복수의 스타틴제제에 의한 가려움증

약물역학위해관리학회지 2017;9:41-44 □ CASE REPORT □

접수: 2017년 8월 11일, 승인: 2017년 8월 29일 연락처: 강혜련, 03080, 서울시 종로구 대학로 101

서울대학교병원 내과

Tel: (02) 2072-0820, Fax: (02) 742-3291 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Hye-Ryun Kang, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: +82-2-2072-0820, Fax: +82-2-742-3291

E-mail: [email protected]

복수의 스타틴제제에 의한 가려움증 1예

서울대학교 약학대학¹, 서울대학교병원 약물유해반응관리센터²,

서울대학교 의학연구원 알레르기 및 임상면역학연구소³, 서울대학교 의과대학 내과학교실⁴

이신우¹ㆍ이 진²ㆍ김남희²ㆍ강동윤²ㆍ강혜련^2,3,4

Pruritus Induced by Multiple Statins: A Case Report

Shinwoo Lee

, Jin Lee, MSc

, Nam Hee Kim, BA

, Dong Yoon Kang, MD

and Hye-Ryun Kang, MD, PhD

1

College of Pharmacy, Seoul National University,

Seoul National University Hospital Drug Safety Monitoring Center,

3

Institute of Allergy and Clinical Immunology, Seoul National University Medical Research Center, Seoul National University College of Medicine,

Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

Statins are a class of lipid-lowering agent which reduce cholesterol synthesis by inhibiting 3-hydroxy-3-methyl-glu- taryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. A number of statins, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, ro- suvastatin, pravastatin, and simvastatin, are on the market and used worldwide. They are known as safe drugs and incidence of rash and allergic reactions has been reported to be 7.7%. However, studies of allergic cross-re- activity to multiple statins are still insufficient. We report a case of a patient with pruritus which initially oc- curred after starting statin therapy and persisted even after changing the statin to different kinds. (JPERM 2017;

9:41-44)

Key Words: Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; Pruritus; Drug hypersensitivity; Drug-related side

서 론

스타틴(Statin)은 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase를 억제함으로써 콜레스테롤 생합성을 저해하고 혈중 저밀도 지단백질(low density lipoprotein) 콜레 스테롤 수치를 낮추는 지질저하제이다.

스타틴제제는 안전 한 것으로 알려져 있으며 atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin, pravastatin, simvastatin 등이 상품화 되어 전세계적으로 널리 사용되고 있다. 이들 스타틴제제에 대하여 제조사에서 보고한 발진과 알레르기 반응의 발생률

은 7.7%, 아나필락시스의 발생률은 1% 미만으로 알려져 있 으며,

다른 종류의 스타틴 간 알레르기 교차반응에 대해서 는 국외에서 몇 가지 증례가 보고된 바 있으나

아직 정확 한 기전은 밝혀져 있지 않다.

저자들은 한 종류의 스타틴에 대해 가려움증이 발생하여

다른 종류의 스타틴으로 변경하여 투약한 후에도 가려움증

이 발생한 사례가 있어 이에 보고하는 바이다. 

42 약물역학위해관리학회지 제9권 제1호, 2017

Figure 1. Pruritus and eosinophil count according to statin change.

증례 보고

환자: 64세 남자 주소: 전신 가려움증

현병력: 전신 가려움증이 지속되어 원인규명을 위해 알레 르기내과에 의뢰되었다. 가려움증이 발생한 시점은 알지 못 하였고, 피부에 발진이나 두드러기 등의 병변은 없었으나 가려움증이 하루 종일 지속되었다. Fexofenadine 180 mg 1일 1회 투여하였으나 증상은 호전되지 않았고, 이후 4개월간 지속적인 가려움증을 호소하여 hydroxyzine 10 mg 1일 3회 추가하였으나 호전을 보이지 않았다.

과거력: 당뇨병성 만성신부전, 폐결핵(완치).

가족력: 특이사항 없음.

사회력: 흡연력 22.5갑년(30년 전 금연). 주 5회 음주, 1회에 소주 1-1.5병.

신체 검진: 혈압 132/62 mmHg, 맥박 72회/분, 피부에 긁힘 에 의한 상처 외 별다른 병변은 관찰되지 않았다.

검사실 소견: 말초혈액검사에서 혈색소 12.7 g/dL, 백혈구 8,560/mm

(호산구 5%), 혈소판 295,000/mm

이었으며, 혈청 생화학검사에서 혈중요소질소 27.0 mg/mL, 크레아티닌 1.88 mg/dL였고 간기능은 정상이었다.

경과: 당뇨병성 만성신부전으로 기저 신기능의 저하를 보 였으나 요독증에 의한 가려움증의 가능성은 낮았으며, 최근 3년 간 경과에서 신기능은 큰 변화 없이 유지되고 있음을 확인하였다. 약인성 소양증을 감별하기 위하여 당시 5개월 전부터 다제내성 결핵 치료를 위해 투여하던 pyrazinanmide,

levofloxacin, prothionamide, cycloserine을 2주간 중단하였다.

