Korean J Gastroenterol Vol. 70 No. 2, 111-113 https://doi.org/10.4166/kjg.2017.70.2.111 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869
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Korean J Gastroenterol, Vol. 70 No. 2, August 2017 www.kjg.or.kr
직접 작용 항바이러스제에 반응하지 않은 만성 C형간염 환자의 치료
김정한
건국대학교 의학전문대학원 내과학교실
Treatment of Chronic Hepatitis C Patients Who Do Not Respond to Direct Acting Antivirals
Jeong Han Kim
Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea
Article: Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection (N Engl J Med 2017;376:2134-2146)
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교신저자: 김정한, 05029, 서울시 광진구 능동로 120, 건국대학교 의학전문대학원 내과학교실
Correspondence to: Jeong Han Kim, Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, 120 Neungdong-ro, Gwanjin-gu, Seoul 05029, Korea.
Tel: +82-2-2030-7764, Fax: +82-2-2040-5029, E-mail: [email protected] Financial support: None. Conflict of interest: None.
요약: 만성 C형간염 환자에게 직접 작용 항바이러스제(direct- acting antiviral agents, DAA)의 병용 처방으로 C형간염 바 이러스(hepatitis C virus, HCV) 유전자형, 질병의 진행 정 도, 병력 등에 관계 없이 90%를 넘어서는 지속 바이러스 반응 (sustained virologic response, SVR)을 얻게 되었다.1 SVR 에 이르지 못한 환자의 비율은 적지만 전 세계적으로 감염된 환자의 수를 고려할 때 절대 수는 무시할 수 없을 것으로 추정 된다. 또한 이전에 NS5A 억제제가 포함된 처방으로 치료받 았던 환자에서 재치료 처방으로 승인된 방법은 아직까지 없 다.2 이러한 환자들의 다수는 NS5A 억제제에 대한 내성 관련 변이(resistance-associated substitutions)로 인해 치료 실 패 후 오래도록 바이러스 증식능(viral fitness)이 지속되어 우 려의 대상이 되고 있다.
Sofosbuvir는 핵산 유사체 HCV NS5B 중합 효소 억제제 (nucleotide analogue HCV NS5B polymerase inhibitor)로 서 다른 DAA와 병합 요법으로 HCV의 모든 유전자형에서 승인되었다. Velpatasvir는 HCV NS5A 억제제로 광범위한 유전자형에 효과를 보인다.3 Sofosbuvir와 velpatasvir 병합 요법은 3상 임상시험에서 높은 비율의 SVR을 보였고, 모든 유전자형의 HCV 감염 치료에 간경변 여부, 이전 인터페론
치료 여부에 상관없이 승인되었다.4,5 Voxilaprevir는 광범위 한 유전자형에서 작용하는 HCV NS3-NS4A 단백분해 효소 (HCV NS3-NS4A protease) 억제제이다.6-8 2상 임상시험에 서 sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir 병합 치료는 광범위 한 만성 HCV 감염 환자에서 효과적이었다.9-12
저자들은 이전에 DAA가 포함된 요법으로 치료를 받았던 환자들을 참여시킨 두 가지 3상 임상시험을 실시하였다.
POLARIS-1 연구에서는 NS5A 억제제가 포함된 처방으로 치 료받았던 HCV 유전자형 1형 환자들을 1:1 비율로 임의로 배 정하여 sofosbuvir, velpatasvir 및 voxilaprevir (150명) 또는 위약(150명)을 매일 1회 12주간 투여하였다. 다른 유전형의 HCV에 감염된 환자들(114명)은 sofosbuvir-velpatasvir-vox- ilaprevir군에 포함되었다. 환자들은 sofosbuvir 400 mg, vel- patasvir 100 mg, voxilaprevir 100 mg이 복합된 단일 정제 를 투여받았다. POLARIS-4 연구에서는 이전에 NS5A 억제 제를 제외한 DAA 처방을 받은 HCV 유전자형 1, 2 또는 3형 감염 환자들이 1:1 비율로 무작위로 배정되어 sofosbuvir- velpatasvir-voxilaprevir (163명) 또는 sofosbuvir-velpatasvir (151명)를 12주 동안 투여받았다. HCV 유전자형 4형 감염 환자 19명이 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir군에 추가
112
김정한. 직접 작용 항바이러스제에 실패한 만성 C형간염의 치료The Korean Journal of Gastroenterology
로 포함되었다.
