Prejunctional Modulation of Non-adrenergic Non-cholinergic Relaxation of the Rabbit Proximal Stomach by Potassium Channels

약학회지 제41권 제 4 호 399"-406(1997) Yakhak Hoeji Vol. 41. No. 4

토끼 위 근위부의 버-아드레날린 버■콜린성 이완반응의 포타슘 체널에 의한 점합전 조절작용

홍은주

•

박미선

* •

박상일

■

김명우 ■ 최수경

•

홍승철

•

부산대학교 약학대학

,

•부산 식품의약품청

(Received May 14. 1997)

Prejunctional Modulation of Non-adrenergic Non-cholinergic Relaxation of the Rabbit Proximal Stomach by

Potassium Channels

Eun Ju Hong, Mi Sun Park*, Sang 11 Park, Myung Woo Kim, Su Kyung Choi and Sung Cheul Hong*

College of Pharmacy, Pusan N ational University, Pusan, 609-735, Korea

*Pusan Food and Drug Adm inistration, Pusan, 608-080, Korea

Abstract— — The effects of different fC channel blockers were investigated on the non-adrenergic non- cholinergic (NANC) relaxations in the circular muscle of the rabbit proximal stomach. Non-selective blockers of channels. 4-aminopyridine (4-AP. 3'-SO M-M) and tetraethylammonium (TEA. 100'-1000 M-M) significantly enhanced the NANC relaxations in a concentration-dependent manner. The enhance­

ment was more prominent for the NANC relaxations induced by the electric field stimulation (EFS) with lower frequencies. Blockers of large conductance Ca

오수一

activated fC channels, charybdotoxin and i- beriotoxin. a blocker of small conduntance Ca

으우

-activated FC channels, apamin and a blocker of ATP- sensitive IC channels, glibenclamide had no effect on the NANC relaxations, respectively. Exogencous administration of nitric oxide (NO, 1—30 fiM) caused concentration-dependent relaxations which show­

ed a similarity to those obtained with EFS. None of the fC channel blockers had axi effect on the con­

centration-dependent relaxation in response to NO. These results suggest that prejunctional IC chan­

nels regulate the release of NO from the NANC nerve in the rabbit proximal stomach as the inhibition of prejunctional }C channels increases the NANC relaxation induced by the EFS.

Keywords □ Rabbit proximal stomach. Electrical field stimulation. Non-adrenergic non-cholinergic re­

laxation. Nitric oxide. K+ channels. Prejunctional modulation.

위저와 위체로 되어있는 위 근위부는 위의 저장기능 을 하고 있으며 " 버-아드레날린 비-콜린성 (non-a- drenergic non-cholinergic ； NANC) 신경은 음식물 을 먹을 때 반사적인 수용성 이완반응 (receptive re­

laxation )-!： 메개한다고 추정하였다 ."^ 위저의 NANC 이완반응은 주로 nitric oxide (NO )에 의하여 매개된 다는 많은 보고 ^ " ® 있으며 . 저자등은 토끼 위체에서

^ 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 ( 전화) 051-510-2805 ( 팩스) 051-513-6754

도 NANC 이완반응이 nitric oxide (NO)-cyclic guanosine 3'. 5'-monophosphate (cyclic GMP) 경 로에 의하여 매개된다는 것을 관찰하였다 ."'

신경에는 신경전달외 접합전 조절작용을 하는 여러 가지 IT channel 이 있다고 하며 ^ 여 ^*\ 여러 형외

channel 차단제가 여러 조직에서 신경전달물질의 유

리에 현저한 효과를 나타낸다고 보고되고 있다 . 즉 비

선택적 iC channel 차단제인 4-aminopyridine 과

tetraethylammonium 은 토끼 의 수정 관 ^ 차 , 고양이 췌

장 *" *^\ 흰쥐 문맥 "^^ 및 토끼 대동맥 ^" 너

1

서 신경자국에

400 홍 은 주 ■박 미 선 ■박상일■김명우■최수경■홍승철

외한 noradrenaline 의 유러틀 각각 증가한다고 하였

으며 , 개구리의 신경근접합부에서는 신경말단의 전기

적인 탈분국에 외한 acetylcholine 의 유리틀 현저히

중가한다는 보고가 있다. * 이와같은 IT channel 에 의한 신경전달물질의 유리에 대한 접함전 조절작용은 아드레날린 효능 신경이나 콜린 효능 신경의 신경전달 에만 한정되지 않고 흰쥐외 항문미골근**과 주머니쥐 의 식도2®외 NANC 신경전달에도 영향을 미친다는 보 고가 있고 , 최근에는 개의 희장결장접합부 (ileoco­

lonic junction) 의 NO 효능성 신경전달작용에도 IC channel 이 영 향을 미 친다는 보고가 있다 .^^*

본 연구에서는 옴식물을 먹을 때 가장 현저한 수용성 이완반응을 하는 위 근위부의 NANC 이 완반응에 대한 K" channel 차단제의 영향을 검토하여 위의 NANC 신경전달기전에 대한 K"*" channel 외 영향을 연구하고 자 하였다 .

