DOI 10.17480/psk.2021.65.5.355
종 설(Review)
국내 허가 백신의 이상사례 보고현황과 실마리정보 분석
김보라* · 윤동원* · 신주영*,#
*성균관대학교 약학대학
Trends in Adverse Event Reports and Signal Detection of Adverse Event Following Vaccination
Bora Kim*, Dongwon Yoon*, and Ju-Young Shin*,#
*School of Pharmacy, Sungkyunkwan University
(Received June 29, 2021; Revised September 18, 2021; Accepted October 18, 2021)
Abstract As vaccines are administered to many people, the management of adverse reactions to vaccines should be a priority. This study aims to detect signals of adverse events following immunization to provide information on the events requiring attention. The Korean Adverse Event Reporting System database from 2010 to 2019 was used. Time series, status, and signal analyses were performed. The number of adverse events following immunization from 2010 to 2019 was determined. A comparison group was established considering the main vaccination targets for each vaccine. Signal information was detected that satisfies all four signal detection methods: proportional reporting ratio, reporting odds ratio, information component, and TreeScan. From 2010 to 2019, the number of adverse events following immunization reported was 37,688. The vaccines having the most reported adverse events were influenza (17,290 cases, 45.9%). Because of identifying the signal information of the top-10 vaccines based on adverse events, 74 adverse events were identified in 6 vaccines. The results are expected to contribute to the prevention of adverse events by providing information on adverse events following immunization requiring attention.
Keywords Vaccine, Adverse events, KIDS KAERS database, Signal detection
서 론(Introduction)
국내 국가예방접종(National Immunization Program) 사업이 도 입된 이래로 어린이 국가예방접종, 건강여성 첫걸음 클리닉 사 업, 인플루엔자 국가예방접종, 어르신 폐렴구균 예방접종사업 등 감염병 예방 및 국민 건강 증진을 위한 사업이 점진적으로 확 대되었다. 2021년 기준 결핵, B형간염, 디프테리아, 폐렴구균 백 신 등 17종의 백신이 지원 대상 백신으로 포함되어 있으며, 2020 년 한 해 동안 질병관리청에서 집계된 국가예방접종 통계는 22,009,024 건으로 나타났다.
1,2)그러나, 국가예방접종 사업으로 많 은 국민들이 예방접종을 받게 됨과 동시에, 일부 피접종자들로 부터 예방접종 후 이상반응에 대한 보고 또한 나타났다. 한국의 약품안전관리원에서 공개하는 이상사례 현황에 따르면 2013년 부터 2020년까지 보고된 백신에 대한 이상사례 보고건수는 37,585
건이고, 다빈도 이상사례는 주사부위통증 10,887건(29.0%), 열 4,637 건(12.3%), 근육통 4,429건(11.8%) 순으로 나타났다.
3)예방접종 후 이상반응(Adverse event following immunization, AEFI) 은 주사부위 반응을 비롯한 경미한 증상뿐만 아니라, 아나 필락시스 쇼크 혹은 자가면역질환과 같은 극소수의 사람에게서 나타나는 임상적 중증의 이상반응을 포함하기 때문에 백신의 안 전성에 대한 신뢰도와 직결되어 있다. 세계보건기구와 UNICEF 의 합동 설문조사에 따르면 예방접종 후 이상반응으로 인한 백 신 안전성에 대한 우려는 백신 거부현상에 대한 주된 요인이었 으며,
4)실제로 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 서는 백신 거부(Vaccine hesitancy) 현상을 2019년 세계 10대 공 중보건 위협요소로 선정된 바 있다.
5)이렇듯 백신 안전성은 공 중보건학적 측면에서 중요한 시사점을 가지기 때문에 세계 각 국에서 백신 안전성과 관련된 여러 연구들이 수행되었으며, 특 정 백신-이상반응의 조합에 대한 이상치 등을 파악하기 위한 예 방접종 후 이상반응 보고 현황 파악에 대한 연구뿐만 아니라, 허가사항과 실마리정보(signal)의 비교분석을 통한 예측하지 못 한 이상반응을 탐지하는 연구 등이 지속적인 관심을 받고 있다.
