또한, 키랄 유기 연결단위에 금속이온이 배위함으로써 제조되어진 Metal Organic Fra- mework (MOF)형의 고체가 제조된 바 있는 데, 이와 같은 고체는 키랄 동공과 터널을 갖 는 열린 골격구조를 가질 뿐만 아니라 선택적 이성질체의 합성 시 촉매나 흡착제로서의 응 용성이 충분히 있는 것으로 보였다[4,5]. 그러
†주저자 (E-mail: [email protected])
나 높은 다공성의 유기 또는 유기-금속골격 구조물의 제조에는 많은 비용이 들 뿐만 아니 라, 수소결합 또는 π-π 전자구름 겹침에 따 른 비결합 상호작용에 의하여 깨지기 쉬운 약 한 골격구조 및 열적 안정성이 떨어지는 등의 단점을 가진다.
상기와 같은 유기 또는 유기-금속골격 구조 물과는 달리, 제올라이트는 규칙적인 동공과 터널로 이루어져 있으며, 넓은 표면적과 Si-O 와 Al-O의 강한 공유결합에 기인하는 내구성 과 높은 열적 안정성 등을 갖고 있다. 또한 제 올라이트 자체의 구조적 특성으로 인하여 물 리화학적 조절이 가능하므로 촉매나 분리를 위한 흡착제 및 기체 저장용기로 사용되어져 왔으며[6], 이온교환 과정이 쉽고 값이 저렴하 며 폐기물 및 부산물이 거의 발생하지 않으므 로 화학적, 전기적 감응장치나 선택성막뿐만 아니라 고분해능 액체 크로마토그래피의 고정 상으로의 응용 등을 포함한 새로운 용도로도
Figure 1. The configuration of the chiral-modi- fied zeolite.
사용될 수 있다. 그러나 금속산화물로부터 직 접 키랄 제올라이트를 제조하는 것에는 한계 가 있어서 키랄 제올라이트에 의한 이성질체 의 선택적 합성 또는 분리에 대한 보고는 극 소수이다. 알루미노실리케이트 제올라이트-β 와 티타노실리케이트 ETS-10에 의한 보고가 있으나, 이 둘은 매우 조밀한 내부 결정성장 물질이므로 매우 적은 결정격자 층에서만 순 수 이성질성을 유지할 뿐이다[7,8]. 따라서 제 올라이트와 같은 다공성물질 자체를 키랄성으 로 제조하는 것보다는 키랄성을 갖는 유기분 자를 다공성 무기물질에 고정 또는 주입시켜 제조하려는 시도가 이루어지고 있다. 무기-유 기 혼성 다공성 물질의 제조는 온도나 용매의 선택 등을 고려할 때 유기고분자에 비해 작동 조건이 다양하므로 많은 관심의 대상이 되어 왔다. 나노 다공성의 3차원 구조체인 제올라이 트에 키랄 유기분자 또는 키랄 성질을 띠지 않는 유기분자를 도입하여 분리흡착제를 개발 하는 것은 많은 연구자들이 시도하였으나 지 금까지 실효를 거두지 못하였다. 이는 견고한 구조를 가진 제올라이트의 골격에 유기분자를 균일하게 화학결합 시키는 것이 대단히 어렵 거나 물리흡착을 통한 방법은 그 결합력이 매 우 약하여 쉽게 소실되고 말기 때문이다.
Figure 2. The lowest-energy configuration of the (S)-valinol complex in zeolite H-Y.
고성능 액체크로마토그래피의 키랄 고정상 으로 사용될 수 있는 메조다공성의 실리카 물 질인 M41S는 키랄분자를 비키랄 표면에 공유 결합 시킨 것으로서 이들은 성공적인 해결책 을 보이는 듯 했으나 매우 낮은 효율을 나타 내었다[9]. 또한, 제올라이트나 실리카에 전이 금속 착물이나 유기분자를 공유결합으로 고정 시켜서 얻은 키랄 혼성촉매에 대한 보고가 있 으나 거울상 이성질체에 대한 선택성을 갖지 는 못한 수준이다[10]. 이들은 모두 용매의 선 택에 대한 어려움과 키랄분자의 용액상 누출 을 초래하는 등의 문제점을 갖고 있다. 따라서 키랄선택성을 갖는 촉매나 이성질체 혼합물의 분리에 사용될 수 있는 물리화학적으로 안정한 키랄 다공성 물질에 대한 개발이 요구되었다.