실험방법

표본의 제작 및 실험방법

토끼 (체중 2~ 3 kg) 를 ether

로

마취시킨 후 경동맥 을 절단하여 출혈사시키고 위를 분러하여 위 점막을 조 심스럽게 제거한 다움 , 위 근위부 (위저 및 위체 상부 ) 에서 길이 약 15~20mm, 폭 2 ~ 3 m m 의 윤상근 표

본을 만들었다 . 이둘 표본을 Kret/s 용액이 담긴 5

mZ 의 반응조에 설치한 백금전극 사이에 장처하고 ,

37°C 에서 약 0.7 담의 안정장력 (resting tension) 을 부하한 후 , 실험 개시전에 90 분 간 방치하여 평형을 유 지시켰다 . 이 방처기간 동안에 15 분마다 새로운 영양

액으로 교환하여 주었다 . 등장성 장력 (isometric

tension) 의 번화는 Narco physiograph (MK IV ) 에 연결된 isometric force transducer (Narco F60) 를

사용하여 기록했다 . Kreb^s 용액외 조성 (m M ) 은

NaCl, 118.3

；

KCl, 4.7

：

CaCU, 2.5

；

MgSOi, 1.2

；

K H

2

PO

4

, 1.2

：

NaHCOs, 25

；

Ca-EDTA, 0,026 및 glucose, 11.1 (pH 7.4) 이고 , 이 영양액을 95% O

2

와

5% C02 의 흔합 가스로 포화시켰다 . 토끼 위 근위부

표본은 자동적으로 장력 (tone) 이 상승되므로 이완반 응을 보기위하여 장력을 상승시킬 필요가 없었다 . 전 기자국 (electrical field stim ulation) 은 Fujiwara 등22>외 방법에

따 라

한쌍의 평 행한

백금선

전국을 통하 여 자극했다 . 비-아드레날린 비-콜린성 이완반응을 일

으키 기 위 하여 윤상근 표본을 muscarine 수용체 차단

제인 atropine

( 1

n M ) 과 아드레날린 효능 신경 차단 제인 guanethidine (3 nM) 존재하에서 낮은 자국 빈 도 (l~ 2 0 H z, 40V ) 에서 0.5ms 구경파로써 5 초 간 자국하였다 .

4-aminopyridine, tetraethylammonium, char- ybdotoxin, iberiotoxin, apamin 및 glibenclamide 는 전기자극 또는 외부에서 투여한 nitric oxide 투여 15 분 전에 각각 반웅조에 투여하였다 .

약물 및 용액

실험에 사용한 시약인 atropine sulfate 는 Wako 사 (Japan), guanethidine sulfate 는 TokycrKasei 사 (Japan). tetrodotoxin, 4-aminopyridine, tetrae- thylammonium chloride, charybdotoxin, ibe- riotoxin, apamin, glibenclamide 는 Sigma Chem­

ical^)- (U.S.A.), sodium nitrite 는 Yakuri Pure Chemicals 사 (Japan) 의 것을 각각 사용하였다 . Gli- benclamide 는 dimethylsuphoxide 에 녹인 후 중류수 로 희석하여 사용하였다 . 그외 약물은 증류수에 녹여 사 용하였다 . NO 용액은 Furchgott 의 방법®에 따라 사 용직 전에 sodium nitrite 에 pH 2 의 HC1 용액을 가하 여 제조한 것을 사용하였다 .

릉계분석

위 근위부 표본외 이완작용은 전기자극으로 일으킨

NANC 이완반응외 경우 약물을 투여 하기 전 20 H z 의

전기자극으로 일으킨 이완반응의 백분율 (%)로써 각각 표시하였으며 , 외부에서 투여한 N O 외 이완반응외 경 우 약물을 투여하기 전 30 의 N O 로 일으킨 이완반 응외 백분율 (%)로써 표시하였다 . 실험결과는 실험희

수에 대한 평균치 ±S.E. 로써 나타내었다 . 모든 실험치

는 Student^

t

test 에 의해 분석하였으며 , P 처가 0.05 이하일 때 유의성이 있다고 관정하였다 .