세 가지 실제 치료 그룹에서 46%의 환자가 대상성 간경변 증을 갖고 있었다. POLARIS-1 연구에서 이전 치료에서 가장 흔 히 사용된 NS5A 억제제는 ledipasvir (55%), daclatasvir (23%), ombitasvir (13%) 순이었고, POLARIS-4 연구에서 85%의 환 자가 이전 치료 시 sofosbuvir를 투여받았었다.
POLARIS-1 연구에서는 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir 군에서 SVR 비율은 96%인 반면, 위약군에서는 0%였다.
Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir군의 83%에서 NS3 억 제제 또는 NS5A 억제제에 대한 내성 관련 변이가 존재하였 고, 이 중 97%에서 SVR을 얻었다. POLARIS-4 연구에서는 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir군에서 SVR 비율이 98%
였고, sofosbuvir-velpatasvir군에서는 90%였다. 대상 환자의 49%에서 NS3 억제제 또는 NS5A 억제제에 대한 내성 관련 변이가 있었고, 이 중 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir군 의 100%에서 SVR을 획득하였으며, sofosbuvir-velpatasvir 군에서 90%의 SVR 비율을 보였다. 가장 흔한 부작용은 두통, 피로감, 설사, 메스꺼움이었다. 두 연구의 실제 치료군에서, 부작용으로 치료를 중단한 환자는 1% 이하였다.
해설: DAA의 등장은 C형간염 치료의 패러다임을 혁신적 으로 변화시켰다. 1세대 DAA인 telaprevir와 boceprevir는 기존 페그인터페론과 리바비린 병합 요법에 추가하여 사용하 는 방식으로 투약의 불편성, 약물 부작용 등 단점이 많았으나 2세대 DAA가 사용 가능해지면서 이러한 단점들이 극복됨은 물론, SVR에 도달하는 비율이 90%를 넘어서게 되었다.13 세 계보건기구에서 2030년까지 바이러스성 간염을 주요 보건 질 환에서 퇴출시키는 계획을 발표한 배경에는 B형간염 치료제 와 예방접종의 발달과 더불어 이러한 새로운 C형간염 치료제 DAA의 등장이 있다.14즉, 이제 C형간염은 완치가 가능한 질 환으로 바뀐 것이다. 그러나 비록 적은 비율이지만 DAA 치료 에 실패하는 경우가 존재한다.
DAA 치료에 실패와 관련된 요인으로는 진행된 간섬유화, 이 전 치료에 대한 반응 부족, 유전자형 3형, 기저 HCV RNA 수치 외에도 NS3, NS5A, NS5B 단백질의 다형성(heterogenecity), 즉 내성 관련 변이가 꼽힌다.2이 중 NS3 억제제에 대한 변이 가 가장 흔하고, NS5B 억제제에 대한 변이가 가장 빈도가 낮다.15 그러나 치료 실패는 내성 변이만으로 일어나지 않고, 다른 예측 인자들이 함께 존재할 때 발생한다.2 이러한 치료 실패 환자에 대한 지침은 아직까지 정립되지 않았다. 대한간 학회 C형간염 가이드라인에서도 재치료 지침은 기존 인터페 론 기반 치료에 실패한 환자에 대한 권고사항만 있다.16 가능 하다고 판단되는 전략으로는 sofosbuvir를 기반으로 하여 이 전 치료에서 사용되지 않은 기전의 치료제를 추가하는 것으
로, 리바비린도 추가로 포함하여 3제 또는 4제 DAA 처방을 고려할 수 있다.17이번 연구와 같은 시기에 발표된 DAA 치료 경험이 있는 유전자형 1형 만성 C형간염 환자를 대상으로 한 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir 치료 2상 연구에서는 리 바비린 추가 여부에 따른 SVR 비율의 차이는 없었다.18
NS5A 억제제는 강력한 효과 때문에 DAA 복합 처방의 주 요 요소가 되어 왔다. 그러나 NS5A 억제제에 대한 내성 변이 로 인해 치료 후에도 HCV가 생존할 수 있어 SVR 획득에 장 애가 되어 왔다.17,19 이번 POLARIS-1 연구와 POLARIS-2 연 구에 포함된 다수의 대상 환자에서 내성 관련 변이가 있었으 나 SVR 비율에 영향을 끼치지 않았다. 부작용 측면에서 so- fosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir군은 POLARIS-1 연구에서 위약군, POLARIS-4 연구에서 sofosbuvir-velpatasvir군과 유 사한 빈도의 부작용을 보여주었다.