6,7,8)이에 본 연구는 한국의약품안전관리원에서 제공하는 의약품 부작용보고원시자료를 활용하여 백신 투여목적별 예방접종 후
#
Corresponding author
Ju-Young Shin, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066, Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon-si, Gyeonggi-do 16419, South Korea
Tel: +82-31-290-7702, Fax: +82-31-290-8800
E-mail: [email protected]
356 김보라 · 윤동원 · 신주영
이상반응 보고양상을 비교 분석하고 백신의 이상반응에 대한 실 마리정보를 탐지하고자 한다. 우선 백신 투여목적별 예방접종 후 이상반응 보고 상세 현황과 연도별 보고 추이를 확인하여 예 방접종 후 이상반응의 발생 트렌드를 확인하였다. 또한, 확인된 예방접종 후 이상반응 정보에 따라 다빈도로 보고된 백신의 실 마리정보를 다양한 통계량을 통해 탐지하고, 백신의 허가사항에 기재된 이상반응과의 비교분석을 통해 예상하지 못한 이상반응 에 대해 분석하고자 한다.
방 법(Methods)
연구 자료원
본 연구는 백신의 이상사례 정보 현황을 파악하기 위하여, 한 국의약품안전관리원의 의약품부작용보고원시자료를 활용하였다.
한국의약품안전관리원(Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, KIDS)은 백신을 포함한 의약품 등으로 인한 부작 용 정보를 의약품부작용보고시스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS) 로 수집, 관리하여 제공한다.
9)수집된 자료는 자 료 오류 등을 스크리닝을 통해 제거 후, 기본정보, 의약품정보, 부작용 정보, 중대사례정보, 보고자정보, 인과성평가정보, 병력 정보, 그룹정보의 8개의 규격화된 테이블로 코드가 부여되어
‘ 의약품부작용보고원시자료(KIDS KAERS Database, KIDS-KD)’
로 제공된다. 기본정보 테이블은 보고서의 기본 정보 및 환자 성별, 연령 정보 등이 포함되어 있다. 의약품정보 테이블은 투 여한 의약품 WHO-ATC (World Health Organization Anatomical Therapeutic Chemical)코드, 투여시작일, 부작용 후 약물에 대한 조치 등 의약품에 대한 정보, 부작용정보 테이블은 WHO-ART (World Health Organization Adverse Reaction Terminology) 코 드, 증상 발현일 등 이상사례에 대한 정보가 입력 되어있다. 이 상사례가 중대한 이상사례인 경우, 중대사례정보 테이블에서 사 망, 생명의 위협, 선천적 기형, 입원 또는 입원기간의 연장 등 중대한 이상사례에 대한 상세정보를 확인하였다. 인과성평가정 보 테이블에서는 의약품과 이상사례 조합별 인과관계 정보를 활 용하였다. 병력정보 테이블에서는 KCD 코드를 활용하여 환자
의 병력 정보를 확인하였다. 본 연구에 활용한 테이블과 변수 정보는 Supplementary Table 1에 제시하였다.
9,10)연구대상
본 연구의 연구대상 기간은 한국의약품안전관리원에 보고된 보고완료일자 기준 2010년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 로 하여 연구대상 백신 및 이상사례를 선정하였다. 해당 연구기 간 동안 WHO-ATC 분류 체계하의 ‘J07 (백신류)’ 코드의 하위 항목을 연구대상 백신으로 선정하였고, 백신 투여목적별 분석을 위해 A형간염, B형간염, 결핵, 대상포진, 디프테리아 등으로 Supplementary Table 2 에 제시된 바와 같이 ATC 코드를 통해 구 분하였으며, 예방목적에 따라 Varicella zoster vaccines (J07BK02, J07BK03), Papillomavirus vaccine (J07BM01, J07BM02, J07BM03) 등 일부 백신의 경우 여러 개의 ATC 코드를 함께 분류하였다.
11)이상사례는 WHO-ART 코드(Ver. 092) 기준으로 System Organ Class (SOC), Preferred Term (PT) 단계 정보 활용하였다.
데이터셋 구축
보고된 자료에 포함된 부작용은 인과관계 여부와 관계없이 보 고된 것으로 해당 자료만으로는 해당 의약품에 의해 부작용이 발생했다고 확정할 수 없다.