실험결과

NANC 이완반움에 대한 버선택적 K* CHANNEL 차 단제의 영향

위 근위부의 윤상근 표본을 muscarine 수용체 차단

제인 atropine

( 1

nM ) 과 아드레날린 효능 신경 차단제

인 guanethidine (3 |iM) 존재하에서 전기자극 (1~

위 근위부의 NANC 이완반응외 K 우 Channel에 외한 접합전 조절작용 401

" 다 ■ ■ " 기

r lr

^다

ir r

b

1 25 5 10 20 1 25 5 10 20 Mi

Fig. 1 — Typical tracing showing the effect of the non- selective blockers of K

나

channels, (a) 4-am- inopyridine and (b) tetraethylammonium, on the relaxation to electrical field stimulation (1~

20 Hz. 0.5 ms) in a circular muscle strip of the isolated rabbit proximal stomach. The experi­

ments were performed in the presence of a- tropine (1 M-M) and guanethidine (3 M-M).

Electrical field stimulation (1^20 Hz, 0.5 ms for 5 secs) was added at dot. 4-Aminop3oidine (4-AP, 30 M-M) and tetraethylammonium (TEA.

1000 M-M) were added at arrow, a and b were different preparations. Similar results were ob­

tained at least 7 other experiments. Tracings breaks represent periods of tissue equilibration.

20 Hz. 0.5 ms. 40 V for 5 secs )을 하였을 때 자극번 도에 의존하는 이완반응을 나타냈으며 (Fig. 1). 이둘 이완반응은 신경전도 차단제인 tetrodotoxin (0.3 HM )을 전처리하였을 때 소실되었다 (실험결과 불표 시 ). 이와같온 자극빈도 의존성 NANC 이완반응은 비 선택적 IC channel 차단제인 4-aminopyridine (4- AP, 3~30|iM )와 tetraethylammonium (TEA, 100~100(UiM )률 각각 전처리하였을 때 농도의존적 으로 유의성있게 증가되었으며 , 특히 저번도의 전기자 극 (1~5 Hz )으로 일으킨 이완반응이 더 현저하게 증 가하였다 . 즉 20 Hz 외 자국빈도로 전기자국하였을 때 외 이완반응을 100 %로 하였을 때 1, 2.5 및 5 Hz 의 자 극번도에서 전기자극으로 일으킨 NANC 이완반응온 3(HiM 외 4-AP 에 외해 4.81±0.82%, 23.46+2.42%

및 41.95±3.46 %에서 34.95±4.13%,

53.23±3.22%

및 66.91±4.30 %로 각각 증가하여 4-AP 투여전에 비 하여 약 7.3 배 , 2.3 배 및 1.6 배로 각각 증가되었고 , 1000 |xM 외 TEA 에 외해 5.18±1.07%, 25.72+

2.26% 및 47.49±2.54 %에서 32.06±4.36%, 58.6±

6.15% 및 74.93±4.80 %로 각각 증가하여 TEA 투여 전에 비하여 약

6

.

2

배 , 2.3 배 및

1

.

6

배로 각각 증가되었 다 . 따라서 4-AP 가 TEA 에 비하여 약 33 배 더 큰 효과 를 나타내었다 (Fig. 1 및 2).

0

EFS ( H z )

Fig. 2 — Frequency-response

E F S ( H z )

curve showing the effect of (a) 4-aminopyridine ( • , 3 M-M

：

▲, 10 M-M

：

■, 30

나

M), (b) tetraethylammonium ( • , 100 M-M

；

A. 300 (iM

；

■. 1000 M-M) on the relaxation in­

duced by electrical field stimulation (o , 1—20 Hz. 0.5 ms) in a circular muscle strip of the iso­

lated rabbit proximal stomach. Results were shown as mean±S.E. from 7 to 25 experi­

ments. and expressed as percentage of re­

laxation induced by 20 Hz in the absence of 4- AP or TEA. *P<0.05, significantly different from control values. Student's t test for unpaired ob­

servation. Other experimental conditions were the same as those described in Fig. 1.

NANC ^{이완반응에 대한 선택적인} K" CHANNEL ^차

단제의 영향

위 근위 부의 NANC 이완반응은 large con­

ductance Ca 오 '^activated channel 차단제인 charybdotoxin (CTX, 10^100 nM )과 iberiotoxin (IBTX, 10—100 nM). small conductance Ca 오 '*'-ac- tivated channel 차단제인 apamin (

1--2

M 꼬)과 ATP-sensitive iC channel 차단제 인 glibencla- mide (0.3 이 ^

1

] 년)을 각각 전처리하였을 때 유의성있 는 영향이 없었다 (Fig. 3).

외부에서 투여한 n itric oxide (NO ^{)의 이완반융}

에 대한 K" channel 차단제의 영향

위 근위부의 윤상근 표본에 외부에서 NO (1--30 나 M )의 농도를 증가시키면서 투여하였을 때 전기자국

으로 일으킨 NANC 이 완반응과 비슷한 농도의존적 이

완반응을 일으켰으며 . 이들 이완반응은 비선텍적

1

C channel 차단제인 4-AP (30 띠년 ) 및 TEA (1000

|iM). large conductance Ca 오 "*-activated chan­

nel 차단제 인 CTX (100 nM) 및 IBTX ： (100 nM).

small conductance Ca 고 '^-activated channel 처 "

단제인 apamin (2 mM) 과 ATP-sensitive chan­

nel 차단제인 glibenclamide (3 M*M )를 각각 전처 리하

E F S ( H z ) E F S ( H z )

a?

