1차 약제에 내성을 보인 결핵성 장염에서 2차 약제로 완치된 1예

대한소화기학회지 2002;39:299 - 303

서 론

결핵은 1950년대 이후 항결핵제의 등장과 생활 환경의 개선, 예방 접종 등으로 유병률, 이환율 및 사망률이 현저 히 감소되었으나, 1980년대 이후 이환율은 오히려 증가하 고 있는 추세이다. HIV감염에 의한 후천성 면역결핍증의 증가와 함께 항암치료 및 이식 후 사용되는 각종 면역억제 제 사용의 증가는 결핵 이환율 증가의 주요 원인을 차지하 고 있다.¹ 우리 나라의 경우 생활 수준의 향상으로 고령 인

접수: 2001년 6월 11일, 승인: 2002년 3월 8일 연락처: 정현채, 110-744, 서울시 종로구 연건동 28번지

서울대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (02) 760-2555, Fax: (02) 743-6701 E-mail: [email protected]

구가 증가하면서 1950년 이전에 청소년기를 보냈던 기감염 자의 고령화에 따른 결핵의 발병도 이환율 증가의 한 원인 일 것으로 보인다. 우리 나라를 포함한 개발도상국가에서 는 현재까지도 비교적 높은 이환율을 보이고 있으며, 이환 율의 증가는 폐결핵뿐만 아니라 폐외결핵의 빈도 증가를 가져오고 이와 함께 약제 내성 결핵균의 빈도 역시 증가시 켜, 결핵의 치료에 있어 많은 문제점이 야기되고 있다.

장결핵은 폐외결핵의 많은 빈도를 차지하고 있으며, 1980년대 이후 꾸준히 증가하고 있는 추세이다.² 증상이나 신체검진 소견, 내시경, 방사선 소견이 다양하고 비전형적 으로 다른 장질환과의 감별진단이 쉽지 않으며, 특히 최근 우리 나라에서는 염증성 장질환의 증가로 장결핵과의 감별 진단이 새로운 문제로 지적되고 있다. 폐결핵은 객담검사 에 의해 약제 내성균에 대한 검사가 비교적 용이한 데 반하

1차 약제에 내성을 보인 결핵성 장염에서 2차 약제로 완치된 1예

서울대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소

고병성·김병관·김주성·정현채·송인성

A Case of Cure with Secondary Rescue Regimen of Tuberculosis in a Patient with Tuberculous Colitis that Failed to Respond to Primary Drugs

Byeong Seong Ko, M.D., Byeong Gwan Kim, M.D., Joo Sung Kim, M.D., Hyun Chae Jung, M.D., and In Sung Song, M.D.

Department of Internal Medicine, Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Recently, the incidence of pulmonary tuberculosis has increased. In addition, extrapulmonary tuberculosis and multi-drug resistant tuberculosis have also increased. We experienced a 34-year-old male with intestinal tuberculosis which failed to respond to primary anti-tuberculosis therapy. He presented with loose stool, abdominal pain, and weight loss. The caseating granuloma was histologically found. The patient had taken primary anti-tuberculosis drugs for 13 months. However, his symptoms and weight loss did not improve. A colonoscopy showed multiple shallow geographic ulcerations in the cecum and ileocecal valve. Histopathologic examination also showed caseating granuloma. We started primary anti-tuberculosis therapy (isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide), but follow-up colonoscopic findings after 2 months revealed no change of multiple ulcerations.

After conversion of anti-tuberculosis therapy from primary drugs to secondary rescue regimen (prothionamide,

cycloserine, para-aminosalicylic acid, levofloxacin, streptomycin), the patient's symptoms have improved. A

follow-up colonoscopy revealed only scarring change in the cecum. (Korean J Gastroenterol 2002;39:299-303)

Key Words: Intestinal tuberculosis, Drug resistance

대한소화기학회지: 제39권 제4호, 2002

여 장결핵은 약제 내성균에 대한 검사가 쉽지 않고, 약제 내성균의 빈도가 정확히 알려지지 않아, 1차 약제요법으로 실패한 경우에는 더욱 감별진단에 어려움을 겪게 된다. 이 에 저자들은 1차 항결핵제요법에 반응이 없었던 장결핵 환 자에서 2차 항결핵제요법으로 완치된 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

35세 남자 환자가 묽은 변을 주소로 내원하였다. 과거력 에서 2년 전 설사와 복통, 10 kg 이상의 체중 감소로 인근 병원에 내원하여 시행한 대장내시경검사에서 맹장에 다발 성 궤양이 관찰되었고 조직검사상 건락성 육아종 소견이 나타나 장결핵 진단하에 항결핵제를 13개월간 복용하였으 나 증상의 호전이나 체중 증가가 없어서 전원되었다.