9)제공된 테이블은 난수 처리된 보 고번호를 연결키로 하여 하나의 데이터셋으로 구축하여 보고서 정보를 연결하였다. 중복된 정보가 있는 경우 하나의 보고만 남 기기 위해서, 하나의 보고서 내에 모든 정보가 동일한 경우 중 복 제거를 하였다. 의약품 이상사례는 최초 보고 후, 추가 정보 등이 있는 경우 추적보고가 가능하다는 점을 고려하여 최종 보 고된 보고자료만 분석 데이터로 선정하였다. 최종 보고 건을 선 별하기 위해 그룹정보의 최초추적그룹번호와 일련번호를 활용 하여 같은 그룹으로 연결되어 보고된 보고 건 중 마지막으로 보 고된 보고 건 만을 포함하였으며, 최종 보고 건 중에서 추적보 고사유를 확인하여 보고오류로 보고무효화를 한 보고서는 분석 대상에서 제외하였다. 의심 또는 상호작용으로 보고된 백신 자 료만 분석하기 위해서 백신 이외의 의약품 정보 및 병용으로 보 고된 자료는 분석 대상에서 제외하였다. 최종적으로 이상사례
Table 1. The 10 most reported vaccines and control vaccines
Vaccine Control
Influenza Pneumococcal
Pneumococcal Influenza
Rota virus Hepatitis A, Hepatitis B, Tuberculosis, Polio
Papillomavirus Meningococcal
Meningococcal Papillomavirus
Tetanus Hepatitis A, Diphtheria, Pertussis, Measles, mumps, rubella Diphtheria Hepatitis A, Tetanus, Pertussis, Measles, mumps, rubella Pertussis Hepatitis A, Tetanus, Diphtheria, Measles, mumps, rubella Haemophilus influenzae B Hepatitis A, Polio
Polio Hepatitis A, Haemophilus influenzae B
정보가 없는 경우를 결측치로 제외하고 최종 분석자료를 구축 하였으며, 데이터셋 구축에 대한 흐름도는 Fig. 1에 제시하였다.
통계 분석
필수예방접종 백신의 이상사례 보고현황에 대한 시계열 분석, 현황 분석 및 실마리정보 분석을 진행하였다. 시계열 분석은 백 신 투여목적별로 2010년부터 2019년까지 연도별 이상사례 보고 건수를 계산하여 연도별 이상사례 보고 현황을 확인하였다. 상 세현황 분석으로는 이상사례 특성인 중대한 이상사례 여부별, 기관계별 보고현황과 인구학적 특성인 환자 성별, 연령대별 보 고 현황을 파악하여 백신 투여목적별로 비교하였다. 기관계별 보고건수는 다빈도로 보고된 보고건수를 확인하여 이상사례가 많이 보고된 기관계 정보를 비교하였다. 연령대는 발생당시연령 변수를 활용하여 10세 단위로 분류하여 제시하였고, 그 외 결측 치 등은 ‘Unknown’으로 나타내었다. 실마리정보 분석은 이상사 례가 다빈도로 보고된 상위 10개 백신을 관심약물로 선정하였 으며, 비교백신은 각 백신과 주 접종대상의 연령대가 유사한 백 신으로 Table 1과 같이 선정하였다. 헤모필루스인플루엔자비형 ( 주 접종 연령대: 만 2~59개월)의 비교백신을 A형간염(주 접종 대상 연령대(주 접종 연령대: 만 12~23개월)와 폴리오(주 접종 연령대: 만 2~83개월)로 선정하였다.
1)통계분석은 보고분율비 (PRR), 보고오즈비(ROR), 정보구성요소(IC), TreeScan을 활용하 여 진행하였다. PRR은 관심 약물-관심 이상사례 보고건을 관심 약물-전체 이상사례의 보고건으로 나눈 값을 다른 약물-관심 이 상사례 보고건을 다른 약물-전체 이상사례의 보고건으로 나눈 값으로 나눈 값이다. ROR은 관심 약물-관심 이상사례 보고건을 관심 약물-다른 이상사례의 보고건을 나눈 값을 다른 약물-관심 이상사례 보고건을 다른 약물-다른 이상사례의 보고건으로 나눈 값으로 나눈 값이다. IC는 관심 약물-관심 이상사례 조합의 발
생확률을 관심 약물의 복용확률과 관심 이상사례의 발생확률의 곱으로 나누어 로그를 취한 값이다. 즉, 관심 약물의 복용과 관 심 이상사례의 발생이 독립인 경우, 관심 약물-관심 이상사례의 발생확률은 관심 약물을 복용할 확률과 관심 이상사례가 발생 할 확률과 같으며, IC 값은 0이 된다.