Fig. 3

E F S ( H z ) E F S ( H i )

- Frequency-response curve showing the effect of (a) chaiybdotoxin (CTX ■ • . lOnM

；

A. 30nM

：

■ . 100nM). (b) iberiotoxin QBTX ■ • , lOnM

：

A, 30nM

：

■. lOOnM), (c) apamin ( • . 1 |iM

：

▲. 2

띠

VI) and (d) glibenclamide ( • . 0.3 \iM- A, 1 \iM-

■. 3 |iM) on the relaxation induced by electrical field stimulation (o . l-'"20Hz. 0.5ms) in a cir­

cular muscle strip of the isolated rabbit proxima]

stomach. Results were shown as mean±S.E.

from 4 to 24 experiments and expressed as per­

centage of relaxation induced by 20 Hz in the ab­

sence of CTX. EBTX, apamin or glibenclamide.

*P<0.05. significantly different from control values. Student's t test for unpaired observation.

Other experimental conditions were the same as those described in Fig. 1.

였을 때유외성있는 영향이없었다

(Fig. 4

및

5).

고 찰

channel

차 단 제 가 여러 가지 조직에서 신경자

국에 의한

noradrenaline

의 유 리 를 증 가 한 다 고 하였 으 몌

2

1

6,24)

〶신 경근 접합부에서

acetylcholine

의 유 리를 중 가 한 다 고 하 였 다 . ^ ^ ^ ^ 이 와 같 이

K" chan­

nel

차단제에 의하여 신 경 전 달 물 질 외 유 러 가 증가되 는 것은 신경말단의

membrane potassium conduc- tance

를 억 제 함 으 로 써 ^ ^ 접 합 전 신경막의 활동전위

(action potential)

의 지 속 시 간

(duration)

이 증가되 에

8 25,3

0

-32)

신경말단의 전 위 차 외존성

calcium

유입

(potential dependent influx)

이 증가되기 때

Fig. 4 —

Typical tracing showing the effect of (a) the non-selective blocker of K"*" channels. 4-am- inopyridine (4-AP) and (b) the blocker of large conductance Ca

요

'^-activated channels, char- ybdotoxin (CTX) on the relaxation to nitric ox­

ide (NO) in a circular muscle strip of the iso­

lated rabbit proximal stomach. NO (1 — 30 M-M) was added at dot. 4-AP(30 ^iM) and CTXXlOO nM) were added at arrow. Similar results were obtained at least 4 other experiments. Tracing- breaks represent periods of tissue equilibration.

문 이 라 고 한 다

.

이와 같 은 신경전달물질외 유러에 대한

K

수

channel

의 접합전 조 절 작 용 은 아드레날린 효능

신 경 이 나 콜린 효능 신경에 한정되지 않고 비-아드레

날린 비-콜린성

(NANC)

신 경 전 달 에 도 영향을 미친 다고 하 였 으 며

*®"^*

최 근 에 는 선택적인

K ' channel

차 단 제 가 속속 개발됨으로써

1C channel

이 신경전 달

조절에 중 요 한 역할을 한다는 것이 더욱 명확헤지고

있 다 〶 최 근

Qg M an

등 ^•은 개의 회장 결 장 접 합 부 에서 버선택적인

K" channel

차단제인

4-AP

및

TEA

과

large conductance Ca

오

'*-activated

channel

외 선택적 차단제인 ■이전기자극으

로 일으킨

NO

효능성

NANC

이완반응을 증 가한다는

것을 보고 개외 회장 결 장접합부에서 접합전

K"

channel

이

NANC

신 경 으 로 부터

NO

유 리 를 조절한 다고 추 정 하 였 다

.

본 연구에서는 옴식물을 먹을 때가장 현저한수용성

이완반응을 하는 위 근위부외

NANC

이완반응에 대하

여

1C channel

의 영향을 검토하기 위하여 토끼 위 근 위부외

NANC

이완반응에 대한

1C channel

차단제의 영향을 검 토 하 였 다

.