항결핵제의 중단에도 불구하고 가려움증은 뚜렷한 호전을 보이지 않았으며, 이에 항결핵제를 한 종류씩 순차적으로 재개하였으나 재투여에 따른 증상 악화도 나타나지 않아 항 결핵제에 의한 가려움증을 배제하였고 항결핵 치료를 완료 하였다. 당시 정확한 투여 개시시점은 알 수 없었으나 8개 월 이상 고지혈증 치료를 위해 외부병원에서 fluvastatin을 처방 받아 복용 중이었다. 이에 fluvastatin을 2주간 중단한 후 가려움증이 완화되었다. 이후 atorvastatin으로 고지혈증 치료를 재개하였으나 가려움증의 악화를 보이지 않아 한달 후 이전에 투여하던 fluvastatin으로 투약을 재개하였더니 다 시 서서히 가려움증이 재발하여 두 달 후 중단하였다. 이후 pitavastatin으로 투약을 재개하였는데, 이전보다 덜하지만 점차 가려움증이 재발하여 6개월간 복용 후 중단하였다.

Pitavastain 투여 종료 후 가려움증이 호전되어 이후 rosu- vastatin으로 스타틴 투여를 재개하여 6개월 이상 투여하였 으나 가려움증은 재발하지 않았다. 가려움증과 함께 혈액 호산구수 추이는 정상범위 이상으로 증가하지는 않았지만, fluvastatin을 복용하는 동안 401.8/mm

로 상승하였다가 중단 후 가려움증 호전과 함께 69.7/mm

로 감소하였으며 fluva- statin 재처방 이후 증상 재발과 함께 413.4/mm

까지 상승하 였다. Fluvastatin을 두 달간 중단한 후 혈액 호산구는 61.39/

mm

까지 감소하였으나 이후 pitavastatin을 복용하면서 가려

움증과 함께 428/mm

로 다시 상승하였고, rosuvastatin 복용

시작 한 달 후 가려움증 호전과 함께 320.8/mm

로 감소추세

를 보었다(그림 1).

이신우 외. 복수의 스타틴제제에 의한 가려움증 1예 43

Type Name Tanimoto coefficient*

Natural statin Lovastatin 0.18118 Pravastatin 0.20166 Simvastatin 0.17093 Synthetic statin Atorvastatin 0.37444 Rosuvastatin 0.39444 Fluvastatin - Pitavastatin 0.59292

*Compared to fluvastatin.

Table 1. Classification of Statins

Figure 2. Structure of type 2 synthetic statins.

스타틴은 전세계적으로 널리 사용되는 지질강하약물로, HMG-CoA 환원효소를 억제하여 혈중 저밀도지단백질 콜레 스테롤 수치를 낮춘다. 모든 스타틴은 HMG-CoA의 HMG 부위와 매우 유사한 구조를 가지며 이 부분이 HMG-CoA 환 원효소의 HMG 결합부위에 결합하여 효소를 억제한다.

스 타틴은 lovastatin, simvastatin, pravastatin을 포함하는 1형 천 연 스타틴과 atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin 을 포함하는 2형 합성 스타틴으로 구분된다(표 1). 1형 천연 스타틴은 decalin 구조를 가지는 반면, 2형 합성스타틴은 fluorophenyl기와 methylethyl기를 가지며 2형 합성스타틴에 속하는 개별 스타틴들은 중심 환(ring)구조의 차이에 의해 구별된다(그림 2). Type 1, 2의 구분이 알레르기 교차반응과 어떠한 연관성이 있는지는 확실하지 않다.

스타틴에 의해 자주 발생하는 약물유해반응은 위장관계, 근골격계, 피부, 간담도 관련 부작용으로, 흔히 관찰되는 증 상으로는 근육통, 소화불량, 가려움증이 있으며 그 외에도 발진, 두통, 어지러움, 간기능 이상, 간효소 증가, 변비, 오 심, 복통, 두드러기 등이 발생할 수 있다.

현재 시판중인 모든 스타틴 제제는 가려움증이 보고되어 있으나 정확한 발 생기전은 밝혀져 있지 않으며, 가려움증 단독으로 나타나기 도 하고 약제에 의한 피부병변에 가려움증이 동반되어 나타 나기도 한다.

스타틴 제제에 대한 알레르기 반응의 발생률 은 7.7%로 알려져 있으며,

fluvastatin의 경우 위약-대조시험 에서 2.3%의 알레르기 발현율이 보고되었고,

lovastatin의 경 우 임상시험에서 0.8-1.3%의 발진이 보고된 바 있다.

유해 반응을 가려움증으로 한정할 경우 atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin 등에서는 0.1-1%의 발생이 관찰되었으며

, fluvastatin, pitavastatin, simvastatin, lovastatin 등에서는 보고 는 있었으나 빈도는 확인되지 않았다.