12)TreeScan은 초과위험을 탐지하는 데이터마이닝 방법론으로, 확률분포에 따라 기대값, 상 대위험비 및 검정통계량을 계산한다. 실마리정보 분석 계산식과 기준은 Supplementary Table 3에 제시하였으며, PRR, ROR, IC, Tree-based scan statistic 모두 실마리정보 기준을 충족하는 경우 를 실마리정보로 탐지하였다.
13,14,15)실마리정보로 탐지된 백신과 이상사례 조합에 대해서 각 백신의 허가사항에 대한 식품의약 품안전처의 사용상 주의사항 포함 여부를 파악하였다. 시계열 분석, 상세현황 분석 및 PRR, ROR, IC 실마리정보 분석은 통 계프로그램 SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC), TreeScan 실마리정보 분석은 TreeScan v1.4 프로그램을 이용하였다.
결 과(Results)
백신 이상사례 보고현황
백신 투여목적별로 전체 이상사례 보고현황을 확인한 결과, 2010 년부터 2019년까지의 연구기간동안 보고된 백신-이상반응 조합 기준 건수는 105,334건이며, 보고서 기준 건수는 37,688건 으로 나타났다. 이 중 최초 보고는 35,808건, 추적 보고는 1,880 건으로 확인되었다(Table 2). 2010년부터 2019년까지의 기간 동 안 백신 분류 기준 다빈도로 보고된 백신은 인플루엔자(17,290 건, 45.9%), 폐렴구균(3,724건, 9.9%), 로타바이러스(3,637건, 9.7%) 순이었다. 중대한 이상사례가 다빈도로 보고된 백신은 인플루엔 자(864건, 35.9%), 폐렴구균(481건, 20.0%), 사람유두종바이러스 (239건, 9.9%) 순이었다.
Fig. 1. Flow chart of constructing vaccine dataset in KIDS KAERS Database
358 김보라 · 윤동원 · 신주영
Table 3. Trends in the numbers of adverse events of the 10 most reported vaccines
Variables Influenza Pneumococcal Rota virus
Papilloma
virus Meningococcal Tetanus Diphtheria Pertussis Haemophilus influenzae B Polio
Sex
Male 5,146 1,347 1,646 49 1,013 932 931 857 665 619
(%) (29.8) (36.2) (45.3) (1.5) (44.2) (43.6) (43.6) (44.6) (51.5) (51.8) Female 11,906 2,078 1,683 2,940 1,266 1,110 1,109 978 578 521
(%) (68.9) (55.8) (46.3) (92.7) (55.3) (51.9) (51.9) (50.9) (44.8) (43.6)
Unknown 238 299 308 183 12 96 96 86 48 55
(%) (1.4) (8.0) (8.5) (5.8) (0.5) (4.5) (4.5) (4.5) (3.7) (4.6)
Age group
0-9 1,591 565 142 6 1,340 818 818 811 794 749
(%) (9.2) (15.2) (3.9) (0.2) (58.5) (38.3) (38.3) (42.2) (61.5) (62.7)
10-19 1,938 18 1 488 224 180 179 138 1 1
(%) (11.2) (0.5) (0.0) (15.4) (9.8) (8.4) (8.4) (7.2) (0.1) (0.1)
20-29 2,217 16 0 841 235 89 88 78 1 1
(%) (12.8) (0.4) (0.0) (26.5) (10.3) (4.2) (4.1) (4.1) (0.1) (0.1)
30-39 2,327 26 1 225 114 149 147 107 3 2
(%) (13.5) (0.7) (0.0) (7.1) (5.0) (7.0) (6.9) (5.6) (0.2) (0.2)
40-49 1,472 75 0 98 106 79 79 51 1 3
(%) (8.5) (2.0) (0.0) (3.1) (4.6) (3.7) (3.7) (2.7) (0.1) (0.3)
50-59 1,078 428 0 26 55 98 98 67 3 4
