Signal detection of obesity treatments adverse drug reaction using Korea Adverse Event Reporting System Database

DOI 10.17480/psk.2020.64.6.485

종 설(Review)

비만치료제 의약품이상사례 실마리정보 검색 - 국내 의약품 이상사례보고시스템 자료를 활용하여 -

신호준*·신호선**·박혜경*^,#

*성균관대학교 약학대학, **성균관대학교 정보통신대학

Signal detection of obesity treatments adverse drug reaction using Korea Adverse Event Reporting System Database

Ho June Shin*, Ho Sun Shin**, and Hye Kyung Park*^,#

*School of Pharmacy, Sungkyunkwan University

**School of Information and Communication Engineering, Sungkyunkwan University

(Received June 27, 2020; Revised October 12, 2020; Accepted December 16, 2020)

Abstract The objective of this study was detection of signals corresponding to adverse drug reactions following obesity treatments using the Korea Adverse Event Reporting System Database. Eight obesity drugs recommended in the obesity treatment guidelines were analyzed for adverse events reported from January 2009 to December 2018. The ratio of reporting, ratio of reporting odds, and information components were analyzed, and the case in which all three criteria were met was detected as a signal. Signals that were not included in the label were classified as new signals. In the case of phentermine, phendimetrazine, diethylpropion, lorcaserin, mazindol, liraglutide, orlistat, and naltrexone/bupropion, there were 2, 10, 5, 6, 1, 10, 7, and 5 confirmed cases of signal detection, respectively. No new signal was detected for phentermine and mazindol adverse events. For phendimetrazine, diethylpropion, lorcaserin, liraglutide, orlistat, and naltrexone/bupropion, there were 5, 2, 1, 7, 4, and 1 cases of new signals, respectively. This study assessed signal detection related to adverse events for eight obesity drugs. It is necessary to consider whether permission information should be reflected through continuous research on the detection of signals that are not reflected in the existing permits.

Keywords data mining; signal detection; adverse events; spontaneous reporting; obesity treatments

서 론(Introduction)

비만 인구의 유병률은 전 세계적으로 증가 추세를 보이며, 세 계보건기구(WHO)의 발표에서도 1980년부터 2008년 사이 비만 인구는 약 2배 증가한 것으로 나타났다.

국내에서도 비만 인구 는 증가하고 있는바, 남성의 경우 2014년 37.8%에서 2018년 42.8% 로 5% 증가하였으며, 여성의 경우 2014년 23.3%에서 2018 년 25.5%로 2.2% 증가를 하였다.

비만 인구가 증가하는 가운데 국내에서는 마른 체형을 선호 하는 현상이 확산되면서 다이어트 시장의 폭발적인 성장을 가 져오게 되었다.

이러한 마른 체형을 선호하는 현상으로 다수의 여성이 다양한 방법으로 다이어트를 시도하고 있다. 하지만, 일 부 여성들은 다이어트를 위한 시간적 여유가 없거나, 짧은 시간

에 효과적인 체중감량을 하기 위해 약물요법을 선호하고 있다.

이러한 비만 치료 약물이 본래의 목적과는 다르게 체중감량을 통해 마른 체형을 만들기 위한 수단으로 사용되면서 사회적으 로 약물 오남용 문제가 제기되고 있다.

국내 비만 치료 지침에서 권고하고 있는 비만치료제 약물은 2018 년 기준 총 8종으로 펜터민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 로카세린, 마진돌, 리라글루티드, 오르리스타트, 날트렉손/부프로 피온 등이다. 이 중 장기간 사용에 대해 허가를 받은 비만치료 제는 로카세린, 리라글루티드, 오르리스타트, 날트렉손/부프로피 온 등 총 4종이다.

비만 치료 약물이 다양해지고 사용량이 증가하면서 안전성과 유효성에 대한 문제가 제기되고 있다. 2019년 국회에서 인용된 식품의약품안전처 제공 자료에 의하면, 2018년 7월부터 2019년 6 월까지 1년간 매일 3414명이 64만 6천 개 이상의 비만치료제 를 처방받아 복용하였다.

비만치료제의 경우 과다 복용할 경우 빈맥, 불면증, 감각이상 등의 부작용이 발생하며, 특히 향정신성 의약품에 해당하는 비만치료제를 과다 복용할 경우 환각이나 환 청 심할 경우 심장이상 등의 부작용이 나타나고 있어 사용에 주

#

Corresponding author

Hyekyung Park, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do, 16419, Korea Tel: +82-31-290-7763

E-mail: [email protected]

의가 필요하다.

최근 미국 FDA는 5년간 약 12,000명 환자를 대상으로 한 로 카세린의 임상시험에서 로카세린 투여군(5,995명) 중 462명(7.7%) 에서 원발성암이 진단, 위약투여군(5,992명)중에서의 423명(7.1%) 보다 높은 발암 위험확인을 근거로 2020년 2월 이후로 시판 중 인 로카세린은 모두 회수조치 하였다.

국내에서도 비만치료제에 관해서는 다양한 연구가 수행되었 으나, 대부분 개별 약물을 대상으로 하고 있으며, 장기사용이 허 용된 최신개발 의약품의 사용과 그에 따른 이상사례의 증가가 보고되고 있음에도 불구하고 이들에 관한 체계적인 연구는 충 분히 이루어지지 못하고 있다.

이에 따라 본 연구에서는 새롭게 비만 치료시장에 도입된 장 기사용 허용 약물을 포함하여 비만 치료지침에서 명시하고 있 는 비만치료제 모두에 대해 이상사례 현황을 면밀히 파악하여 비만치료제 약물 부작용 연구의 기초자료를 제공하고자 하였다.

구체적으로는 의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 활용하여 데이터마이닝 기법을 통하여 비만치료제에 해당하는 각각의 약 물별로 이상사례를 분석하고 이들에 대해 새로운 이상사례여부 및 외국에서의 허가사항 반영여부를 검토하였으며, 이들 결과를 비교분석하였다.

