서 론
대장암은 과거 우리나라에서는 흔하지 않은 서구의 질환으로 알려져 있었으나. 최근에는 그 발생률과 사 망률이 급격히 증가하고 있다. 즉, 1980년대 말 인구 10만 명당 전체 악성 종양 중 대장암에 의한 사망률 은 3.1%이었으나, 2002년에는 10.6%로 3배 이상 증가하였다. 현재 대장암은 우리나라에서 네 번째로 흔한 악성 종양으로 전체의 11.2%를 차지하고 있으 며, 그 수가 급격히 증가하고 있는 실정이다. 성별로 보면 남녀에서 각각 네 번째, 세 번째로 흔하게 발생 하여, 남자에서는 전체 암 중 11.6%, 여자에서는 10.7%를 차지한다. 연령별로는 주로 50대 이후에 발생이 증가하여 70대에 가장 많으며, 5~10%에서 는 30대에서도 발생한다.1,2
대장암의 전암성 병변으로는 선종성 용종이 가장 잘 알려져 있다. 이는 대장 점막에서 발생하며 여러 단계의 암성 변화를 거쳐 침습성 대장암으로 발전하 게 된다. 연령이 증가할수록 발생률이 증가하는데, 많게는 노인의 30% 가까이에서 발견되는 것으로 알 려져 있다. 이러한 선종성 용종은 모두 암성 변화를 나타내는 것은 아니고, 이 중 1% 미만에서 암성 변화 를 나타내는데 크기가 증가할수록, 분화도가 나쁠수 록 그 위험도가 증가한다.
그 외의 대장암의 위험 인자로는 고지방, 고칼로리, 저섬유소 식이 습관, 비만, 알코올, 흡연, 염증성 장 질환 등이 있으며, 5~15%에서는 가족력을 갖는다.
가족력이 있는 경우 대장암의 발생 위험도는 2~3배
증가하며 젊은 연령에서 발생하는 경우가 많다.
대장암의 치료에는 내시경 및 수술을 통한 절제술, 방사선 치료, 항암화학요법 등이 있으며 여러 가지 치료가 병합되어 이용되기도 한다. 최근 내시경의 발 전으로 용종 절제술 뿐만 아니라 조기 대장암의 내시 경적 치료가 환자의 삶의 질 향상 측면에서 각광을 받고 있으며, 복강경 대장 절제술의 발전으로 수술에 따른 이환율 및 사망률이 감소하고 있다. 또한 암 발 생에 대한 분자 및 세포 생물학의 발달로 암세포에 대한 표적 치료로서의 새로운 약제들이 많이 개발됨 에 따라 진행성 대장암의 생존 기간이 점차 향상되고 있다. 이에 본 논고에서는 최근 발전된 대장암의 여 러 가지 치료 방법에 대해 알아보고자 한다.
대장암의 내시경적 치료
대장에 발생하는 용종은 융기형 모양을 갖는 종괴 를 통칭하는 것으로, 조직학적 분류에 따라 크게 염 증성, 과증식성, 선종성 용종으로 분류한다. 이 중 대장암의 대부분을 차지하는 선암과 관련성을 갖는 것은 선종성 용종으로, 이는 다시 관상형, 관상 - 융 모 혼합형, 융모형 선종으로 나누어진다. 선암으로 발전할 위험도는 융모형일수록, 크기가 증가할수록 증가하며 선종에서 선암으로 진행하기까지는 평균 7~10년 정도 소요되는 것으로 알려져 있다.3
선종성 용종은 대장암의 위험 요인 중 가장 잘 알려 져 있는 것으로, 미리 발견하여 제거하였을 경우 대
특 집
대장암 치료의 최신 지견
김 상 균
서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소
장암의 발생을 감소시킬 수 있어 다양한 선별 검사 지침이 제안되고 있다.4즉, 대장 용종이 발견되었을 경우 이를 내시경적 절제술로 제거함으로써 조직학 적 진단과 대장암의 예방이라는 두 가지 효과를 함께 얻을 수 있다. 대부분은 진단적 목적 또는 대장암의 선별 검사로 대장내시경을 시행할 때 용종이 발견되 는 경우 올가미 등을 이용하여 절제술을 시행한다.
최근에는 선종형 용종 뿐만 아니라 조기 대장암의 일부에서도 내시경적 절제술이 널리 시행되고 있다.