그 결과 버선택적인

K"* channel

차단제인

4-AP (3-30

나

M )

와

TEA (100-1000

나

M)

는

NANC

이완반응을 농도 외존적으로 비숫하게 중가

하였으 나

(Fig. 1

및

2), large conductance

C a^ *-ac~

tivated K" channel

차단제인

CTX

및

IBTX

끼

, small conductance Ca

요

"

는

-activated KT" channel

차

■

단제인

apamin**

해과

ATP-sensitive JC channel

롱 은 주 • 박 미 선 • 박 상 일 • 김명우• 최 수 경 • 홍승철

20 00 80 60 40 20

0 0 0 0 0 0 2

0

B

64 - 2

uo!lDXOI®ij

N O ( / i M ) N O ( / i M )

S '

120

I 10 0 80 60

3 10 30

N O ( / x M )

N O ( m M ) n o 0 ：i M ) N O ( / i M )

Fig. 5 — Concentration-response curve showing the effect of (a) 4-aminopyridine (4-AP ： • . 30 M). (b) tetraethy­

lammonium (TEA ： • , 1000 (xM), (c) charybdotoxin (CTX ： • , 100 n M ), (d) iberiotoxin (IBTX '■ • , 100 n M ), (e) apamin ( • , 2 M-M) and (f) glibenclamide ( • , 3 nM) on the relaxation in response to nitric oxide (NO '■ o , 1—30 nM) in a circular muscle strip of the isolated rabbit proximal stomach. Results were shown as mean S.

E. from 4 to 11 experiments and expressed as percentage of relaxation induced by 30 |xM of NO in the ab­

sence of 4-AP, TEA, CTX, IBTX. apamin or glibenclamide. *P<0.05, significantly different from control values, Student's t test for paired observation.

차단제인 glibenclamide'**' 걸®와 같은 보다 선택적인 K" channel 차단제에 의하여 영향이 없었고 (Fig. 3), 외부에서 투여한 NO 에 의한 이완반응은 전기자국으로

일으킨 NANC 이완반응과 비슷한 농도의존성 이완반

옹을 일으켰으며 (Fig. 4), 이 NO 의 이완 반응은 본 실 험 에 사용한 모든

1

C channel 차단제에 의 하여 영 향이 없었다 (Fig. 4 및 5). 따라서 위 근위부에서 4-AP 와

TEA 에 의한 NANC 이완반응의 증가작용은 접합전

channel 에 대한 작용이 라 사료되 나

,

이 작용에 관 여하는 K" channel 의 특이적인 형태는 본 실험의 결과 로서는 확인할 수 없었다

.

위장 평활근에도 접합후

PT

channel (postjunctional channel)

°1

있다는 것

이 알려져 있으나 위 근위부의 NANC 이완반응에

는 관여하지 않으리라 사료된다

.

전기자극으로 일으킨 NANC 이완반응에 대한 4-AP 와 TEA 의 상승효과 (potentiation effects) 는 저번도 (l~5Hz) 의 자극에 서 각각 더 현저하였다 (Fig. 1 및 2). 즉 1. 2.5 및 5 Hz 의 저빈도의 전기자국으로 일으킨 NANC 이완반응

은 3(HiM 의 4-AP 에 의하여 약 7.3 배

,

2.3 배 및 1.6 배 로 각각 증가되었으며

,

1000 |iM 의 TEA 에 의하여 약

6 .2

배

,

2.3 배 및

1.6

배로 각각 증가되어 비슷한 효력 (efficacy) 을 나타내었으나 4-AP 가 TEA 보다 약 33 배 더 큰 효과를 나타내었다

.

이 때 저번도의 자국에서 상 승효과가 더 큰 것은 고번도의 전기자국에서는 이들 IT channel 차단제의 효과를 압도하는 더 많은 iC efflux 를 일으키기 때문이라 사료되며

,

이는 IC ef- flux 와 IC channel 차단제간의 상경적 성질 (competitive nature) 의 특징을 나타내고 있다

.

이와 같이 저번도의 전기자국에서 보다 큰 효과틀 나타내는 것은 다른 동물조직에서도 나타낸 바 있다

.*^*^ ■

인

*

이상의 결과를 종합하면

,

토끼 위 근위부에서 버선텍 적인 IT channel 차단제인 4-AP 와 TEA 가 외부에서 투여 한 NO 외 접 합후 이완반응에는 영 향이 없고

.

전기

자극으로 일으킨 NANC 이완반응을 증가함으로

NANC 신경으로부터 외 NO 유리에 접합전 K* chan- nel 의 조절작용이 추정된다

.

앞으로 선택적인

1

C

위 근위부의 NANC 이완반응의 K* Channel에 의한 접합전 조절작용 403

20 00

80 60

+0 20 20

00

80 60 40

20

0

0

0

0

0

0 2

0

6

6

4

2

S

col;DXDI3y

404 홍 은 주 • 박 미 선 • 박상일• 김명우• 최수경• 홍승철

ch a n n e l 차단제 가 더 많이 개 발되 어 위 의 N A N C 이 완 반응외 점합전 조절작용에 관여 하 는 K " c h a n n e l의 특 이적 ty p e 이 밝 혀지기틀 기 대 한 다 .