내원 당시 체중 감소와 하복부 불쾌감, 묽은 변이 있었다.

진찰 소견에서 의식은 명료하였고 두경부와 흉부검사에서 특이한 소견은 없었다. 복부검사에서 장음은 정상이었고 압 통과 반발통이 없었으며 간과 비장은 촉지되지 않았다. 사 지 부종은 관찰되지 않았다. 검사실 소견으로 말초혈액검 사에서 백혈구 6,300/mm³, 혈색소 15.5 g/dL, 헤마토크리트

Fig. 1. Barium enema. It shows luminal deformity in the cecum without evidence of ulceration.

44.1%, 혈소판 180,000/mm³이었고 ESR 1 mm/hr, CRP 0.1 mg/dL이었다. 생화학검사에서 총 단백 7.1 g/dL, 알부민 4.7 g/dL, AST 14 IU/L, ALT 11 IU/L, 총 빌리루빈 1.2 mg/dL, BUN 13 mg/dL, creatinine 0.9 mg/dL이었다. HBsAg 음성, anti-HBs 양성이었다.

흉부 방사선 사진에서 우중폐야에 망상 결절성 혼탁 (reticulonodular opacity)을 보여 과거에 결핵을 앓은 흔적을 시사했다. 대장조영술에서 맹장의 내측벽에 관강 변형이 관찰되었고 명확한 궤양은 관찰되지 않았으며 말단회장은 정상 소견을 보였다(Fig. 1). 대장내시경검사에서 맹장에 다 수의 지도 모양의 얕은 궤양이 모여 있는 것이 관찰되었고 회맹판에도 얕은 궤양과 점막의 염증 소견이 관찰되었으며, 말단회장은 정상 소견을 보였다(Fig. 2). 대장내시경에 의한 생검조직검사에서 음와염(cryptitis), 육아종 그리고 사진에 서는 보이지 않으나 초점성 건락괴사(focal caseation necrosis) 등의 소견을 보였다(Fig. 3).

Fig. 2. Colonoscopic view. It shows multiple shallow ulcerations in the ileocecal valve.

Fig. 3. Microscopic finding. It shows cryptitis and granuloma in the cecum (H&E stain, ×100).

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고병성 외 4인. 1차 약제에 내성을 보인 결핵성 장염에서 2차 약제로 완치된 1예

Fig. 4. Colonoscopy after 6 months of secondary anti-tuberculosis therapy. It shows no evidence of ulceration, edema and inflam- matory mucosal lesions in the ileocecal valve.

이에 장결핵으로 진단하고 항결핵치료제인 isoniazid, rifampin, ethambutol, pyrazinamide로 2개월간 치료 후에 시행 한 대장내시경검사에서 여전히 궤양이 남아 있어 상기 약제 에 반응이 없는 것으로 판단하고 prothionamide, cycloserine, para-aminosalicylic acid, levofloxacin, streptomycin으로 구 성된 2차 결핵약제로 전환하였다. 2차 약제(prothionamide 250 mg po bid, cycloserine 250 mg po bid, PAS 1 pack po tid, levofloxacin 100 mg po bid, streptomycin 1.0 g IM 주 5회)로 6개월 투약 후 묽은 변은 호전되었으며 4 kg의 체중 증가가 있었다. 다시 시행한 대장내시경검사에서 궤양이 관찰되지 않았고 점막의 부종이나 염증 소견도 보이지 않 았다(Fig. 4). 대장조직검사에서도 만성 비특이성 음와염 소 견을 보였다. 이후 streptomycin을 제외한 약제로 12개월 투 여 후 1일 1회의 정상 변을 보게되었고 체중도 더 증가하였 다. 2차 약제로 총 18개월 투여 후 다시 시행한 대장내시경 검사에서 맹장에 반흔만 관찰되고 궤양이나 염증 소견은 보이지 않았다. 환자는 장결핵 완치 판정을 받고 치료 종료 후 외래에서 추적관찰 중이다.

고 찰

우리 나라의 결핵균 양성자의 유병률은 1965년 0.94%에 서 1995년 0.22%로 상당히 감소를 보이고 있으나, 이는 주 로 폐결핵에만 편중된 보고로서 폐외결핵에 대한 유병률은 정확히 알려져 있지 않다.³ 미국의 경우에는 1950년 이후 1985년까지 결핵은 매년 감소하는 추세이었으나, 1986년 이후에는 후천성 면역결핍증 환자의 증가와 함께 아시아인 종의 이민 증가로 인해 다시 증가하고 있는 추세로 결핵 중 폐결핵보다 오히려 폐외결핵의 빈도가 상대적으로 급증하 고 있다.⁴ 후천성 면역결핍증 환자 이외에도 항암치료 및

이식수술 후의 면역억제제 사용도 급속히 증가하고 있어, 결핵이 다시 새로운 문제로 제기되고 있다.