이는 용종 절제술 후 조직학적 진단에서 선암 세포가 발견되는 경우도 포함되지만, 주로 림프절 전이에 상 관없이 암세포의 심달도가 점막 또는 점막하층에 국 한되어 있는 경우를 지칭하는 조기 대장암으로 진단 된 환자에서 내시경적 절제술을 시행하는 것을 의미 한다. 용종의 형태를 나타내는 경우에는 기존의 고전 적인 방법인 올가미를 이용하는 절제술을 시행하기 도 하며, 용종의 형태를 나타내지 않는 측방 진행형 종양인 경우에는 최근 발전된 내시경하 점막하 박리 술을 시행한다. 이는 병변의 점막하에 여러 종류의 용액을 주입하여 병변을 부풀린 후 여러 종류의 절개 도를 이용하여 점막하층을 박리하여 일괄 절제하는 방법으로 최근 임상에서 많이 시행되고 있다.
대장암을 내시경적 절제술로 완치에 이르기 위해서 는 원발 종양의 완전 절제 뿐만 아니라,림프절 및 원 격 전이가 없어야 한다는 점을 전제로 하고 있다. 따 라서 내시경적 절제술 이전에 림프절 및 원격 전이의 유무를 확인하는 것이 매우 중요하다. 이를 확인하는 방법으로 현재 임상에서는 컴퓨터 전산화단층촬영, 양성자 방출 단층촬영, 초음파 내시경 등이 이용되고 있으나, 그 진단적 정확도는 약 80% 정도에 그치고 있다.5,6
따라서 림프절 전이 위험도를 미리 판정하는 것이 매우 중요한데, 용종의 크기가 증가할수록, 암세포의 침윤 심달도가 깊을수록, 저분화형일수록, 림프관 또 는 혈관 침범이 있는 경우 림프절 전이의 위험이 증 가하는 것으로 알려져 있다. 크기는 반드시 림프절 전이를 예측하는 것은 아니지만 융기형의 경우 2 cm 이상, 표면 함몰형의 경우 1 cm 이상에서는 약 30%
에서 점막하 침윤을 동반하므로 림프절 전이의 위험 성이 증가한다.7 점막에 국한된 암의 경우에는 림프
관이 존재하지 않으므로 전이의 가능성이 거의 존재 하지 않는다.8 그러나 암세포가 점막하층을 침범한 경우에는 10% 내외에서 림프절 전이가 동반되므로, 시술 전에 점막하층을 침범하는 소견을 보이거나, 시 술 후 조직학적 검사에서 점막하층을 침범하는 소견 이 관찰되면 수술적 절제를 적극적으로 고려하여야 한다.9~11내시경적 절제술 후 조직학적 검사에서 저 분화형인 경우와 림프관 또는 혈관내 침범이 있는 경 우에는 림프절 전이의 위험이 증가하므로 추가적인 수술적 절제술을 필요로 한다.12그러나 실제로 추가 적인 수술적 절제술을 시행하는 것을 결정하기 위해 서는 림프절 전이의 위험 요인 이외에도 수술 자체에 따른 위험성을 함께 고려하여야 한다. 즉, 수술에 따 른 위험성과 추적 관찰할 경우의 재발 위험성 중 어 느 쪽이 더 높은지에 따라 결정을 하게 되는데, 일반 적으로 수술에 따른 사망률은 0.2~5% 정도로 알려 져 있어 환자의 나이, 동반 질환, 전신 상태 등을 함 께 고려하여야 한다.13
내시경적 절제술 이외에도 대장암에 의한 장관 폐 쇄가 발생한 경우에는 내시경적 스텐트 삽입술이 시 행된다. 스텐트는 금속으로 구성되는 자가 팽창형 스 텐트(self expandable metal stent; SEMS)가 주 로 사용되며, 삽입 후 2~3일에 걸쳐 서서히 팽창함 으로써 폐쇄된 장관을 확장시키는 효과가 있다. 이는 급성 폐쇄시에 수술 전 감압 요법으로 사용되기도 하 며, 진행성 대장암에서 폐쇄에 따른 증상 완화를 위 한 고식적 치료로 사용되기도 한다.