연구 방법(Research Methods)

연구자료

본 연구는 2009년 1월부터 2018년 12월까지 한국의약품안전 관리원에 보고된 비만치료제와 리라글루티드에 해당하는 의약 품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 이용하였다. 기존의 단기간 사용되는 비만치료제와 최근 출시된 장기간 사용되는 비만치료 제의 장기간의 추이를 보고자 안전정보 자료조회가 가능한 기 간 중 최대기간인 10년으로 연구 기간을 설정하였다. 이 데이터 베이스에는 이상사례 접수일자, 신고자의 성별, 연령 등 환자정 보, 의심약물 및 성분명 및 약효군 분류, 인과성 평가 정보 등 이 포함되어 있다.

이상사례는 WHO Adverse Reaction Termi- nology (WHO-ART) 중에서 Preferred Terms (PT) 코드로 코딩을 하였다. 비만치료제 약물의 ATC코드와 이상사례의 WHO-ART PT 코드를 이용하여 약물-유해사례 조합을 생성하였으며, 모든 기 술적 통계 및 데이터마이닝 분석은 이 조합을 기준으로 하였다 (Table 1).

연구대상 약물

본 연구에서 연구대상 약물은 비만치료제에 해당하는 약물 중 비만 치료학회에서 제시한 2018년 지침에 명시되어 있는 펜터 민(Phentermine, A08AA01), 펜디메트라진(Phendimetrazine.

A08AA), 로카세린(Lorcaserin, A08AA11), 디에틸프로피온(Dieth- ylpropion), 마진돌(Mazindol, A08AA05), 리라글루티드(Liraglutide, A10BJ02, A10BX07), 오르리스타트(Orlistat, A08AB01), 날트렉 손/부프로피온(Naltrexon/Bupropion, A08AA62) 총 8개 약물을 연 구 약물로 선정하였다. 리라글루티드의 경우에는 혈당억제제 (A10B)로도 사용되기 때문에 성분명이 리라글루티드로 명시된 데이터 중에서 투여목적이 E66 (비만), R63.5 (이상체중증가)로 기재되어 체중감량 목적으로 투여한 것으로 추정되는 사례의 이 상사례 빈도를 분석하였다. 비교 약물은 8가지 비만치료제 중 한 가지를 연구 약물로 놓고 나머지 7가지의 약물을 비교 약물 로 설정하였다. 이는 본 연구의 목적이 비만 치료에 사용되는 약물 간 실마리 정보를 비교하는 것이기 때문이다.

본 연구는 성균관대학교 기관 생명윤리위원회 검토 결과 심 의면제승인을 받았다(SKKU 2020-05-004).

실마리정보 분석

실마리정보 검색을 위한 데이터마이닝 지표로 보고분율비 (Proportional Reporting Ratio, PRR),

보고오즈비(Proportional Odds ratio, ROR),

베이지안신뢰전달신경망(Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN)의 정보성분(Information Component, IC)

등 세 가지 지표를 사용하였다. 보고분율비에 의한 실마리정보 판정기준은 PRR ≥2이고 카이제곱 ≥4이며 이 상사례 발생건수 ≥3인 경우

, 보고오즈비는 ROR ≥2이고 카이 제곱 ≥4이며 이상사례　발생건수 ≥3인 경우

, 정보성분은 95%

신뢰구간의 하한치가 0 이상인 경우로 하였다(Table 2).

이 중 세 가지 지표 모두를 만족하는 이상사례를 실마리정보라고 판 정하였다.

새로운 이상사례의 판정

세 가지 데이터마이닝 지표를 모두 만족하는 실마리정보를 대 상으로 국내 시판허가사항 중 사용상 주의사항의 포함 여부를 확인하였다. 실마리정보로 판정된 이상사례 중 국내 사용상 주 의사항에 포함되지 않았을 때 알려지지 않은 새로운 이상사례 로 선정하였다.

통계분석

본 연구에서 병용 약물을 제외한 의심 약물 보고건만 분석하 였지만, 의약품 부작용보고 원시 자료 보고 1건당 여러 개의 이 상사례가 기재될 수 있기 때문에 각 약물과 약물 이상 반응을 1 대 1로 조합한 약물-이상사례 조합을 생성하여 각 약물의 이상 사례 빈도를 확인하였다.

Table 1. A two-by-two contingency table for combinations of drug and adverse events to calculate the measures of disproportionality

Number of reports Specific Adverse Events

All other Adverse Events

Research drug A B

Comparative drug C D

약물별 이상사례 연도별 추이를 분석하고, 분석기간 중 총 건 수에 대해 연령, 성별등 인구학적 특성을 확인하였다. 각각의 약 물별로 발생한 이상사례 중 다빈도 신고된 이상사례명을 파악 하였으며, 데이터마이닝 자료로 보고분율비, 보고오즈비 및 정 보성분 값을 산출하고, 비만치료제의 실마리정보로 검색된 이상 사례에 대하여 사용상의 주의사항 포함 여부를 확인하였다.

본 연구에서 통계분석은 SAS (Release 9.4, SAS Institue, Inc., Cary, NC)를 이용하였다.

결 과(Results)

이상사례 보고현황 분석

2009 년 1월부터 2018년 12월까지 한국의약품안전관리원에 신

고된 자발적 약물 이상사례보고자료에 의하면 약물별로 펜터민 이 827건으로 가장 많았으며 다음으로 로카세린이 344건으로 높 았으며, 마진돌이 7건으로 가장 적었다. 보고건수 1건에 여러 이 상사례가 보고된 경우가 다수 존재하여, 이상사례 빈도를 분석 하기 위해 각 약물과 약물 이상사례를 1대 1로 조합한 약물-이 상사례 조합을 생성한 뒤 그 빈도를 분석하였다. 그 결과 펜터 민이 1197건, 로카세린 501건의 순이었으며, 마진돌이 8건으로 보고건수 순서와 대체로 일치하였다. 그러나 오르리스타트는 보 고건수 156건, 이상사레 빈도 197건, 날트렉손/부프로피온은 각 각 152건, 203건으로 날트렉손/부프로피온이 보고건수에 비해 이 상사례 빈도가 높았다.