(%) (6.2) (11.5) (0.0) (0.8) (2.4) (4.6) (4.6) (3.5) (0.2) (0.3)
60-69 859 738 0 1 8 55 55 34 1 0
(%) (5.0) (19.8) (0.0) (0.0) (0.3) (2.6) (2.6) (1.8) (0.1) (0.0)
70+ 665 295 0 0 0 18 18 16 1 1
(%) (3.8) (7.9) (0.0) (0.0) (0.0) (0.8) (0.8) (0.8) (0.1) (0.1) unknown 5,143 1,563 3,493 1,487 209 652 654 619 486 434 (%) (29.7) (42.0) (96.0) (46.9) (9.1) (30.5) (30.6) (32.2) (37.6) (36.3)
Organ system
Application site
disorders 8,989 1,797 17 1,213 953 714 716 624 269 277
(%) (52.0) (48.3) (0.5) (38.2) (41.6) (33.4) (33.5) (32.5) (20.8) (23.2) Body as a whole-
general disorders 5,596 1,512 410 776 590 659 659 612 505 382 (%) (32.4) (40.6) (11.3) (24.5) (25.8) (30.8) (30.9) (31.9) (39.1) (32.0) Respiratory system
disorders 2,321 514 1,518 184 789 394 394 383 462 371
(%) (13.4) (13.8) (41.7) (5.8) (34.4) (18.4) (18.4) (19.9) (35.8) (31.0) Musculo-skeletal
system disorders 3,277 620 2 294 141 111 111 93 7 16
(%) (19.0) (16.6) (0.1) (9.3) (6.2) (5.2) (5.2) (4.8) (0.5) (1.3) Gastro-intestinal
system disorders 1,091 243 1,701 322 393 225 225 213 201 125 (%) (6.3) (6.5) (46.8) (10.2) (17.2) (10.5) (10.5) (11.1) (15.6) (10.5) Central & peripheral
nervous system disorders
2,508 402 25 645 128 192 192 173 51 64
(%) (14.5) (10.8) (0.7) (20.3) (5.6) (9.0) (9.0) (9.0) (4.0) (5.4) Skin and appendages
disorders 1,208 528 439 376 300 268 265 206 241 129
(%) (7.0) (14.2) (12.1) (11.9) (13.1) (12.5) (12.4) (10.7) (18.7) (10.8) Secondary terms-
events 103 64 876 358 55 76 77 69 34 41
(%) (0.6) (1.7) (24.1) (11.3) (2.4) (3.6) (3.6) (3.6) (2.6) (3.4)
Psychiatric disorders 319 101 146 59 432 49 49 48 236 36
(%) (1.8) (2.7) (4.0) (1.9) (18.9) (2.3) (2.3) (2.5) (18.3) (3.0) Resistance mechanism
disorders 118 75 171 109 85 64 64 62 66 56
(%) (0.7) (2.0) (4.7) (3.4) (3.7) (3.0) (3.0) (3.2) (5.1) (4.7)
이상사례 보고현황에 대한 시계열 분석은 2010년부터 2019년 까지 연도별 보고건수를 계산하여 연도의 흐름에 따른 변화를 확인하여 Fig. 2에 제시하였다. 자발적부작용보고건수가 증가함 에 따라 백신의 연도별 보고건수도 증가 추세를 보였다. 전체 백신 보고건수는 2010년 413건에서 2019년 4,692건으로 증가하 였다. 인플루엔자의 경우 2015년의 보고건수가 3,977건으로 많 았으며, 그 중 조사연구 보고건이 3,078건(77.4%)이었다. 로타바 이러스 백신의 경우 2013년의 보고건수가 1,937건으로 다른 연 도에 비해 많았으며, 조사연구로 인한 보고건이 1,852건(95.6%) 이었다.