본 연구진에서는 제올라이트나 제올라이트 유사체에 키랄성질을 갖는 유기분자를 도입하 는 방법을 이용함으로써 종래에 사용되던 방 법, 즉 키랄 변형자를 제올라이트 표면에 공유 결합시키는 방법보다 간결하면서도 효율적으 로 키랄 무기-유기 혼성 다공성 물질을 제조할 수 있다는 사실을 밝혀내었다(Figure 1과 Figure 2 참조). 이와 같이 새롭게 발견한 합성법을 이용하여 다양한 키랄 유기제올라이트를 합성 함으로써 기존의 키랄혼합물 또는 중간체 화
대를 마련하고자 한다. 그리하여 현재 외국기 술에 의존하고 있는 키랄 분리기술을 국내기 술화 함으로써 화학소재 및 제약 산업의 발전 을 도모함과 동시에 흡착 공정에 최적의 우리 기술 우리물질의 충진제를 개발 적용함으로써 부가가치의 창출은 물론 정밀화학 및 제약회 사에 SMB 공정 보급을 통하여 에너지 절감 효과를 얻을 수 있게 된다.
2. 연구동향
키랄테크놀리지는 광학활성 화합물 제조 및 분리기술로서 두 개의 광학이성질체 중에서 필요한 하나의 이성질체만을 순수하게 분리 제조하는 기술을 칭한다. 이 기술은 라세미 키 랄혼합물의 특성으로부터 즉, 라세미 키랄혼합 물을 구성하는 두 개의 거울상 이성질체 중 하나의 이성질체만이 원하는 활성을 나타내며, 그것의 거울상은 독성을 나타내는 경우가 많 아서 단일 거울상 이성질체 약물개발 필요성 에 의해 대두되게 되었다. 그러나 키랄혼합물 의 분리기술은 Figure 3에서 보듯이 매우 다 양하여 의약품 외에도 농약, 향장제, 식품첨가 물, 전자재료 등의 정밀화학소재에도 적용되고 있다. 광학활성 물질을 제조하는 방법으로는 (1) 라세미혼합물 분리법(Resolution): 라세미 혼합물을 크로마토그래피(또는 SMB)나 재결 정법을 통해 각각의 이성질체로 분리하는 방법 (2) 광학활성 천연물 사용법(Chirality pool):
광학활성 천연물로부터 합성하는 방법 (3) 화 학적 비대칭 합성법(Asymmetric synthesis):
Figure 3. 키랄혼합물 분리기술의 적용분야.
키랄성이 없는 물질에 키랄촉매, 보조기 등을 사용한 화학반응 통해 직접 비대칭성을 도입 하는 방법 (4) 생물학적 비대칭 합성법(Bio- logical method): 키랄성이 없는 물질에 미생 물이나 효소 등을 사용한 반응을 통해 직접 비대칭성을 도입하는 방법 등이 있다. 그러나 Table 1에서 보듯이 크로마토그래피 기술에 의한 제조가 다른 합성방법에 비해 시간과 개 발비가 크게 줄어들며 환경오염 문제도 없다.