Lovastatin, prava- statin 두 종류의 스타틴에 대해 기도과민반응, 혈청 IgE 증 가, 호산구증다증 등의 과민반응이 발생하는 등 교차반응이 나타난 것으로 보고된 사례가 있으나

특정 스타틴 제제

사이의 교차반응에 대해 정확히 밝혀진 바는 없다.

스타틴에 대한 알레르기 반응의 치료와 관련하여, atorva- statin과 simvastatin 두 종류의 스타틴 투여 후 가려움증, 전 신 두드러기, 입술부종, 후두부종 증상의 아나필락시스 반 응이 발생한 환자에서 rosuvastatin으로 탈감작을 성공한 사 례가 보고되었으며,

simvastatin 투여 후 가려움증, 두드러 기, 후두부종이 발생하고 atorvastatin 투여 후 가려움증이 발 생한 환자에서도 마찬가지로 rosuvastatin으로 탈감작을 성공 하였다는 보고가 있다.

본 증례의 경우 증상 발생 시점이 분명하지 않고 다른 객

관적인 증상이나 징후 없이 가려움증만 나타났으며 그 밖에

발진, 발열, 간기능 이상 등 다른 객관적인 이상소견이 관찰

되지 않아 스타틴에 의한 약인성 소양증으로 임상적 진단을

하기까지 수 개월이 소요되었다. Fluvastatin을 복용하는 동

안 호산구 수치가 정상범위 내에서 상승과 감소를 반복하였

으나(그림 1), 정상 범위 내의 변화여서 이를 이상소견으로

인지하지 못하였다. 경도의 가려움증을 유발한 pitavastatin

을 복용하였을 때 다시 상승하였던 반면, rosuvastatin으로

변경 후 감소 추세를 보여 증례의 환자에서 호산구의 변화

는 비록 정상범위이지만 증상의 발생과 관련되어 있을 가능

성을 시사하였다. 만성신부전이 진행되면 요독증에 의한 가

려움증이 발생할 수 있으나 가려움증 발생 당시 신기능 저

하는 심하지 않아 요독증이 원인일 가능성은 낮다고 판단하

였으며, 이후 경과의 변화에도 불구하고 신기능은 일정하게

유지되었다.

44 약물역학위해관리학회지 제9권 제1호, 2017

가려움증의 원인으로 확인된 fluvastatin과 pitavastatin은 중 심 환의 탄소 개수가 1개 차이가 나며, fluvastatin에 대한 pitavastatin의 Tanimoto 계수값은 0.59292이다. Tanimoto 계수 는 상관계수(correlation coefficient)와 같은 유사계수(simila- rity coefficient)의 일종으로 생물학적 구조의 유사성을 나타 내는 지표로 널리 사용된다.

이 계수는 각 집합의 모든 항 목을 가진 합집합에 비해 양쪽 집합에 모두 있는 교집합의 비율로 정의하며, 0과 1 사이의 값을 가지고 0은 유사성이 없음을 1은 완전한 일치를 나타낸다. 알레르기 반응에서의 교차반응이 Tanimoto 계수와 일치한다는 보고는 없으나 구 조적 유사성이 높을 경우 알레르기반응을 일으키는 항원결 정기(epitope)를 공유할 가능성이 높을 것으로 추정된다.

Fluvastatin을 기준으로 tanimoto coefficient를 비교해보면 2형 합성 스타틴에 비해 1형 천연 스타틴의 구조적 유사성이 낮 은 것으로 보인다. 그러나 1형 스타틴인 simvastatin에 과민 반응을 보인 사례에서 2형 스타틴인 atorvastatin과 rosuva- statin을 투여하여 과민반응이 나타난 사례나

2형 스타틴인 atorvastatin에 과민반응을 보인 사례에서 1형 스타틴인 simvastatin을 투여하여 과민반응이 발생한 사례를 볼 때

계열을 바꾸더라도 교차반응에서 자유롭지 않음을 알 수 있 었다.

본 증례는 임상적으로 스타틴 복용이 필요한 환자에서 fluvastatin에 의한 약인성 소양증이 발생하였고 유사한 구조 를 가진 pitavastatin에 교차반응을 보여 rosuvastatin으로 재변 경한 사례로, 스타틴에 의한 가려움증이 발생할 경우 약제 변경에 의해 고지혈증 치료를 유지할 수 있음을 확인하였다. 

결 론

스타틴은 유해반응 빈도가 낮은 안전한 약물이지만 일부 에서 가려움증을 비롯한 과민반응이 발생할 수 있고 다른 스타틴에도 교차반응을 보일 수 있으므로 처방 및 진료 시 이를 인지하고 주의를 기울여야 하겠다. 

감사의 말씀

본 연구는 식품의약품안전처의 2017년도 지역의약품안전 센터 운영에 대한 사업비 지원에 의해 수행되었습니다.

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