결 론

토끼 위 근위부 윤상근외 비-아드레날린 비-콜린성 (N A N C ) 이완반응에 대한 p o ta ssiu m ch a n n e l 차단 제외 영향을 연구하여 다 옴과 같은 걸과를 얻 었 다 .

1. 비선텍 적언 I C c h a n n e l 차단제 인 4-aminopy- rid ine (3"징 O liM )과 te tra e th y la m m o n iu m (100~

1000 나M ) 은 전기자극으로 일으킨 N A N C 이완반응을 농 도 외 존 적 으 로 중 가 하 였 으 며 . 톡히 저빈도의 전기자 극으로 일으킨 N A N C 이완반응을 더 현저하게 증가하 였 다 .

2. L arge conductance C a 오'느-activated c h a n ­ nel 차단제인 charybdotoxin 및 iberiotoxin. sm all conductance C a 오"는-activated K사 ch a n n e l 차단제인 a p a m in 과 ATP-sensitive K"" ch a n n e l 차단제 인 gli- be n c la m id e 는 전기 자 극 으 로 일으킨 N A N C 이완반응 에 유외성 있는 영향이 없 었 다 .

3. 외부에서 투 여 한 n itric oxide 는 전 기자극으로 일으킨 N A N C 이 완반응과 비슷한 농도의 존성 이완 반응을 일 으 켰 다 .

4. 본 실험에 사 용 한 모든 IT c h a n n e l 차단 제 는 ni- tric oxide 로 일으킨 농도의존성 이완반응에 유의성 있 는 영향이 없 었 다 . 이상외 결과로써 토끼 위 근위부의 전기자 국 으 로 일으킨 N A N C 이완반옹은 접합전 1C c h a n n e l외 억제에 외해 증 가 되 므 로 위 근위부의 N A N C 신경으로부터 의 N O 유러에 접합전 1C chan- n e l의 조절역할이 추 정 된 다 .

문 헌

1) Meyer, J . H. '■ Motility of the stomach and gas­

troduodenal junction. In Physiology of the Gas­

trointestinal Tract 2nd edn, (edited by Johnson L.

R .) Raven Press. New York. p. 613 (1987).

2) A b rah am sso n. H . '■ Non-adrenergic non-cho­

lin e rg ic nervous control o f g a s tro in te s tin a l m otility patterns. Arch. Int. Pharmacodyn.

280

(S u p p l), 50 (1986).

3) Boeckxstaens. G. E., Pelckmans, P. A., Rogers.

J . J.. Bult, H.. De M an. J . G.. Oosterbosch, L., H e rm an . A. G. a n d V a n Maercke. Y. M . ： Release of nitric oxide upon stim ulation of non a­

drenergic noncholinergic nerves in the rat gas­

tric fundus. J. Pharmacol Exp. Ther.

256.

441 (1991).

4) Lefebvre, R. A., Baert, E. and Barbier, A. J . ： Influen ce of N°-nitro-L-arginine on non-a­

drenergic non-cholinergic relaxation in the guinea-pig gastric fundus. Br. J. Pharmacol.

106.

173 (1992).

5) Desai, K. M .. Sessa, W . C. and Vane. J. R. ： In ­ v o lv e m e n t of n itric oxide in the reflex re ­ laxation of the stomach to accommodate food or fluid. Nature 351, 477 (1991).

6) Desai, K. ML, Warner, T. D.. Bishop. A. E.. Po- lak. J . M. and Vane, J. R. '■ Nitric oxide, and not vasoactive intestinal peptide, as the m ain neurotransm itter of vagally induced relaxation of the guinea pig stomach. Br. J. Pharmacol,

113,

1197 (1994).

7) Hong, S. C.. Choi, J. E., H an. S. K . Kim, Y. M ..

K im . N. D.. Park. M. S.. Hong. E. J. and Kim , J . B. '■ N on- adrenergic non-cholinergic re ­ laxation mediated by nitric oxide in the rabbit gastric fundus. Yakhak Hoeji

38,

149 (1994).

8) Kim . M. W .. Hong, S. C.. Park, M. S., Hong. E.

J. and Choi. J. E. ： The role of nitric oxide in non-adrenergic non-cholinergic relaxation in the guinea-pig gastric fundus. Arch. Pharm. Res.

18.

121 (1995).

9) Hong. E. J.. Choi. J. E.. Park. M. S.. Choi. S. K.

and Hong. S. C. '■ Downward decrease of non-a­

drenergic non-cholinergic relaxation in the rabbit gastric body. Yakhak Hoeji,

41.

389 (1997).

10) Belardetti, F. and Siegelbaum. S. A. ： Up- and down-modulation of single I C channel function by distinct second messengers. Trends Neurosci.