장결핵은 객담과 흉부 X선만으로 진단이 가능한 폐결핵 과는 달리 대장내시경이나 대장조영술 등의 특수한 검사가 진단에 필요하여 정확한 유병률은 알려져 있지 않으나, 폐 외결핵의 17%를 차지하고 있다는 국외에서의 보고가 있는 반면⁵, 국내에서는 전체 결핵 환자의 4.8%를 차지한다는 보 고가 있다.⁶호발연령은 20~40대이며, 여성이 우세하다는 보고^7,8와 성별 차이가 없다는 보고가^9,10 있어 성별 분포는 아직 의견이 분분하다.

장결핵의 임상상은 상당히 비특이적으로 만성 복통이 가 장 흔하며, 이외 체중 감소, 설사, 오심, 구토, 발열, 전신무 력감, 혈변 등의 증상을 보일 수 있다. 신체검진 소견으로 는 복부압통이 가장 많은 것으로 보고되고 있다.¹¹ 본 증례 에서도 환자는 10 kg 이상의 체중 감소와 만성 복통 및 묽 은 변을 호소하였다. 장결핵의 진단기준은 건락성 육아종 이 조직학적으로 증명되거나 조직검사에서 항산성균이 발 견되거나, 조직배양에서 결핵균이 증명되는 경우와, 장 이 외의 다른 부위에 결핵이 있으면서 임상적, 방사선학적 소 견에서 장결핵이 의심되며 항결핵요법에 반응이 있는 경우, 그리고 다른 부위에 증명된 결핵은 없지만 임상적 또는 방 사선학적으로 장결핵이 의심되어 항결핵제의 투여 후 치유 되어 재발이 없는 경우를 제시하고 있다.¹² 본 증례에서는 조직검사상 항산성균은 관찰되지 않았으나 대장내시경검사 에서 맹장에 지도 모양의 얕은 궤양이 보이고 회맹판에도 얕은 궤양과 점막의 염증 소견이 관찰되며 조직검사상 음 와염과 함께 건락성 육아종이 관찰되어 결핵성 장염으로 진단하였다. 그러나 장결핵에서 특징적인 항산성균 염색 양성률과 건락성 육아종의 발견율은 각각 9.8%, 37% 정도 로 낮아 진단에 어려움이 많다.¹⁰ 국내의 경우에도 건락성 육아종이 증명된 경우 33%, 조직에서 항산성균이 발견된 경우 25%, 건락성 육아종과 항산성균이 함께 발견된 경우 12%, 조직배양검사에서 균이 증명된 경우 1%로 건락성 육 아종이나 항산성균이 발견되지 않아 임상적으로 장결핵이 진단된 경우가 절반을 차지하고 있는 것으로 보고되어 장결 핵 진단의 어려움을 잘 보여주고 있다.¹² 따라서 유병률이 높은 지역에서는 조직학적, 세균학적 진단이 안된 경우라도 임상적, 방사선학적, 또는 수술 소견에서 장결핵이 강하게 의심되면 항결핵제를 투여하면서 치료 반응을 보는 것이 타 당한 접근 방법이라고 제시하고 있다.¹³이렇게 건락성 육아 종과 항산성균의 발견율이 낮은 이유는 우선 폐결핵과는 달 리 장결핵은 절대적인 균의 수가 적고 초기 및 치유기의 병 변에서는 건락성 육아종 형성 자체가 되지 않아서이다. 또 한 이와 함께 장결핵의 주요 병변은 점막하층이어서 충분한 깊이로 검체를 얻지 못하는 것도 한 이유가 된다.¹⁴

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The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 39, No. 4, 2002

장결핵은 소화관의 어느 부위에서나 발생이 가능하지 만, 특히 회맹부가 80~90% 정도로 가장 흔히 침범되며 이 어 상행결장, 맹장, 횡행결장, 하행결장, S자결장과 직장 등의 순서로 주요 병소는 우측결장에 80% 이상이 존재한 다. 본 증례에서도 회맹부와 맹장 부위에서 발생하였다.