식품의약품안전처 의약품통합정보시스템에서 로카세린을 제외 한 약물별 생산실적을 종합하였다. 로카세린의 경우 수입의약품

Table 2. Definition and signal detection criteria of implemented data mining indices PRR

(Proportional Reporting Ratio)

ROR

(Reporting Odds Ratios)

IC

(Information Component)

Calculation

Criteria

PRR ≥2 X

≥4 and A ≥3

POR ≥2 X

≥4 and A ≥3

Under limit of 95% Confidence interval

≥0

Reference UK Yellow Card Netherlands Pharmaco-vigilance

Foundation WHO Uppsala Monitoring Center Table 3. Number of (serious) adverse event reports for 8 obesity treatments from 2009 year to 2018 year

Anti-obesity

medicines Frequency 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 Total Initial permission date

Phentermine SAE 0 0 0 1 0 0 0 4 4 3

827(1197)* 2003.08.12 Reporting 0 1 0 2 76 85 199 141 180 131

Phendimetrazine SAE 0 1 0 0 0 0 0 1 2 1

241(329)* 1998.06.16

Reporting 0 1 0 2 8 16 80 57 41 31

Lorcaserin SAE 0 0 0 0 0 0 3 2 0 2

344(501)* 2015.02.02

Reporting 0 0 0 0 0 0 46 89 122 80

Diethypropion SAE 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1

32(46)* 2004.07.29

Reporting 0 0 0 0 1 7 7 9 3 2

Mazindol SAE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

7(8)* 2006.12.27

Reporting 0 0 0 0 2 2 1 1 1 0

Liraglutide SAE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4

166(302)* 2017.07.21

Reporting 0 0 0 0 0 0 0 0 2 160

Orlistat SAE 0 0 0 0 0 1 1 0 1 1

156(197)* 2000.11.20

Reporting 0 0 0 1 4 12 23 36 44 32

Naltrexone/

Bupropion

SAE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

152(203)* 2016.04.29

Reporting 0 0 0 0 0 0 0 3 60 88

SAE: seious adverse event, Reporting: adverse event, Initial permission date: Anti-obesity medicines initial permission date

*In parentheses, the number of adverse events: There are several adverse events per one report, so the frequency of adverse events is separately collected and presented.

A ⁄ ( A + B )

{ }

C ⁄ ( C + D )

{ }

--- ( A B ⁄ ) C D ⁄ ( )

--- log

P AE Drug ( , ) P AE ( )∗P Drug ( )

{ }

---

으로 분류되어 로카세린의 생산실적은 확인할 수 없었다. 각각 의 약물별로 5년간 생산실적을 종합한 결과 2014~2015년도에는 펜터민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 오르리스타트 4종의 약 물이 사용되었으며, 이 중 펜터민이 70% 이상으로 두드러지게 많이 사용되었다. 그러나 2018년도에는 4종의 약물이 추가로 시 판되었으며 펜터민은 70%에서 40%로 감소하였고, 새롭게 시판 된 리라글루티드, 날트렉손/부프로피온 2종의 약물이 각각 20%

를 차지하는 변화를 보여주었다(Table 4). 대략적인 이상사례 발 생률을 확인하기 위해 생산량 대비 이상사례를 분석한 결과 2018 년도 기준으로 펜디메트라진, 펜터민, 날트렉손/부프로피온. 디 에틸프로피온, 리라글루티드, 오르리스타드, 마진돌 순으로 생산 량대비 이상사례 발생률이 높게 나타났다. 하지만, 각각의 약물 별 생산단가를 고려하지 않았기 때문에 해석상에 주의가 필요 하다(Table 5).

비만치료제에 의한 이상사례를 성별로 살펴보면, 여성이 남성 보다 약 8배 이상 높은 이상사례 발생 건수를 나타내고 있을 것 을 확인할 수 있다.

연령의 있어서는 전체적으로 40~59살 연령대에서 이상사례 보 고건수 비중이 37.9%로 가장 높았으며, 그 다음이 20~39세로 36.9%를 차지하였다. 이를 약물별로 살펴보면 펜터민, 펜디메트 라진, 디에틸프로피온, 오르리스타트의 경우 20~39살 연령대에 서 이상사례 보고 수가 높았다. 로카세린, 리라글루티드, 날트렉 손/부프로피온의 경우 40~59살에서의 이상사례 보고 수가 높았 고, 마진돌에서는 20~39살, 40~59살에서 동등한 비율로 이상사 례가 발생하였다. 리라글루티드의 경우에서는 성별 표기에서 22.22% 누락 표기를 하였으며, 연령 표시에서는 94.44%가 표기 를 누락하여 리라글루티드의 이상사례 중 어느 연령에서 이상 사례 보고 수가 높게 발생하는지 판단이 어려웠다(Table 6).

실마리정보 및 새로운 이상사례 판정

약물별 이상사례 보고 빈도를 WHO-ART 우선순위용어(PT)에 따라 확인하고 이를 기준으로 각각의 비만치료제에 대해 다른 비만치료제들을 기준으로 이상사례에 관한 실마리정보 분석을 진행하였다. 데이터마이닝 분석지표는 3가지 지표(PRR, ROR, Table 4. Production performance by 8 obesity treatments from 2014 to 2018 (unit: ￦1,000)

Anti-obesity medicines 2014 2015 2016 2017 2018

Phentermine ￦53,862(73.5%) ￦49,903(69.8%) ￦64,288(70.1%) ￦56,782(63.3%) ￦64,996(41.7%) Phendimetrazine ￦14,436(19.7%) ￦17,348(24.3%) ￦21,061(23.0%) ￦18,530(20.6%) ￦19,615(12.6%)

Lorcaserin - - - - -

Diethypropion ￦936(1.3%) ￦1,348(1.9%) ￦1,583(1.7%) ￦1,176(1.3%) ￦1,168(0.8%) Mazindol ￦813(1.1%) ￦721(1.0%) ￦337(0.4%) ￦334(0.4%) ￦326(0.2%)

Liraglutide - - - ￦303(0.3%) ￦30,741(19.7%)

Orlistat ￦3,214(4.4%) ￦2,172(3.0%) ￦882(0.9%) ￦2,026(2.3%) ￦2,482(1.6%) Naltrexone/Bupropion - - ￦3,570(3.9%) ￦10,580(11.8%) ￦36,489(23.4%)

Total ￦73,721(100.0%) ￦71,492(100.0%) ￦91,721(100.0%) ￦89,731(100.0%) ￦155,817(100.0%) Lorcaserin: Imported drug production performance is not included because it is omitted in the integrated drug information system.