대장암에 의한 급성 폐쇄에서 과거 전통적으로 시 행 된 치 료 는 종 양 의 제 거 및 장 루 형 성 술 (Hartmann's procedure)이었다. 그러나 이는 10~40%의 이환율과 8~20%의 높은 사망률을 동반 하고, 장루에 대한 2차적인 수술을 필요로 하며, 40%에서는 장루 복원이 불가능하다는 단점을 갖고 있다.14이에 반하여 수술 전 스텐트의 삽입으로 폐 쇄를 완화하는 경우에는 폐쇄에 따른 증상 호전 뿐만 아니라 정확한 수술 전 병기 판정을 할 수 있고, 폐쇄 부위보다 상부의 대장을 평가할 수 있으며, 계획된 근치적 수술이 가능하게 되어 불필요한 2차적 수술 을 피할 수 있고, 이환율과 사망률을 낮출 수 있으며, 경제적 이득이 높은 것으로 알려져 있다.15삽입된 스
텐트는 수술 시 종양과 함께 제거되며, 원격 전이 등 으로 수술적 치료가 불가능한 경우에는 증상 완화를 위해 유지하게 된다.
수술적 치료가 불가능한 대장암에 의한 폐쇄에는 일차적인 증상 완화를 위해 스텐트를 삽입한다. 이 경우에는 스텐트 삽입 후 방사선 치료 및 항암요법을 병행할 수 있다.16
대장암의 수술적 치료
내시경적 절제술의 범위를 넘어서는 대장암의 일차 적인 치료 방법은 수술적 절제이다. 이는 수술 전 병 기 평가에서 원격 전이가 발견되지 않은 경우 대장암 의 일차 병소와 주변의 림프절을 일괄적으로 절제하 는 것으로, 대개 일차 병소로부터 근위부와 원위부로 각각 5~10 cm 정도의 변연을 두고 절제를 한다. 병 변이 우측 대장인 경우에는 대개 병소를 절제하고 소 장과 대장을 연결해주나, 좌측인 경우에는 수술 후 문합 부위가 치유되지 않는 경우가 있어 장루를 형성 한 후 2차적인 수술을 하는 경우가 있다. 직장암의 경우에는 항문에서 떨어진 위치에 따라 복회음 절제 술(abdominoperineal resection, Miles' opera- tion), 저위 전방 절제술(low anterior resection), 전방 절제술(anterior resection) 등의 수술이 시행 된다.
최근에는 생존율 뿐만 아니라 환자의 삶의 질 향상 이라는 측면에서 발전된 복강경 수술이 대장암에서 많이 시행되고 있다. 여러 가지 무작위 비교 연구들 을 통하여 복강경 수술은 개복 수술에 비해 생존율과 재발률은 큰 차이가 없는 반면, 수술 후 통증이 적고, 회복이 빠르며 합병증이 적음이 보고되고 있다.17,18 복강경 수술이 시도된 초기에는 주로 1, 2기의 환자 를 대상으로 제한적으로 시행되었으나, 최근에는 기 술적 발전으로 말미암아 그 대상이 모든 병기의 환자 들로 확대되고 있는 추세이다. 복강경 수술의 장점은 수술로 인한 스트레스에 따른 면역 기능의 약화가 복 강경 수술에서 보다 적으며, 수술 중 병소에 대한 조 작이 복강경 수술에서 보다 적어 암세포가 퍼지는 것 을 줄일 수 있는 것에서 기인할 것으로 생각된다.19
직장암에서의 복강경 수술은 현재까지 그 종양학적 안전성 및 장기 추적 결과가 완전히 증명되지는 못한 상태이다. 현재까지 시행되고 있는 대규모 전향적 다 기관 무작위 연구에서는 개복 수술과 복강경 절제술 사이에 종양의 완전 절제율은 의미있는 차이를 보이 지 않았으나, 향후 생존율 및 재발률에 대해서는 연 구가 진행되고 있는 실정이다.20이 결과에 따라 직 장암을 포함하는 대장암 수술의 표준적 술식은 수 년 내에 복강경 수술로 확립될 수 있을 것으로 생각된 다.