백신 이상사례 보고 상세 현황
백신 투여목적별로 상위 10개 다빈도 이상사례 보고 백신의 이상사례 보고 현황을 파악하기 위해서 환자 성별, 연령별, 기 관계별로 분류하여 확인하여 Table 3에 제시하였다. 전체 백신 의 성별 보고현황은 남성 12,516건(33.2%), 여성 23,648건(62.7%) 으로. 여성의 보고건수가 많았다. 상위 10개 다빈도 백신에서 남 성의 보고건수가 많은 백신은 헤모필루스인플루엔자비형(51.5%) 과 폴리오(51.8%)였다. 이상사례는 0-9세 6,175건(16.4%), 20-29 세 3,572건(9.5%), 30-39세(8.0%) 순으로 다빈도 보고되었다. 기 관별로는 투여부위 장애 15,207건(40.3%), 전신 질환 10,756건 (28.5%), 호흡기계 질환 6,845건(18.2%) 순으로 다빈도 보고되었 다. 그 중 경구투여 백신인 로타바이러스는 위장관계 장애 질환 이 가장 많이 보고되었고 (1,701건, 46.8%), 헤모필루스인플루엔
자비형은 전신 질환(505건, 39.1%), 폴리오는 전신 질환(382건, 32.0%)이 가장 많이 보고되었다.
데이터마이닝을 통한 백신 투여목적별 실마리정보 분석 백신 투여목적별로 상위 10개 다빈도 이상사례 보고 백신 대 상으로 국가예방접종에서 제공하는 접종 대상 및 시기를 고려 하여 실마리정보 분석을 진행한 결과, 6개의 백신 분류에서 총 74개의 이상사례가 실마리정보로 탐지되었다. 실마리정보로 판 정된 백신-이상사례 조합에 대해 국내 허가사항 반영 여부를 살 펴보았을 때, 국내 라벨 정보가 미확인된 이상사례는 12개였다.
폐렴구균에서는 C반응단백질증가, 호흡기질환, 폐렴 등 6개 이 상사례가 확인되었으며. 그 외 추가로 확인된 이상사례는 로타 바이러스 백신에서 부정확한 용량 투여, 신경과민, 상기도감염, 사람유두종바이러스 백신에서 실신, 투약오류, 오심 등이었다.
인플루엔자, 수막구균, 파상풍, 디프테리아, 백일해, 헤모필루스 인플루엔자비형, 폴리오 백신에서는 실마리정보가 추가로 탐지 되지 않았다.
고 찰(Discussion)
본 연구는 2010년부터 2019년까지의 한국의약품안전관리원에
보고된 이상사례 보고서를 활용하여 전체 백신의 이상사례 보
고현황과 실마리정보를 확인한 결과, 전체 백신의 이상사례 보
고건수는 최종 보고건 기준(무효화 제외) 37,688건이었으며, 중
Fig. 2. The number of reports by year of the 10 most reported vaccines
360 김보라 · 윤동원 · 신주영
대건수는 2,410건이었다. 2006년 지역의약품안전센터 사업이 시 작된 이래 2021년까지 28개소로 센터수가 증가됨에 따라 이상 사례의 자발적 보고 건수가 증가하는 경향을 보였는데, 연도별 이상사례 현황을 확인한 결과, 전체 백신 보고건수는 2010년 413 건에서 2019년 4,692건으로 증가하였다. 이러한 백신 이상사례 보고건수 증가의 요인으로 전체 의약품 이상사례 보고건수의 증 가와 국가예방접종수의 증가를 고려할 수 있으며,
16,17)더불어 질 병관리청에서 예방접종도우미 사이트를 통해 수집한 이상반응 내역이 한국의약품안전관리원에 전달되어 의약품부작용보고시스 템에 입력됨에 따라 백신 이상사례 보고건수가 증가한 것으로 판단된다.
18)백신 투여목적별로 연도별 현황은 백신의 종류에 따 라 일부 차이를 보였으나 전반적인 증가 추세를 보였다. 이상사 례가 다빈도로 보고된 백신은 인플루엔자, 폐렴구균, 로타바이
러스 백신 등이었다. 그 중 2015년의 보고건이 많았던 인플루엔 자의 경우, 인플루엔자 백신의 무료 접종이 2015년 65세 이상 으로 확대된 것을 하나의 요인으로 분석되고 있다.
19)상위 10개 다빈도 이상사례 백신에 대해 분석한 결과, 백신 투여목적별로 성별, 연령대별, 기관계별 보고 비중이 상이하였 다. 특히, 인플루엔자 백신은 30~39세, 사람유두종바이러스 백신 은 20~29세 이상사례 보고건수가 두드러지는 경향을 보였다.