회맹부는 전체 위장관 중에서 가장 림프조직이 풍부하며 생리적으로 정체된 부위이고 물과 각종 전해질의 흡수율 이 높고 소화기능이 거의 없어 결핵균과의 접촉이 가장 오랫동안 일어날 수 있는 부위이다.¹⁵ 장결핵의 발생기전 은 원발성, 속발성이 있으며 과거에는 폐결핵에 의한 속 발성이 대부분을 차지하는 것으로 생각하였다. 이를 뒷받 침하는 것으로 장결핵은 폐결핵의 흔한 합병증으로 폐결 핵의 정도와 장결핵의 발생 빈도가 비례한다는 보고를 들 수 있다.¹⁶ 폐결핵에서의 장결핵 발생기전은 활동성 폐결 핵에서 감염된 객담의 연하, 속립성 혹은 활동성 폐결핵 에서 결핵균의 혈행성 전파에 의한 것으로 알려져 있다.

최근의 보고에서는 폐결핵과 동반된 경우가 10~15% 정도 로 원발성 장결핵의 빈도가 상대적으로 증가하는 추세라 고 보고 있다.¹⁷원발성 장결핵의 발생기전은 결핵균에 감 염된 음식이 연하되어 위장관의 점막을 통해 침투하는 경 우와, 초감염시 잠복된 상태에서 혈행성 원격전파로 장점 막하 림프절에 전파되거나, 난소 등 주위 조직으로부터의 직접 전파, 또는 감염된 담즙에 의해 전파되는 것으로 보 고되고 있다.¹⁸

장결핵은 항결핵제를 투여하는 내과적 치료가 원칙으로 장폐쇄, 천공, 출혈 등의 합병증이 동반된 경우에는 수술적 치료를 시행한다. 항결핵제 투여 후 10일 이내에 환자는 전 반적인 기분이 좋아지고 발열이나 복통은 3주 내에 호전되 며 대부분 10주 이내에는 주관적인 증상이 호전된다.¹⁹ 항 결핵제 치료시의 문제점은 우선 장결핵을 포함한 폐외결핵 환자의 수가 많지 않아 폐결핵과는 달리 현재까지 확립된 치료 기간 및 약제요법이 없는 실정이다. 그러나 일반적으 로 항결핵제제가 조직 및 체액 내로의 침투 효과가 효과적 이며 특히 장결핵은 절대적인 균수가 적어 폐결핵에 적용 되는 약제요법을 사용하기에는 큰 문제는 없을 것으로 생 각된다. 하지만 약제 내성이 많은 우리 나라에서는 외국에 서 사용되는 치료요법을 그대로 사용하기에는 문제점이 많 다. 결핵균의 내성 발생기전은 점돌연변이에 의한 것으로 알려져 있다. 폐결핵의 경우에는 객담검사로써 약제 내성 에 대한 검사가 비교적 용이하지만, 장결핵은 조직을 직접 얻어야하는 어려움과 함께 절대 균수가 적어 배양뿐만 아 니라 약제 내성에 대한 검사가 어려워 현재까지 장결핵의 약제 내성에 대한 보고는 거의 없는 실정이다. 외국에서는 1차 항결핵제에 내성을 보인 장결핵에 대한 보고는 거의 없으며 국내에서 보고된 1예²⁰는 흉부 방사선 사진에서 활

동성 폐결핵 소견을 보이고 객담 도말 항산성 염색 양성이 었으며 객담 항산성균 배양 감수성검사에서 1차 항결핵제 에 대한 내성균주임이 밝혀졌으나 본 증례의 경우 활동성 폐결핵과는 관계없이 발생한 장결핵으로 2개월간 1차 항 결핵제를 투여한 후에 체중 증가나 복통 및 묽은 변등의 증 상 호전이 전혀 없었고 대장내시경에서도 병변의 변화가 전혀 없어 1차 약제에 내성을 보이는 것으로 판단하고 2차 항결핵제로 전환하였다. 2차 항결핵제로 전환 6개월 후에 증상의 호전과 함께 대장내시경에서도 이전에 관찰되었 던 궤양이나 점막의 부종은 관찰되지 않았으며, 12개월 후에 시행한 대장내시경에서도 맹장에 반흔만 있을뿐 궤양 이나 점막 부종 등은 관찰되지 않아 1차 약제에 내성을 보 인 장결핵으로 진단하였다. 따라서 장결핵이 의심되는 경 우에는 우선 2-3개월 동안 항결핵제를 투여한 후에도 호전 이 없으면 크론병과 같은 다른 염증성 장질환과 함께 약제 내성균에 의한 가능성을 고려하여 2차 항결핵제로의 전환 을 늘 염두에 둬야 할 것이다.

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