대개의 악성 종양에서 원격 전이가 있는 경우 수술 적 치료의 대상이 되지 않는 반면, 대장암 환자에서 간 전이가 있는 경우에는 일부 환자에서 수술적 치료 의 적응이 된다.21이는 원격 전이가 간에 국한되어 있고, 전이된 종괴의 수가 3개 이하이며, 충분한 절 제연을 확보할 수 있을 때 원발 병소와 함께 절제함 으로써 생존율을 향상시킬 수 있다. 그러나 간 외에 도 전이가 있는 경우, 조직학적으로 절제연에 종양 세포가 있는 경우, 림프절 전이가 있는 경우, 12개월 이내에 재발한 경우, 종괴의 수가 다발성인 경우, 종 괴의 크기가 5 cm 이상인 경우 및 혈청 CEA가 200 (㎍/L 이상인 경우에는 생존율 향상에 도움이 되지 않는 것으로 알려져 있다.22
대장암의 항암화학요법, 생물학적 표적 치료 및 방 사선 치료
대장암은 상대적으로 항암화학요법에 내성을 나타 내는 암으로 알려져 왔으나, 최근 새로운 항암제의 도입과 분자 생물학의 발전에 따른 생물학적 표적 치 료의 개발로 말미암아 생존 기간이 연장되고 삶의 질 의 향상을 가져오게 되었다. 항암화학요법은 근치적 수술 후 재발을 줄이기 위해 시행되기도 하고 수술이 불가능한 진행성 대장암에서 생존 기간 및 삶의 질 향상을 위해 시행되기도 한다.
과거 대장암의 항암화학요법의 중심이 되는 약제는 5-fluorouracil (5-FU)이었으며 이를 근간으로 하 는 수술 후 6개월간의 급속 정주 5-FU/folinic acid (FA)가 가장 타당한 표준 요법으로 인정받고
있었다. 이후 2, 3기의 대장암 환자를 대상으로 경구 용 fluoropyrimidine의 수술 후 보조 항암요법으로 서의 유용성을 시험한 연구에서는 기존의 5-FU/FA 와 비교하였을 때 동등한 효과와 함께 독성이 적음을 보고하였다.23
1996년 이후에는 반합성 camptothecin인 irinotecan이 도입되어 기존의 5-FU/FA와 비교하 였을 때 IFL 요법(irinotecan + 5-FU/FA)이 진행 성 대장암에서의 반응률, 무진행 생존 기간 및 생존 기간의 향상을 보여 irinotecan 근간의 항암화학요 법이 표준 요법으로 인정되었다.24그러나 치료 초기 에 설사, 구토, 복통과 같은 소화기계 부작용 및 심근 경색, 폐 혈전증, 뇌졸중과 같은 혈관계 부작용이 동 반되는 경우가 있어 문제점을 드러내었다.
3세대 platinum 제제인 oxaliplatin은 5-FU와 병합하여 투여하였을 때 효과가 높은 것으로 나타났 다. 즉, FOLFOX4 (oxaliplatin + 5-FU/FA) 요법 을 IFL 요법 및 IROX (irinotecan + oxaliplatin) 요법과 비교하였을 때 반응률, 무진행 생존 기간 및 생존 기간이 유의하게 향상되어 진행성 대장암에서 의 1차 치료로 효과적임이 알려졌다.25 그러나 oxaliplatin을 장기 투여하는 경우에는 말초 신경독 성이 누적되어, 이를 막기 위해 oxaliplatin의 간헐 적인 투여법이 고안되어 시행되었다.26
이러한 대장암에서의 고전적인 세포독성 항암제는 기존에 비해 생존 기간을 연장시켰으나, 어느 정도 한계점에 다다르게 되어 치료 성적을 보다 향상시키 기 위한 새로운 약제의 개발이 요구되었다. 즉, 세포 생물학 및 분자 생물학의 발전으로 말미암아 세포 성 장과 분화 및 혈관 신생에 대한 분자 구조를 표적으 로 하는 치료가 새로운 방향을 제시하게 되었다.
이 중 epidermal growth factor receptor (EGFR)는 tyrosine kinase 활성을 갖는 170 KD의 세포막 당단백질로 대장암을 비롯한 여러 악성 종양 에서 발현되며, 대장암에서는 전이, 항암제에 대한 내 성 등 에 관 여 하 는 것 으 로 알 려 져 있 다 .27 Cetuximab은 EGFR과 결합하는 chimeric IgG 단 클론 항체로서, EGF와 transforming growth factor (TGF)-α와 경쟁적으로 결합하여 길항작용을 나타냄으로써 대장암 세포의 성장을 억제한다.