VigiBase 를 활용한 기존 선행연구에서는 사람유두종바이러스 백 신의 이상사례 보고건이 12-17세 그룹이 59.76%, KIDS-KD 자 료에서는 18-44세 그룹이 77.03%로 가장 많은 비중을 차지하여 유사한 결과를 보였다.
20)사람유두종바이러스 백신의 권장 접종 시기가 9~26세인 점을 고려할 때, 대부분의 보고가 권장 연령 대에서 나타난 것으로 보인다.
Table 2. Number of Vaccine Adverse Event Reports
Vaccine All
reports
Serious
reports Vaccine All
reports
Serious reports
Hepatitis A vaccine 350 61 Influenza vaccine 17,290 864
Hepatitis B vaccine 517 68 Japanese Encephalitis Vaccine 860 53
Tuberculosis vaccine 1,137 57 Typhoid vaccine 56 4
Varicella zoster vaccines 1,058 70 Cholera vaccine 36 0
Diphtheria vaccine 2,136 228 Tetanus vaccine 2,138 227
Rota virus vaccine 3,637 181 Pneumococcal vaccine 3,724 481
Pertussis vaccine 1,921 211 Polio vaccine 1,195 134
Papillomavirus vaccine 3,172 239 Haemophilus influenzae B vaccine 1,291 112 Varicella vaccine 489 45 Measles, mumps, rubella vaccine 326 64
Meningococcal vaccine 2,291 68 Yellow fever vaccine 430 8
Hemorrhagic fever with renal syndrome vaccine 181 10 All vaccines 37,688 2,410
Table 4. Number of Vaccine Adverse Event Reports
Vaccine Adverse event a PRR ROR IC05 Chi-square TreeScan Label
Pneumococcal
C-reactive protein increased 10 39.8 39.9 1.0 34.4 0.036 N
Respiratory disorder 17 9.7 9.7 1.0 38.6 0.004 N
Pneumonia 97 4.4 4.4 1.0 121.3 0.001 N
Anorexia 33 3.6 3.7 0.7 33.2 0.004 N
Otitis media 31 3.2 3.2 0.6 25.6 0.033 N
Upper respiratory tract infection 122 2.9 3.0 0.8 90.7 0.001 N
Rota virus
Incorrect dose administered 756 63.1 72.1 0.6 586.5 0.001 N
Nervousness 130 3.6 3.7 0.2 43.0 0.024 N
Upper respiratory tract infection 403 3.4 3.6 0.3 131.2 0.001 N
Papillomavirus
Syncope 94 26.5 26.9 0.4 72.1 0.001 N
Medication error 143 20.2 20.7 0.5 106.5 0.001 N
Nausea 135 3.6 3.6 0.2 48.7 0.003 N
Influenza vaccine, Meningococcal vaccine, Tetanus vaccine, Diphtheria vaccine, Pertussis vaccine, Haemophilus influenzae B vaccine, Polio
vaccine: No unlabeled signal information
다빈도로 보고 상위 10개의 백신에 대해 실마리정보 분석과 국내 허가사항을 비교한 결과, 10개의 백신에서 국내 라벨 정보 에서 확인되지 않은 실마리정보는 12개 탐지되었고 Table 4에 제시하였다. 폐렴구균 백신에서 추가 실마리정보가 탐지된 이상 사례는 크게 염증 관련 이상사례인 C반응단백질증가, 폐렴, 중 이염과 호흡기 관련 이상사례인 호흡기질환, 상기도감염 등이 포함되어 있었다. 폐렴구균 백신의 실마리정보를 탐지한 기존연 구에서도 폐렴과 호흡기질환이 탐지되어 유사한 결과를 보였다.
13)또한 폐렴구균 백신과 관련하여 ‘폐렴’이 실마리정보로 탐지되 었으며, ‘효과 없음’은 PRR, ROR, IC 지표에서 실마리정보 탐 지 조건을 충족하였다. 이는 폐렴구균 백신으로 인한 이상사례 보다는 예방접종의 효과와 관련 있을 가능성을 배제할 수 없다.
기존 연구에서 폐렴구균 백신 접종 후 폐렴 예방 효과가 48%
로 확인된 결과를 고려하여, 폐렴구균 백신의 ‘폐렴’과 ‘효과 없 음’ 이상사례가 접종 후 항체가 충분하게 형성되지 않음으로 인 한 이상사례인지 추가 인과성평가가 필요하다.