Table 5. Status of reported cases to production performance by 8 obesity treatments from 2017 to 2018 (unit: ￦, %)

Anti-obesity medicines

2017 2018

(Each medicines production amount/

Total medicines production amount)

(Number of reports of each medicines/

Total number of medicines reports)

(Each medicines production amount/

Number of reports of each medicines)

(Each medicines production amount/

Total medicines production amount

(Number of reports of each medicines/

Total number of medicines reports)

(Each medicines production amount/

Number of reports of each medicines) Phentermine ￦56,782(63.3%) 184(54.3%) 308.597 ￦64,996(41.7%) 134(29.5%) 485.04 Phendimetrazine ￦18,530(20.6%) 43(12.7%) 430.93 ￦19,615(12.6%) 32(7.0%) 612.96 Diethypropion ￦1,176(1.3%) 4(1.2%) 294 ￦1,168(0.8%) 3(0.7%) 389.33

Mazindol ￦334(0.4%) 1(0.3%) 334 ￦326(0.2%) 0(0.0%) 0

Liraglutide ￦303(0.3%) 2(0.6%) 151.5 ￦30,741(19.7%) 164(36.0%) 187.44 Orlistat ￦2,026(2.3%) 45(13.2%) 45.02 ￦2,482(1.6%) 33(7.2%) 75.21 Naltrexone/Bupropion ￦10,580(11.8%) 60(17.7%) 176.33 ￦36,489(23.4%) 89(19.6%) 409.98

Total ￦89,731(100.0%) 339(100.0%) 264.69 ￦155,817(100.0%) 455(100.0%) 342.45

Lorcaserin: Imported drug production performance is not included because it is omitted in the integrated drug information system.

IC) 를 이용하였다. PRR은 2이상, 이상사례 건수가 3이상, 카이 제곱 값이 4 이상인 경우, 그리고 마찬가지로 ROR 값이 2 이 상이면서 이상사례 건수가 3 이상, 카이 제곱 값이 4 이상인 경 우, 마지막으로 IC 값이 0 이상인 경우로서 이 세 가지 조건을 모두 만족하는 값을 실마리정보로 정했다(Table 7). 실마리 정보 로 확인된 이상사례들에 대해 국내 허가사항에의 포함 여부에 따라 새로운 실마리 정보를 선정하였다(Table 8).

펜터민의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마리정보 는 총 2건으로 불면증과 구강 건조이다. 실마리정보로 얻은 이 상사례 중 국내 라벨에 기재 되어 있지 않은 정보만을 새로운 실마리 정보라고 판단하였다. 본 연구에서 얻은 실마리정보는 국내와 미국의약품 라벨에서 모두 확인되었다.

펜디메트라진의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마 리정보는 총 10건으로 탈모, 혼미, 진전, 초조, 식욕부진, 수면장 애, 변비, 소화불량, 부종, 월경 장애이다. 실마리정보 중 국내 라벨에서 확인되지 않은 이상사례는 초조, 식욕부진, 부종, 탈모, 월경장애로 총 5건의 새로운 실마리정보로 확인하였으며, 이중 탈모, 월경장애는 미국라벨에서도 확인되지 않았다.

디에틸프로피온의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실 마리정보는 총 5건으로 여드름, 가려움증, 대변실금, 불면증, 졸 림이다. 실마리정보 중 국내 라벨에서 확인되지 않은 이상사례 는 여드름과 대변실금으로 총 2건의 새로운 실마리정보를 확인 할 수 있었으며, 미국라벨에서도 확인되지 않았다.

로카세린의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마리정 보는 총 6건으로 근육통, 어지러움, 두통, 환각, 무력증, 피로이

다. 실마리정보 중 국내 라벨에서 확인되지 않은 이상사례는 무 력증으로 총 1건의 새로운 실마리정보를 확인할 수 있었으며, 미국라벨에서도 확인되지 않았다.

마진돌의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마리정보 는 총 1건으로 두통이다. 실마리정보는 국내와 미국의약품 라벨 에서 모두 확인되었다.

리라글루티드의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마 리정보는 총 10건으로 가려움증, 발진, 공격적반응, 졸림, 설사, 구토, 부종, 월경과다, 월경장애, 투약오류이다. 실마리정보 중 국내 라벨에서 확인되지 않은 이상사례는 가려움증, 부종, 공격 적반응, 졸림, 월경과다, 월경장애, 투약오류로 총 7건의 새로운 실마리정보를 확인할 수 있었으며, 공격적반응, 졸림, 월경과다, 월경장애, 투약오류는 미국라벨에서도 확인되지 않았다.

오르리스타트의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마 리정보는 총 7건으로 대변실금, 설사, 시각이상, 복통, 소화불량, 위창자내공기참, 흑색변 이다. 실마리정보 중 국내 라벨에서 확 인되지 않은 이상사례는 시각이상, 소화불량, 위창자내공기참, 흑색변으로 총 4건의 새로운 실마리정보를 확인할 수 있었으며, 시각이상, 소화불량, 위창자내공기참은 미국라벨에서도 확인되지 않았다.

날트렉손/부프로피온의 경우 분석지표 3가지 모두를 만족하는 실마리정보는 총 5건으로 근육통, 어지러움, 고혈압, 구토, 오심 이다. 실마리정보 중 국내 라벨에서 확인되지 않은 이상사례는 근육통으로 총 1건의 새로운 실마리정보를 확인할 수 있었으며, 미국라벨는 모두 확인되었다(Table 7, 8).