현재 선진국에서는 새로운 HPLC 키랄고정 상 개발 및 SMB 법을 이용한 광학 이성질체 의 분리연구에 노력을 경주하고 있다. SMB법 은 연속적으로 광학이성체를 분리할 수 있는 분취시스템으로서 일본의 다이셀 화학에서는 지금까지 내경 10센티미터의 준상용 설비를 축으로 전개해왔다. 또한 이번에 내경 30센티 미터의 상용플랜트를 아리이 공장(니이가따 현)에 완성시켰고 내년 초에는 내경 3센티미 터의 벤치스케일 설비의 가동도 예정하고 있 어 밀리그램에서 톤 단위까지의 오더에 대응 할 수 있는 모든 체제를 갖추었다. 신약의 대 부분이 키랄화합물로 개발되고 있는 등 키랄 과 관련된 사업의 성장가능성은 매우 높다고 할 수 있다. 이러한 상황을 배경으로 다이셀화 학은 일본 국내의 체제정비가 완료된 것을 계 기로 해외에서의 활동을 본격화하고 있다. 또 한 초임계액체에 의한 분취사업에 대해서도
Table 1. Enantiomer 생산에 쓰이는 기술과 경제성 비교
Technology Chemical Biological Simulated Moving Bed
Technique Mechanism Asymmetric Hydrogenation Enzyme Chromatographic Separation
Productivity High Low Moderate
Selectivity Varies High High
Yield Varies High High
Processing Varies Complex Complex
Operating Conditions High T and/or P Ambient Ambient
Development Time 3 to 5 years 2 to 3 years Months
Development Cost $3 to 5 million $2 to 3 million $0.5 to 0.7 million
Table 2. 세계시장에서 활동 중인 키랄 분리기술 보유 회사*
European Based US Based Asia Based
Avecia Advanced Asymmetries Daicel Chemical Industries Ltd.
BASF Aerojet Fine Chemicals Shiseido Fine Chemicals Bayer Cambrex Corporation
Chemi Chiral Tech., Inc.
Degussa Great Lakes Fine Chemicals
Dow Pharm-ECO
DSM Precision Biochemicals Inc.
Dynamic Synthesis Rhodia Chirex
FCRD Sepracor
MacFarlan Smith Merck KGaA
NovaSep Wacker
*Source: Frost & Sullivan, May 8, 2003: Research Report 자료
국제설비대응을 꾀하고 있으며, 의약분야에서 성장성이 높은 광학이성체 분야를 일본-유럽- 미국의 세계 3대 거점 체제 하에서 확대강화 한다는 목표를 세우고 있다. 그런데 실제적 활 동의 거점은 미국법인이 100% 출자한 회사인 미국 키랄테크놀로지(CTI)와 CTI의 자회사인 프랑스 키랄테크놀로지 유럽이다. 두 회사 모 두 키랄 관련 사업을 이미 개시하고 있는데 지금까지는 시험분석용 컬럼의 판매와 소량분 취만 취급해왔다. 미국에서는 기존의 분취용 단순컬럼과 함께 내경 5센티미터의 SMB 설비
를, 프랑스에서는 내경 5센티미터 SMB에 내 경 10센티미터 SMB 설비의 추가를 구상하고 있다. 규제상황 등이 명백해지는 대로 신설할 예정이며 SMB법에 의한 광학분할 수탁서비 스를 세계적 규모로 실시할 수 있는 체제를 구축하려 하고 있다. Table 2에 키랄 분리기 술을 이용하여 세계시장에서 경쟁하고 있는 회사를 나타내었다. 자료에서 보듯이 유럽 회 사가 전체의 57%, 미국이 39%, 아시아(일본) 가 4%를 차지하고 있다. 이들은 크로마토그라 피나 SMB, enantiomer resolution technology
운전조건 확립 연구가 이루어지고 있다. 국내 일부 연구진에 의해 칼럼 제조기술이나 분리 기술 등이 꾸준히 개발되고 있으나 수요에 비 해 전무한 수준이라고 말할 수 있으며, 일부 대학의 화학-화공과 분리분석 실험실에서 키 랄고정상 및 키랄칼럼들을 자체개발하여 기술 이전을 실시하고 있으나 현재 SMB용의 대량 키랄제품 분리기술 및 CSP 개발기술은 국내 연구진이 보유하고 있지 못하고 있으므로 하 루빨리 이 평가기술을 공급할 수 있는 국내기 반이 마련되어야 한다. 다음은 국내 연구진이 개발한 주요 기술을 일부 요약한 것이다. 타르 타르산을 기저로 하는 HPLC용 키랄고정상의 개발(현명호 교수/부산대), 이온성 액체를 이 용한 키랄화합물의 합성 및 분리정제(정민석 교수/경희대), 키랄작용기가 있는 Mesoporous silica HPLC 키랄고정상의 개발(현택환 교수/
서울대), 제올라이트 기반의 키랄고저상 및 키 랄칼럼의 개발(노경태 교수/연세대, 배동한박 사/(주)Chirolite), 키랄의약 중간체의 분리정 제 기술개발(박태진 박사/KIST), SMB 크로 마토그래피를 이용한 키랄혼합물의 분리(김인 호 교수/충남대).