21)로타바이러스 백신의 경우, 기존 연구에서 확인된 신경학적 이상사례 등 3개 이상사례가 확인되었다.
22)사람유두종바이러스 백신의 ‘실신’이 상사례는 기존 연구에서 다빈도로 나타났다. 실신은 적절한 조 치가 취해지지 않을 경우 외상, 돌연사 등 치명적인 합병증 및 사회적 편견을 야기할 수 있어, 예방접종 후 관찰 및 추가적인 분석이 필요하다.
20,23)본 연구는 의약품부작용보고자료의 최종 보고자료를 활용함 으로써 보고 오류를 최소화하고 실마리정보 예측도를 높일 수 있다는 강점을 가진다. 의약품부작용보고자료는 이상사례에 대 한 정보를 최초 보고를 한 후, 오류수정, 추가적인 정보 입력, 보고무효화 등의 사항이 있어 보고를 하고자 할 때 추적보고가 가능하다. 최초 및 추적보고 중 마지막에 보고된 보고자료를 활 용하여 연구를 하는 경우 추가적인 정보를 추가하고, 오류 보고 에 대한 정보를 제외하여 분석이 가능하다. 기존의 의약품부작 용보고자료를 활용한 많은 연구에서는 최초보고 기준으로 분석 이 진행되었으나, 본 연구에서는 최종보고를 활용하여 분석하여 높은 실마리정보 예측도를 기대한다. 또한, WHO-ART 기준 PT 단계의 모든 이상사례로 설정하여 잘 알려지지 않은 이상사례 까지 함께 분석을 진행하였으며, 전통적인 불균형 분석 방법인 PRR, ROR, IC 외에 Tree-based scan statistic을 활용하여 효과적 인 실마리정보 탐지를 하고자 하였다. 그러나 본 연구의 한계점 으로는 첫째, 자발적보고자료의 특성 상, 이상사례 보고는 보고 자 별로 보고방식이 다를 수 있기 때문에 일관성 있는 데이터 품질을 기대하기 어려우며, 불완전보고, 과소보고, 중복보고 가 능성이 존재한다.
24)또한, 해당 자료만으로는 이상사례가 백신에 의해 발생하였다는 인과성 평가가 어렵기 때문에 이를 확정하 기 어려우며, 본 연구 결과로 탐지된 실마리정보가 인과관계로 직결되지 않으므로, 추후 이에 대한 정량적인 분석이 요구된다.
또한, 백신의 종류별, 연도별 전체 접종 정보가 알려져 있지 않 기 때문에 이상사례의 발생률을 정확히 추정하기 어렵다는 점 이 본 연구의 한계점이 될 수 있다.
결 론(Conclusion)
예방접종 범위가 확대됨에 따라 백신의 안전성에 대한 관심 이 높아지는 상황에서 백신에 대한 우려가 만연한 가운데 백신 에 대한 신뢰 회복을 통한 집단면역 형성과 국민 건강 증진은 국가가 당면한 중요한 과제이다. 본 연구는 백신 예방접종 후 발생한 이상사례의 분석을 통해 이상사례를 초기에 파악하고 모 니터링하여 실마리정보를 제공하고자 2010년부터 2019년까지 한 국의약품안전관리원에 자발적으로 보고된 이상사례 자료를 분 석하여 폐렴구균 백신 접종 후 C 반응단백질증가, 로타바이러 스 백신 접종 후 신경과민, 사람유두종바이러스백신 접종 후 실 신 등의 허가사항에 미반영된 이상사례를 실마리정보로서 탐지 하였다. 본 연구에서 사용된 자료원의 한계점이 존재함에도 불 구하고 최종보고 자료를 활용하여 4가지 실마리정보 탐지 기법 을 적용한 실마리정보를 탐지하여 유의미한 정보를 제시하였다 는 점에서 의미가 있다. 제시한 실마리정보에 대한 모니터링과 정량적인 인과성 평가를 통해 안전한 예방접종에 기여할 수 있 기를 바란다.
감사의 말씀(Acknowledgment)
본 연구는 대한민국 정부의 재원으로 ‘방역연계범부처감염병 연구개발사업’ 지원에 의하여 수행되었습니다(과제고유번호:
HG18C0068).
Conflict of Interest
모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.
References