Table 6. Characteristics of reports associated with 8 obesity treatments from 2009 to 2018 Category Phenter-

mine

Phendim-

etrazine Lorcaerin Diethypro-

pio Mazindol Liraglutide Orlistat Naltrexone/

Bupropion Total

Gender

Male 87

(10.67%) 5 (2.12%)

38 (11.41%)

0 (0.00%)

2 (7.23%)

11 (6.79%)

18 (11.84%)

12 (9.52%)

173 (9.3%) Female 711

(87.24%)

230 (97.46%)

290 (87.09%)

26 (89.66%)

5 (91.19%)

115 (70.99%)

121 (79.61%)

106 (84.13%)

1604 (86.24%) Unknown 17

(2.09%)

1 (0.42%)

5 (1.50%)

3 (10.34%)

0 (0.00%)

36 (22.22%)

13 (8.55%)

8 (6.35%)

83 (4.46%)

Age

≤ 19Y 12 (1.47%)

2 (0.85%)

7 (2.10%)

1 (3.45%)

0 (0.00%)

0 (0.00%)

2 (1.32%)

0 (0.00%)

24 (1.29%) 20Y~39Y 351

(43.07%)

141 (59.75%)

68 (20.42%)

18 (62.07%)

3 (42.86%)

2 (1.23%)

71 (46.71%)

32 (25.40%)

686 (36.88%) 40Y~59Y 345

(42.33%) 81 (34.32%)

149 (44.74%)

8 (27.59%)

3 (42.86%)

5 (3.09%)

49 (32.24%)

65 (51.59%)

705 (37.9%)

> 60y 66 (8.10%)

9 (3.81%)

36 (10.81%)

0 (0.00%)

1 (14.29%)

2 (1.23%)

8 (5.26%)

24 (19.05%)

146 (7.85%) Missing 41

(5.03%)

3 (1.27%)

73 (21.92%)

2 (6.90%)

0 (0.00%)

153 (94.44%)

22 (14.49%)

5 (3.97%)

299 (16.08%) Total 815

(100.00%)

236 (100.00%)

333 (100.00%)

29 (100.00%)

7 (100.00%)

162 (100.00%)

152 (100.00%)

126 (100.00%)

1860

(100.0%)

Table 7. Detected signals of 8 obesity treatments from 2009 to 2018

medicines Adverse events No. of reports PRR ROR IC 95% LCI

Phentermine Insomnia 323(26.98%) 4.07 5.21 0.60

Mouth dry 87(7.27%) 5.23 5.57 0.48

Phendimetrazine

Constipation 31(9.42%) 2.85 3.04 0.66

Dyspepsia 19(5.78%) 3.54 3.69 0.73

Sleep disorder 15(4.56%) 8.60 8.96 1.31

Tremor 14(4.26%) 2.22 2.27 0.18

Agitation 11(3.34%) 13.67 14.11 1.40

Anorexia 5(1.52%) 4.14 4.19 0.35

Stupor 4(1.22%) 14.91 15.08 0.89

Menstrual disorder 4(1.22%) 3.72 3.76 0.17

Alopecia 3(0.91%) 5.59 5.63 0.30

Oedema 3(0.91%) 3.72 3.75 0.04

Diethypropion

Insomnia 16(34.78%) 2.31 3.00 0.40

Faecal incontinence 4(8.70%) 14.87 16.19 2.32

Somnolence 4(8.70%) 7.43 8.05 1.56

Acne 3(6.52%) 178.5 190.88 3.58

Pruritus 3(6.52%) 3.57 3.74 0.58

Lorcaerin

Dizziness 137(27.35%) 2.62 3.23 0.72

Headache 111(22.16%) 2.79 3.30 0.75

Myalgia 46(9.18%) 11.64 12.71 1.44

Asthenia 10(2.00%) 11.38 11.59 0.87

Fatigue 6(1.20%) 5.46 5.52 0.31

Hallucination 4(0.80%) 4.55 4.58 0.01

Mazindol Headache 4(50.00%) 4.81 8.63 0.78

Liraglutide

Diarrhoea 19(6.29%) 3.06 3.19 0.62

Vomiting 12(3.97%) 2.81 2.89 0.40

Pruritus 11(3.64%) 2.15 2.19 0.09

Rash 9(2.98%) 2.24 2.27 0.07

Somnolence 8(2.65%) 2.34 2.38 0.07

Aggressive reaction 5(1.66%) 4.92 4.96 0.29

Menstrual disorder 5(1.66%) 5.86 5.94 0.65

Medication error 4(1.32%) 16.43 16.63 1.01

Oedema 3(0.99%) 4.10 4.13 0.16

Menorrhagia 3(0.99%) 24.64 24.88 0.93

Orlistat

Diarrhoea 20(10.15%) 5.25 5.73 1.31

Faecal incontinence 14(7.11%) 30.62 32.89 2.33

Steatorrhoea 12(6.09%) 15.75 16.70 1.97

Abdominal pain 11(5.58%) 5.77 6.05 1.21

Dyspersia 11(5.58%) 3.00 3.12 0.56

Flatulence 4(2.03%) 17.50 17.84 1.48

Vision abnormal 3(1.52%) 3.93 3.98 0.36

Melena 3(1.52%) 39.38 39.97 1.54

Naltrexone/Bupropion

Dizziness 61(30.05%) 2.46 3.10 0.73

Nausea 24(11.82%) 5.25 5.83 1.35

Vomiting 11(5.42%) 3.88 4.04 0.82

Myalgia 10(4.93%) 2.35 2.42 0.25

Hypertension 6(2.95%) 7.62 7.82 1.18

PRR: proportional reporting ratio, ROR: reporting odds ratio, IC 95% LCI: information component lower limit of 95% confidence interval. Emdash

indicates no signal was found or not applicable. *Detected signal by each indices, PRR, ROR or IC.