Cetuximab은 irinotecan과 병용 투여하였을 때 상 승 작용을 나타내고 내성을 극복할 수 있어 반응률 및 무진행 생존 기간이 높은 것으로 알려져 있다.28 반응률은 EGFR의 발현 빈도나 정도 사이와는 연관 성이 없었으며 피부 독성의 빈도 및 정도와 강한 상 관 관계를 나타내었다.
혈관 신생은 종양의 성장, 침투, 전이의 필수적인 과 정 으 로 45 KD의 당 단 백 질 인 vascular endothelial growth factor (VEGF)는 혈관 내피 세포의 수용체와 결합하여 신호를 전달함으로써 악 성 종양의 혈관 신생에 가장 중심적인 역할을 담당한 다. 이는 대장암의 약 50%에서 발현되며 대장암의 재발 및 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다.29 Bevacizumab은 사람과 쥐의 IgG 항체가 각각 93%, 7%의 비율로 결합된 149 KD의 재조합 단클론 항체로서, 선택적으로 VEGF와 결합하여 억 제함으로써 VEGFR1과 VEGFR2를 통한 활성화를 차단하여 효과를 나타낸다. Bevacizumab은 기존의 항암요법을 시행받지 않은 전이성 대장암 환자를 상 대로 한 연구에서 5-FU/FA와 병용 투여하였을 때 반응률, 무진행 생존 기간 및 생존 기간이 유의하게 높았으며, IFL과 병용하였을 때도 효과가 높은 것으 로 알려졌다.30,31또한 이전의 irinotecan과 5-FU 에 효과가 없었던 환자들을 대상으로 bevacizum- ab/FOLFOX 요법을 시행하였을 때 생존 기간이 유 의하게 증가하여 기존의 항암치료에 반응하지 않는 일부의 환자에서는 효과가 있음이 증명되었다.32그 러나 일부에서는 출혈, 고혈압, 장 천공 등의 부작용 이 나타나 이에 대한 주의가 필요하다.
직장암은 상부의 대장암과는 달리 수술을 시행하였 을 때 국소 재발이 중요한 문제가 될 수 있다. 현재 2, 3기의 직장암 환자에서는 수술 후 5-FU를 기반 으로 하는 보조 항암화학요법과 방사선 치료를 병용 하는 것이 표준 치료로 추천되고 있다.33또한 수술 로 인해 항문 괄약근을 보존하기 어려운 경우에는 수 술 전 항암방사선 치료를 시행한 후 수술을 시행하여 항문괄약근을 보존하는 치료가 보편화되고 있는 추 세이다.34
결 론
대장암은 식생활의 서구화로 인하여 우리 나라에서 최근 급격하게 증가하고 있는 악성 종양이다. 대장암 의 대부분은 선종에서 발생하여 선암으로 진행하므 로 조기에 발견하여 치료하면 완치가 가능하다. 우리 나라에서는 국가 암 조기검진 사업으로 현재 50세 이상에서 5~10년 간격으로 대장내시경 검사를 시행 할 것을 권유하고 있다. 이를 통하여 발견된 선종 및 조기 대장암은 내시경적인 절제술로 완치가 가능하 다. 내시경적 절제술로 제거가 불가능한 경우 수술적 절제로 근치적 치료를 시행하며, 현재는 복강경 수술 이 크게 증가하여 삶의 질 향상에 기여하고 있다. 수 술적 절제가 시행된 2, 3기의 대장암에서는 재발을 막기 위해, 수술적 치료가 불가능한 진행성 대장암에 서는 여러 가지 항암제를 병용 투여하는 항암화학요 법이 시행되고 있으며, 최근에는 생물학적 표적 치료 의 개발로 치료 성적이 향상되고 있다. 직장암의 경 우에는 수술 후 국소 재발이 임상적으로 문제가 되므 로 항암방사선요법이 수술 후 표준 치료로 정립되어 있으며, 항문 괄약근 보존을 위해 수술 전 항암방사 선요법이 시행되기도 한다. 앞으로는 새로운 약제의 개발로 환자 개개인에 맞는 맞춤형 치료가 가능하게 될 것으로 기대된다. 그러나 새로 개발되는 약제들은 고가인 경우가 대부분으로 의료적인 측면 외에도 비 용-효과적인 측면에서 치료 전략이 수립되어야 할 것이다.
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