11.

232 (1988).

11) Miller. R. J . ： Receptor^mediated regulation of calcium channels and neurotransmitter release.

FASEB J. 4 3291 (1990).

12) Johns. A., Golko. D. S.. Lauzon. P. A. and Pa- ton, D. M. ： The potentiating effects of 4-am-

위 근위부의 NANC 이완반응의 Channel에 의한 접합전 조절작용

inopyridine on adrenergic transmission in the rabbit vas deferens. Eur. J. Pharmacol. 38, 71 (1976).

13) Kirkepar, M .. Kirkepar, S. M . and Prat, J. C. ： Effect of 4-aminopyridine on release of nora­

d re n a lin e from th e perfused cat spleen by nerve stimulation. }. Physiol. 272, 517 (1977).

14) K irkep ar, S. M . a n d P rat. J . C. '■ Effect of tetraethylam m onium on noradrenaline release from cat spleen treated w ith tetrodotoxin. Na­

ture 276. 623 (1978).

15) Leander, S., Am er. A. and Johansson. B. ■ E f­

fects of 4-aminopyridine on mechanical activity and noradrenaline release in the rat portal vein in vitro. Eur. J. Pharmacol. 46. 351 (1977).

16) Hong, S. C. and Choi, S. K. ： Comparision of ef­

fects of aminopyridines on the adrenergic nerve term inals of rabbit aorta. Pusan Bull, of Phar­

maceutical Sci 20, 23 (1986).

17) K atz. B. an d M iledi, R . ： Spontaneous and evoked activity of motor nerve endings in cal­

cium ringer. /■ Physiol. 203, 689 (1969).

18) L undh, H. and Thesleff, S. ： The mode of ac­

tio n o f 4 - am in o p y rid in e a n d g u a n id in e on transmitter release from motor nerve terminals.

Eur. J. Pharmacol. 42, 411 (1977).

19) Gillespie. J. S. and Tilmisany, A. K. ： The ac­

tio n of te trae th y lam m o n iu m chloride on the response of the rat anococcygeus muscle to m o­

tor a n d in hib ito ry nerve s tim u latio n an d to some drugs. Br. J. Pharmacol 58. 47 (1976).

20) Jury, J., Jager, L. P. and Daniel. E. E. '■ U n u su ­ al potassium channels mediate non-adrenergic non-cholinergic nerve-mediated in h ib itio n in opossum esophagus. Can. J. Physiol Pharmacol.

63, 107 (1985).

21) De M an. J. G., Boeckxstaens, G. E.. Pelckman.

P. P.. De W inter. B. Y.. H erm an. A. G. and V an Maercke, Y. M. ： Prejunctional modulation of the nitrergic innervation of the canine ileo­

colonic junction via potassium channels. Br. J.

Pharmacol. 110 559 (1993).

22) Fujiwara. M .. Hong. S. C. and M uram atsu. I. '■

Effects of goniopora toxin on non-adrenergic non-cholinergic response and purine nucleotide

release in guinea-pig tae nia coli. }. Physiol. 326.

515 (1982).

23) Furchgott, R. F. ： Studies on relaxation of rab­

bit aorta by sodium nitrite ： The basis for the proposal th a t the acid-activatable inhibitory fac­

tor from bovine retractor penis is inorganic n i­

trite an d the endothelium-derived relaxing fac­

tor is nitric oxide. In '■ Vasodilatation: Vascular Smooth muscle, Peptides, Autonomic nerves and En - dothelium , edited by V anhoutte, P. M . (Raven press. New Y ork ). p. 401 (1988).

24) Ikushim a, S.. M uram atsu. I. an d Fujiw ara, M . '■

Effects of 4-am inopyridine on the adrenergic nerve term inals of rabbit arteries. /. Pharmacol.

Exp. Ther. 219. 792 (1981).

25) Molgo, J .. Lem eignan, M . an d Lechat, P. ■ E f­

fects o f 4 - a m in o p y rid in e a t th e frog n e u ­ rom uscular junction. /. Pharmacol Exp. Ther. 203, 653 (1977).

26) P e lh a te . M . a n d P ich on . Y . ： Selective i n ­ hibition of potassium current in the gian t axon of the cockroach. /. Physiol. 242, 90 (1974).

27) Y eh. J . Z., Oxford, G . S .. W u , C. H . an d N a r a h a s h i, T. ： D y n a m ic s o f a m in o p y rid in e block o f p o ta s s iu m c h a n n e ls in sq u id axon membrane. }. Gen. Physiol. 68, 519 (1976a).

28) Y eh. J . Z.. Oxford, G . S .. W u . C. H . an d N arahashi, T. ： Interactions of am inopyridines w ith potassium channels of squid axon m e m ­ branes. Biophys. J. 16, 77 (1976b).