Table 8. New sinals for 8 obesty treatments

medicines Adverse events No. of reports Korea USA New signal

Phentermine Insomnia 323(26.98%) Y Y X

Mouth dry 87(7.27%) Y Y X

Phendimetrazine

Constipation 31(9.42%) Y Y X

Dyspepsia 19(5.78%) Y Y X

Sleep disorder 15(4.56%) Y Y X

Tremor 14(4.26%) Y Y X

Agitation 11(3.34%) N Y ○

Anorexia 5(1.52%) N Y ○

Stupor 4(1.22%) Y N X

Menstrual disorder 4(1.22%) N N ○

Alopecia 3(0.91%) N N ○

Oedema 3(0.91%) N Y ○

Diethypropion

Insomnia 16(34.78%) Y Y X

Faecal incontinence 4(8.70%) N N ○

Somnolence 4(8.70%) Y Y X

Acne 3(6.52%) N N ○

Pruritus 3(6.52%) Y Y X

Lorcaerin

Dizziness 137(27.35%) Y Y X

Headache 111(22.16%) Y Y X

Myalgia 46(9.18%) Y Y X

Asthenia 10(2.00%) N N ○

Fatigue 6(1.20%) Y Y X

Hallucination 4(0.80%) Y Y X

Mazindol Headache 4(50.00%) Y Y X

Liraglutide

Diarrhoea 19(6.29%) Y Y X

Vomiting 12(3.97%) Y Y X

Pruritus 11(3.64%) N Y ○

Rash 9(2.98%) Y Y X

Somnolence 8(2.65%) N N ○

Aggressive reaction 5(1.66%) N N ○

Menstrual disorder 5(1.66%) N N ○

Medication error 4(1.32%) N N ○

Oedema 3(0.99%) N Y ○

Menorrhagia 3(0.99%) N N ○

Orlistat

Diarrhoea 20(10.15%) Y Y X

Faecal incontinence 14(7.11%) Y Y X

Steatorrhoea 12(6.09%) Y Y X

Abdominal pain 11(5.58%) Y Y X

Dyspersia 11(5.58%) N N ○

Flatulence 4(2.03%) N N ○

Vision abnormal 3(1.52%) N N ○

Melena 3(1.52%) N Y ○

Naltrexone/Bupropion

Dizziness 61(30.05%) Y Y X

Nausea 24(11.82%) Y Y X

Vomiting 11(5.42%) Y Y X

Myalgia 10(4.93%) N Y ○

Hypertension 6(2.95%) Y Y X

Y, the adverse events contained in drug labels; N, the adverse events not contained in drug labels.

O: New detected signals, X: Existing detected signals.

고 찰(Discussion)

본 연구에서는 2009년부터 2018년까지 우리나라에서 수집된 자발적 약물 이상사례 신고 자료를 분석하여 국내 출시되는 비 만치료제 전체의 약물 유해반응 실마리정보를 확인하였다. 국내 비만치료제는 1998년을 시작으로 해서 지속적인 의약품 개발로 인해 새로운 약물이 출시되고 있다. 의약품의 복용 기간 또한 시간에 지남에 따라 단기간 복용이 가능한 비만치료제부터 장 기간 복용이 가능한 비만치료제가 출시되고 있다. 다양한 비만 치료제의 이상사례를 확인하기 위해 연구 기간을 최대기간인 10 년으로 설정하여 연구를 진행하였으나 2013년부터 비만치료제 의 이상사례 보고 건수가 본격적으로 증가하였다.

자발적이상사례보고제도는 1988년 처음 국내에서 시행이 되 었다. 하지만 실제 보고되는 부작용 건수는 많지가 않아 제도를 개선하여 2006년 3개의 병원을 지역 약물 감시센터로 지정하면 서 약물 부작용 보고 건수가 증가하기 시작하였다. 2012년에는 한국의약품안전관리원이 설립되어 그해 10월에는 기존의 부작 용 보고 시스템을 하나로 통합, 새로운 의약품 부작용 보고 시 스템인 KAERS (Korean Adverse Event Reporting System)을 구 축하여 의약품 부작용을 수집하고 있다. 비만치료제의 이상사례 보고 건수가 2013년부터 눈에 띄게 증가한 이유를 2012년에 KAEARS 체계를 구축이 완료되었기 때문으로 판단된다.

본 연구의 이상사례 보고현황 중 성별에 따른 발생률은 여성 이 남성 보다 약 8배 높은 이상사례 보고 건수를 나타내고 있 다. 이는 이상사례 발생 빈도가 남성보다 여성이 높은 것으로 보이지만, 비만치료제를 처방받는 대부분의 성별이 여성이기 때 문에 높은 것으로 판단된다. 식품의약품안전처 제공 자료에 의 하면 비만치료제 중 향정신성 의약품에 해당하는 약물의 처방 률은 남성이 7.3%, 여성이 92.7%로 여성이 월등히 높은 것을 확인할 수 있었다.

연령에 따른 이상사례 발생률에서는 40~59세에서 37.9%로 가 장 높았으며, 다음으로 20~39세가 36.9%로 분석되었다. 이는 최 근 비만 여성의 다이어트 유형을 비교 분석한 연구에서 다이어 트를 시도하는 여성 중 가장 높은 비율을 차지하는 연령은 20 대로 약 41.5%였다는 결과와는 좀 다른 양상으로 40대 이상에 서 비만 치료약물 복용에 비해 부작용이 더 많이 발생하는 것 으로 보이지만 본 자료에서는 전체사용량을 파악할 수 없어 정 확한 연령과 부작용 발생률에 대해 결론 내릴 수는 없으며, 추 후 추가적인 연구가 필요하다고 판단된다.

펜터민의 실마리정보는 불면증과 구강건조이며 이들 이상사 례는 모두 국내 허가사항에 포함되어 있었다. 국내에서 2006년 9 월부터 2007년 11월까지 시행한 펜터민의 효능과 안전성에 대 한 시판 후 조사에서 다빈도로 나타난 이상사례와 일치하였다.

795 명의 비만 환자 중 이상사례가 발생한 218명의 환자 중 불 면증(11.4%), 구강건조(5.6%), 현기증(2.7%), 두통(1.7%)이 나타 났다고 보고한 바 있다.

펜디메트라진의 실마리정보는 탈모, 혼미, 진전, 초조, 식욕부

진, 수면장애, 변비, 소화불량, 부종, 월경장애이다. 이 중 탈모, 식욕부진, 부종은 국내 허가사항에 기재되어 있지 않았으며, 혼 미, 진전, 수면장애, 변비, 소화불량은 국내 허가사항에 포함되 어 있었다. 2006년 9월부터 2007년 11월까지 시행한 국내 펜디 메트라진의 유효성 및 안전성 평가를 위한 시판 후 조사에서 비 만환자 1,062명 중 이상사례는 298명(32.5%)에서 발생하였으며, 이상사례는 총 437건이 발생하였다. 다빈도로 보고된 이상사례 중 본 연구의 실마리정보와 일치하는 이상사례는 진전, 초조, 수 면장애, 변비, 소화불량, 월경장애였다.