본 연구의 제한점은 유전자형 3형과 빈도가 낮은 다른 유전 자형의 자료가 부족하며, velpatasvir나 elbasvir 등 최근 승 인된 치료제에 실패한 환자를 대상으로 한 자료가 부족하다는 것이다. 또한 이번 연구에서 제외된 환자들, 즉 B형간염 또는 human immunodeficiency virus에 중복 감염된 환자들과 비대상성 간경변증 환자들을 대상으로 적용하기 힘들다는 제 한점도 있다.
결론적으로 이번 연구는 sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir 단일 제제 12주 치료는 HCV 유전자형에 상관없이 이전 DAA 치료에 실패했던 환자에서 높은 SVR 비율을 보여 매우 효과 적임을 입증하였다. 따라서 재치료에 사용 가능한 처방으로 제 시할 수 있으며, 현재 승인되거나 승인 단계에 있는 약제들이 있어 재치료 방법의 선택지가 다양해질 것을 기대하게 된다.
2017년 7월, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration) 은 이번 연구 결과를 바탕으로 sofosbuvir-velpatasvir-vox- ilaprevir 복합제를 C형간염 재치료 용도로 승인하였다.
REFERENCES
1. Naggie S, Muir AJ. Oral combination therapies for hepatitis C vi- rus infection: successes, challenges, and unmet needs. Annu Rev Med 2017;68:345-358.
2. Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol 2016;64:486-504.
3. Lawitz E, Freilich B, Link J, et al. A phase 1, randomized, dose- ranging study of GS-5816, a once-daily NS5A inhibitor, in pa- tients with genotype 1-4 hepatitis C virus. J Viral Hepat 2015;
22:1011-1019.
4. Feld JJ, Jacobson IM, Hézode C, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;
373:2599-2607.
5. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015;373:
Kim JH. Retreatment of Chronic Hepatitis C Patients With Direct Acting Antivirals Treatment Failure
113
Vol. 70 No. 2, August 2017 2608-2617.
6. Taylor JG, Appleby T, Barauskas O, et al. P0899: Preclinical profile of the pan-genotypic HCV NS3/4A protease inhibitor GS-9857. J Hepatol 2015;62(Suppl 2):S681.
7. Kirby B, Yang J, Yang C, et al. P0861: Evaluation of the pan-geno- typic HCV NS3/4A protease inhibitor GS-9857 in healthy volunteers.
J Hepatol 2015;62(Suppl 2):S663.
8. Rodriguez-Torres M, Glass S, Hill J, et al. GS-9857 in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1-4 infection: a randomized, double-blind, dose-ranging phase 1 study. J Viral Hepat 2016;
23:614-622.
9. Gane EJ, Schwabe C, Hyland RH, et al. Efficacy of the combina- tion of sofosbuvir, velpatasvir, and the NS3/4A protease inhibitor GS-9857 in treatment-naive or previously treated patients with hepatitis C virus genotype 1 or 3 infections. Gastroenterology 2016;151:448-456.e1.
10. Lawitz E, Reau N, Hinestrosa F, et al. Efficacy of sofosbuvir, velpa- tasvir, and GS-9857 in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection in an open-label, phase 2 trial. Gastroenterology 2016;
151:893-901.e1.
11. Gane EJ, Kowdley KV, Pound D, et al. Efficacy of sofosbuvir, velpa- tasvir, and GS-9857 in patients with hepatitis C virus genotype 2, 3, 4, or 6 infections in an open-label, phase 2 trial. Gastroenterology 2016;151:902-909.
12. Aghemo A, Buti M. Hepatitis C therapy: game over! Gastroenter- ology 2016;151:795-798.
13. Kim YS. Updated treatment of chronic hepatitis C. Korean J Med 2017;92:24-35.
14. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021.
[Internet]. Geneva: World Health Organization (WHO); 2016 Jun [updated 2016 Jun 30; cited 2017 Jul 29]. Available from:
http://www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss- hep/en/
15. Rosen HR. "Hep C, where art thou": what are the remaining (fundable) questions in hepatitis C virus research? Hepatology 2017;65:341-349.
16. Korean Association for the Study of the Liver. KASL clinical prac- tice guidelines: management of hepatitis C. Clin Mol Hepatol 2016;22:76-139.
17. Buti M, Esteban R. Management of direct antiviral agent failures.
Clin Mol Hepatol 2016;22:432-438.
18. Lawitz E, Poordad F, Wells J, et al. Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir with or without ribavirin in direct-acting antiviral-experienced pa- tients with genotype 1 hepatitis C virus. Hepatology 2017;65:
1803-1809.
19. Esposito I, Trinks J, Soriano V. Hepatitis C virus resistance to the new direct-acting antivirals. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016;12:1197-1209.