본 연구팀은 키랄분리 충진제 개발에 대한 고유의 기반기술은 이미 확보하고 있으므로 현재보다 더욱 폭넓은 키랄특성을 보유하도록 다양한 리간드의 개발과 물성을 최적화하는 일, 그리고 적용 가능한 의약품 및 중간체 혼 합물의 분리방법을 개발하여 의약품이나 정밀 화학 회사에서 본 연구팀이 개발한 키랄 분리 기술을 도입하도록 기술 활용 스팩트럼의 확 장에 보다 많은 기술적 노력을 경주하고 있다.
도록 화학적으로 안정해야 하며, HPLC에 사 용될 경우 상당한 압력강하에도 견딜 수 있도 록 기계적 강도를 갖추어야 한다. 그 뿐만 아 니라, 공정에 사용될 경우 내구수명이 길어야 한다. 따라서 제올라이트를 이용한 무기-유기 혼성다공성 물질개발은 의미가 있다. 그러나 기존의 기술 및 특허에서 살펴보면 제올라이 트를 비롯한 다공성 물질은 많은 구조적인 장 점을 가지고 있음에도 불구하고, 극히 소수만 이 제조되었을 뿐이다. 따라서 키랄 선택성 촉 매나 이성질체 혼합물의 분리 물질 등으로 사 용될 수 있는 화학적, 물리적으로 안정적인 키 랄 다공성 물질에 대한 개발이 요구되고 있다.
본 연구개발 과제를 통해 나노다공성 제올라 이트에 다양한 기능성 키랄 유기분자를 도입 하여 나노다공성 제올라이트의 장점과 키랄성 질을 보유하는, 근본적으로 물성을 변화시킨 새로운 물질 합성방법을 개발함으로써 기존의 키랄혼합물 분리공정에 필요한 HPLC 또는 SMB 공정의 충진제를 고유하게 개발할 수 있는 기반기술을 확보하게 된다. 또한 키랄고 정상의 구조규명 및 키랄 이성질체와의 결합 체모델의 설계를 통해 분리기전에 대한 mod- eling 연구 및 분리반응 연구방법을 확립함과 동시에 다양한 키랄혼합물의 광학조성 data의 확보 및 검색 tool의 개발을 통해 나노다공성 키랄 신물질을 개발하게 된다.
참 고 문 헌
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% 저 자 소 개
송 미 경
1981∼1985 부산대학교 화학교육과 학사 1985∼1990 KAIST 화학과 박사 1990∼1994 KIST 무기화학실 선임연구원 1997∼1999 숭실대학교 CAMDRC
선임연구원 1999∼2000 IBM Almaden 연구소
방문과학자 2000∼2003 부산대학교 화학과 2003∼2005 KIAS 계산과학부 연구원 2005∼현재 BMDRC 책임연구원
김 정 섭
1981～1985 숭실대학교 화학과 학사 1985～1987 숭실대학교 화학과 석사 1991～1996 숭실대학교 화학과 박사 1994～1996 숭실대학교 기초과학연구소
연구원 1996～1997 한국화학연구소
박사후연구원 1997～2002 숭실대학교 CAMDRC
선임연구원
2002～2003 (사)분자설계기술혁신센터 책임연구원
2003～현재 (주)카이로라이트 책임연구원
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Vankelecom, and P. A. Jacobs, Chem.
Commun. 1841 (1999).
10. M. J. Alcn, A. Corma, M. Iglesias, and F. Snchez, J. Mol. Cat. A: Chem., 194, 137 (2003).
노 경 태
1974∼1978 연세대학교 화학과 학사 1978∼1980 KAIST 화학과 석사 1980∼1983 KAIST 화학과 박사 1983∼2003 숭실대학교 화학과 교수 1997∼현재 분자설계연구소 소장 2000∼현재 CODATA 운영위원 2001∼2007 생물정보학회 감사 2003∼현재 연세대학교 생명공학과 교수
카이로라이트(주) 기술고문 2007∼현재 생물정보학회 회장