탈모, 혼미, 식욕부진, 부종 총 4건의 실마리정보는 기존 연구에서 찾아볼 수 없는 이 상사례이었다. 국내에서는 2013년 펜디메트라진을 복용으로 유 발된 정신증적 장애 및 의존 1예의 증례 보고가 있었다.

디에틸프로피온의 실마리정보는 여드름, 가려움증, 대변실금, 불면증, 졸림이다. 이 중 여드름과 대변실금은 국내 허가사항에 기재되어 있지 않았으며, 가려움증, 불면증, 졸림은 국내 허가사 항에 포함되어 있었다. 브라질에서 진행한 디에틸프로피온의 무 작위 이중맹검 위약 대조 연구에서 6개월간 총 101명의 환자 중 디에틸프로피온을 복용한 군에서 본 연구의 실마리정보와 일 치하는 이상사례는 불면증이다.

여드름, 가려움증, 대변실금, 졸 림 총 4건의 실마리정보는 기존 연구에서 찾아볼 수 없는 이상 사례이었다.

로카세린의 실마리정보는 근육통, 어지러움, 두통, 환각, 무력 증, 피로이다. 이 중 무력증은 국내 허가사항에 기재되어 있지 않았으며, 근육통, 어지러움, 두통, 환각, 피로는 국내 허가사항 에 포함되어 있었다. 로카세린의 1년 무작위 대조시험(RCT)의 메타분석에서 본 연구의 실마리정보와 일치하는 이상사례는 어 지러움, 두통, 피로이다.

항비만 약물의 안전성평가 자료에서 로카세린의 경우 1년 동안 복용한 군에게서 두통(18%)가 발생 하는 것으로 나타났으며, 본 연구와 일치하는 이상사례였다.

근육통, 환각, 무력증 총 3건의 실마리정보는 기존 연구에서 찾 아볼 수 없는 이상사례이었다. 미국의 우울증 병력을 가진 환자 들의 경우 로카세린을 복용할 경우 세로토닌 증후군으로 인한 우울증을 심화시켜 불면증을 유발하는 1예의 증례 보고가 있었 다.

로카세린의 경우 안전성 평가를 위한 임상시험에서 투여환 자군 5,995명 중 462명(7.7%), 위약 투여 환자군 5,992명 중 423 명(7.1%)에서 원발암이 진단되었으며, 투여군에서 췌장암, 대장 암, 폐암 등 일부 암 종류의 발생률이 높았다. 이를 근거로 국 내에서는 2020년 2월 이후로 시판 중인 로카세린은 모두 회수 조치 되었다. 본 연구에서는 발암 이상사례는 확인되지 않았다.

마진돌의 실마리정보는 두통이며 국내 허가사항에 포함되어 있었다.

리라글루티드의 실마리정보는 가려움증, 발진, 공격적반응, 졸

림, 설사, 구토, 부종, 월경과다, 월경장애, 투약오류이다. 이 중

가려움증, 공격적반응, 졸림, 월경과다, 월경장애, 투약오류는 국

내 허가사항에 기재되어 있지 않았으며, 이중 발진, 설사, 구토

는 국내 허가사항에 포함되어 있었다. 3상 임상시험에서 리라글

루티드의 안전성 및 임상적 적용성을 검토하는 연구에서 위장

관련 이상사례가 가장 흔한 이상사례이었으며, 담낭관련 부작

용, 구역질, 저혈당증, 설사, 변비, 구토, 두통, 설사, 소화불량들 의 이상사례가 나타났으며, 본 연구의 실마리정보와 일치하는 이상사례는 설사와 구토였다.

가려움증, 발진, 공격적반응, 졸 림, 부종, 월경과다, 월경장애, 투약오류 총 8건의 실마리정보는 기존 연구에서 찾아볼 수 없는 이상사례이었다. 리라글루티드는 제2형 당뇨병을 앓는 과체중 환자에서 혈당 조절 및 체중 감소 에 대한 지속적인 효과 입증으로 당뇨병 치료제에서 비만치료 제로 광범위하게 사용되고 있다. 이러한 리라글루티드 치료법은 종종 메스꺼움, 구토 및 설사와 같은 위장 관련 이상사례를 나 타내고 있다. 하지만 최근 리라글루티드 치료와 췌장염 및 췌장 암 사이의 잠재적 연관성이 제안되면서 리라글루티드의 이상사 례로 췌장염과 췌장암에 대한 문제를 제기하고 있다.

영국의 임상 당뇨병 협회에 의해 수행된 리라글루티드 연구에서 6,010 명의 환자 중 3,720명을 리라글루티드에 노출된 후 4건의 췌장 염 사례가 보고되었다.

본 연구에서는 췌장염 및 췌장암에 관 한 이상사례는 확인되지 않았다.

오르리스타트의 실마리정보는 대변실금, 설사, 시각이상, 복통, 소화불량, 위창자내공기참, 흑색변이다. 이 중 시각이상, 소화불 량, 위창자내공기참은 국내 허가사항에 기재되어 있지 않았으며, 대변실금, 설사, 복통은 국내 허가사항에 포함되어 있었다. FDA 승인 항비만 약물의 안전성평가 자료에서 나타나는 이상사례는 설사, 헛배부름, 대변실금, 요실금 등이 포함되어 있었으며, 본 연구의 실마리정보와 일치하는 이상사례는 대변실금과 설사였 다.

시각이상, 복통, 소화불량, 위창자내공기참, 흑색변 총 5건 의 실마리정보는 기존 연구에서 찾아볼 수 없는 이상사례이었 다. 오르리스타트의 경우에는 지방흡수를 줄이므로 상당한 체중 감소를 나타내고 있다. 하지만, 이러한 지방흡수를 방해하는 과 정에서 지용성 비타민 및 미네랄과 같은 다른 영양소의 흡수 장 애로 이어질 수 있다.

EU에서 실시한 2007년부터 2014년까지 유럽국가 덴마크, 네덜란드, 노르웨이, 스웨덴, 영국에서 사용되 는 항비만 의약품의 시판 후 안전성 연구 결과 다수의 심각한 이상사례 중 가장 높은 수치를 나타내는 약물이 오르리스타트 (37%) 였다. 가장 심각한 이상사례는 심장장애와 정신장애, 위장 장애이었다.