29) Schauf, C. L., Colton. C. A .. Colton. J. S. and Davis. F. A. '■ Am inopyridines an d sparteine as inhibitors of m em brane potassium conductance.

Effects on Myxicola giant axons an d the lobster neurom uscular junction. /. Pharmacol. Exp. Ther.

197. 414 (1976).

30) L undh. H .. Leander, S. an d Thesleff, S. ； A n ­ ta g o n is m o f th e p ara ly sis pro duce d by bo- t u l i n u m to x in in th e r a t . T h e effects o f te tr a e th y la m m o n iu m . g u a n id in e a n d 4-am- inopyridine. 7- Neurol. Sci. 32. 29 (1977).

31) A u g u stin e . G. J . ： R e g u la tio n o f tra n s m itte r release at the squid giant synapse by presynap- tic delayed rectifier potassium current. /. Physiol.

431. 343 (1990).

홍 은 주 ■박 미 선 • 박상일■김명우■최수경■홍승철

32) M orita, K. an d Barrett. E. F. ： Evidence for tw o c a lc iu m - d e p e n d e n t p o t a s s iu m c o n ­ ductances in lizard m otor nerve terminals. /.

Neurosci. 10, 2614 (1990).

33) Miller. C.. Moczydlowski. E.. Latorre, R. and Phillips. M. ： Charybdotoxin. a protein inhibitor of single Ca요우-activated channels from m am ­ m alian skeletal muscle. Nature 313. 316 (1985).

34) Talvenheimo, J. A.. Lam . G. an d Gelband, C. ： C harybdotox in in h ib its the 250 pS Ca^^-ac- tivated channel in aorta and contracts aorta smooth muscle. Biophys. J. 53, 258 (1988).

35) C arl. A .. Garcia, M. L.. Kenyon, J . L. and S anders. K. M . ■ Block of C a 으'"-activated channels in sm ooth m uscle from canine GI- tr a c t by charybd otox in. Biophys. /. 57. 507 (1990).

36) Sugg. E. E .. Garcia. M . L .. R euben. J . P..

Patchett, A. A. and Kaczorowski, G. J. ： Syn­

thesis and structural characterization of char­

ybdotoxin. a potent peptidyl inhibitor of the high conductance C a오■"■activated channel. /.

Biol. Chem. 265. 18745 (1990).

37) Galvez, A., Gimenez-Gallego. G.. Reuben. J. P..

R o y - C o n ta n cin . L .. F e ig e n b a u m . P .. Kac- zorowski. G. J. and Garcia. M. L. ： Purification and characterization of a unique, potent, pep­

tidyl probe for the high conductance calcium-ac­

tivated potassium channel from venom of the scorpion

(1990).

38) R om ey.

istence

Buthus tamulus. J. Biol. Chem. 265, 11083

G. an d L a zd u n s k i, in ra t m uscle cells

M . ： The coex- o f tw o d istin c t

classes of C a으■"-dependent I C channels with dif­

ferent pharmacological properties and different physiological functions. Biochem. Biophys. Res.

Commun. 118. 669 (1984).

39) Romey. G.. Hugues, M .. Schmid-Antomarchi.

H. and Lazdunski. M. ： A pam in ： a specific tox­

in to study a class of Ca오'*-dependent chan­

nels. /. Physiol (Paris) 79, 259 (1984).

40) Blatz, A. L. and Magleby, K. L. ： Single apam- in-blocked Ca-activated channels of small conductance in cultured rat skeletal muscle. Na­

ture 323. 718 (1986).

41) Schmid-Antomarchi. H., De Weille. J.. Fosset, M. and Lazdunski. M . ： The receptor for a n ­ tidiabetic sulfonylureas controls the activity of th e A T P- m odulated K"" chann el in insulin- secreting cells. J. Biol. Chem. 262. 15840 (1987).

42) Standen, N. B., Quayle, J. M .. Davies. N. W., Brayden, J. E.. H uang, Y. and Nelson. M. T. ： Hyperpolarizing vasodilators activate ATP-sen- sitive K+ channels in arterial smooth muscle.

Science 245. 177 (1989).

43) Szurszewski, J. H. ： A study of the canine gas­

tric action potential in the presence of tetraethy­

lam m onium chloride. J. Physiol, 277. 91 (1978).

44) Barajas-Lopez, C. and H uizinga. J . D. ： H e t­

e ro g e n e ity in s p o n ta n e o u s a n d te a e th y - lam m onium induced activity in dog colon cir­

cular muscle. Pflugers Arch. 412. 203 (1988).

45) Lefebvre. R. A. and Horacek. J. ■ Relaxant ef­

fects of BRL38227 and pinacidil on the rat gas­

tric fundus. Eur. /. Pharmacol. 214. 1 (1992).