본 연구에서도 위장장애에 해당하는 소화불량, 위 창자내공기참 2건의 이상사례에 대해 지속적인 연구 필요성을 나타내고 있다.

날트렉손/부프로피온의 실마리정보는 근육통, 어지러움, 고혈 압, 구토, 오심이다. 이 중 근육통은 국내 허가사항에 기재되어 있지 않았으며, 어지러움, 고혈압, 구토, 오심은 국내 허가사항 에 포함되어 있었다. 미국의 무작위 임상 3상 시험에서 나타나 는 이상사례는 구역질이었으며, 메스꺼움, 두통 및 변비 등의 이 상사례가 포함되어 있었으며, 본 연구의 실마리정보와 일치하는 이상사례는 구토와 오심이다.

근육통, 어지러움, 고혈압 총 3 건의 실마리정보는 기존연구에서 찾아볼 수 없는 이상사례이었다.

실마리정보가 가장 많은 약물은 펜디메트라진과 리라글루티 드가 각각 10건으로 가장 많았으며 다음으로 오르리스타트가 7 건으로 높았으며, 마진돌은 0건으로 가장 작았다. 종합해 볼 때,

펜디메트라진과 리라글루티드, 오르리스타트는 사용상에 있어서 주의가 필요하다.

새로운 실마리정보가 가장 많은 약물로는 리라글루티드가 7 건으로 가장 많았으며 다음으로는 펜디메트라진이 5건으로 높 았으며, 펜터민과 마진돌은 0건으로 가장 작았다. 새로운 실마 리정보가 높은 약물에 대해서는 지속적인 연구가 필요하다.

본 연구는 국내에서 사용되는 비만 치료약물의 다년간 축적 된 많은 양의 이상사례 보고자료를 바탕으로 국내 비만 치료지 침에서 명시하고 있는 총 8종의 약물에 대한 이상사례 관련 실 마리정보를 검색하였다. 실마리정보로의 판정 기준을 다른 비만 치료제를 기준으로 하여 비만치료제 간 이상사례를 비교하였으 며, 이를 우리나라와 미국의 현재 허가사항과 비교 검토함으로 써 약물 안전성 평가를 위한 새로운 기초를 마련했다는 점에서 의의가 있다고 볼 수 있다. 이후 새롭게 도출된 실마리정보는 기존 연구에서 찾아볼 수 없으며, 기존 허가사항에 반영되어 있 지 않은 실마리정보에 대한 지속적인 연구를 통해 허가사항의 반영 여부를 고려해볼 필요가 있다.

하지만 주관적 판단, 과소보고 가능성 등 자발적 부작용 보고 자료 자체의 제한점이 있다.

첫째, 자발적 이상사례보고자료의 특성상 이상사례 보고 빈도 를 추정할 수 있으나 처방빈도를 알 수 없으므로 이상사례 발 생률을 예측할 수 없다. 따라서 이상사례 보고 건수가 많다고 하여도 실제 발생률이 높은지는 알 수가 없다.

둘째, 신고 건에 포함된 정보가 불완전하여 분석대상에서 누 락됨으로써 실마리정보 검색결과에 영향을 미칠 수 있다. 국내 뿐만 아니라 선진국의 이상사례 보고자료에도 환자 정보뿐만 아 니라 의심 약물 또는 이상사례에 대한 정보가 누락된 경우가 종 종 있는 것으로 알려져 있다.

셋째, 특정 약물에 의해 발생하는 특정 이상사례가 널리 알려 진 경우 이를 발견하기 쉽기 때문에 그에 관한 내용으로 약물 이상사례 보고가 더 많이 보고될 수 있다.

넷째, KAERS 데이터베이스 자료를 근거로 코딩된 WHO-ART 코드와 실제 부작용이 일치하지 않을 수 있다.

국내 자발적 약 물 이상사례 보고자료의 양이 급격히 증가하면서 선진국들과 비 교하였을 때 결코 부족하지 않은 규모로 증가하였다. 하지만 국 내 자발적 약물 이상사례 보고자료가 약물을 실제로 복용하는 소비자의 보고가 아닌 의료전문가를 통한 보고가 주를 이룬다 는 점에서 한계를 지니고 있다. 때문에 한국의약품안전관리원에 서는 소비자들이 자발적 약물이상사례보고에 대해서 제대로 이 해하고 참여할 수 있도록 접근성을 높이고 지속적인 교육과 홍 보를 병행해야 할 것이다. 이러한 노력을 통해 얻은 많은 양의 약물 이상사례보고자료를 활용한 신속한 실마리정보 추출을 위 해서는 정부기관, 산업계, 학계의 지속적인 노력과 협업이 반드 시 필요하다.

본 연구에서 국내에서 사용되는 비만치료제 8종 모두에 대해

이상사례 관련 실마리정보를 검색하였고, 이 중에는 사용상 주

의사항에 기재되어 있지 않은 의미 있는 이상사례들을 파악하였다.

실마리정보와 비만치료제 간의 인과성 평가를 위해 이후 지 속적인 연구가 수행되어야 할 것이다.

결 론(Conclusion)

본 연구는 2018년 비만치료지침에 제시된 비만치료제 8종 모 두에 대해 실마리정보를 검색하여 이상사례를 분석하고, 이중 사용상의 주의사항에 포함되어 있지 않은 새로운 이상사례를 선 정하였다. 비만치료제의 사용량이 증가하면서 안전성 문제가 야 기되고 있는 가운데, 장기복용이 가능한 비만치료제와 향정신성 의약품들이 추가되고 있어 비만치료제 사용과 관련된 보다 체 계적인 안전관리가 필요할 것으로 사료된다. 또한 비만치료제에 대한 지속적인 교육과 홍보를 통해 약물 오남용을 미연에 방지 하는 노력과 함께 실마리정보와 비만치료제 간의 보다 명확한 인과성 평가를 위해 이후 지속적인 연구가 수행되기를 기대한다.

Conflict of Interest

모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.

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Authors’ Positions

Ho June Shin : Graduate student Ho Sun Shin : Graduate student

Hye Kyung Park : Professor