Standardization of the Criteria for Serious Adverse Event/Adverse Drug Reaction in Spontaneous Reporting: Korea Food and Drug Administration Pharmacovigilance Research Network Regional Pharmacovigilance Centers

접수: 2012년 1월 20일, 승인: 2012년 6월 11일 연락처: 고영일, 501-746, 광주시 동구 학동 5

전남대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (062) 220-6580, Fax: (062) 225-8578 E-mail: [email protected]

* 본 연구는 2011년도 식품의약품안전평가원 용역연구개발 과제의 연구개발비 지원(09182약물감889)에 의해 수행되 었음.

Correspondence to: Young-Il Koh, MD, PhD

Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, 5, Hak-dong, Dong-gu, Gwangju 501-746, Korea

Tel: +82-62-220-6580, Fax: +82-62-225-8578 E-mail: [email protected]

식품의약품안전청 약물감시연구사업단 지역약물감시센터 약물부작용 보고에 있어서 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준화

전남대학교 의과대학 의생명과학교실¹, 연세대학교 의과대학 내과학교실², 서울대학교 의과대학 예방의학교실³,

한양대학교 의과대학 내과학교실⁴, 인하대학교 의과대학 내과학교실⁵, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 알레르기내과⁶,

가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 피부과⁷, 부산대학교 의과대학 내과학교실⁸, 동국대학교 일산병원 내과⁹,

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과학교실¹⁰, 전남대학교 의과대학 내과학교실¹¹

신희영¹ㆍ홍천수²ㆍ박병주³ㆍ김상헌⁴ㆍ김철우⁵ㆍ김태범⁶ㆍ박영민⁷ 박혜경⁸ㆍ손성욱⁹ㆍ이병재¹⁰ㆍ이재현²ㆍ고영일¹¹

Standardization of the Criteria for Serious Adverse Event/Adverse Drug Reaction in Spontaneous Reporting: Korea Food and Drug Administration Pharmacovigilance Research Network Regional Pharmacovigilance Centers

Hee-Young Shin, MD, PhD

, Chein-Soo Hong, MD, PhD

, Byung Joo Park, MD, PhD

, Sang-Heon Kim, MD, PhD

, Cheol-Woo Kim, MD, PhD

, Tae-Bum Kim, MD, PhD

, Young Min Park, MD, PhD

, Hye-Kyung Park, MD, PhD

, Seong-Wook Sohn, MD

, Byung-Jae Lee, MD, PhD

, Jae-Hyun Lee, MD, PhD

and Young-Il Koh, MD, PhD

1

Department of Biomedical Science, Chonnam National University Medical School, Gwangju,

Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine,

Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine,

4

Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul,

Department of Internal Medicine, Inha University School of Medicine, Incheon,

Department of Allergy and Clinical Immunology, Asan Medical Center, University of

Ulsan College of Medicine,

Department of Dermatology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul,

8

Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan,

Department of Internal Medicine, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang,

Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School

of Medicine, Seoul,

Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea

Objective: There have been no consistent criteria for serious adverse event (AE)/adverse drug reaction (ADR) in

Conclusion: The standardization of the criteria for serious AE/ADR will help RPVCs report in a consistent way

Key Words: Pharmacovigilance; Regional pharmacovigilance center; Serious adverse event; Adverse drug reaction;

Standardization

서 론

시판 전 임상시험에서 미처 파악하지 못한 부작용을 조기 에 파악하기 위하여 우리나라를 비롯하여 대부분의 주요국 가에서 자발적부작용보고제도를 활용하고 있다. 우리나라 에서 자발적부작용보고제도는 1985년 ‘의약품등안전성정보 처리규정’이 제정되어 고시되면서 시작되었지만 보건의료 인의 인식 부족, 담당인력 부족, 정보관리체계 미비, 약물부 작용피해구제제도 미비 등으로 오랫동안 활성화되지 못한 상태에 있었다.

약물감시활동을 활성화하기 위하여 2006년부터 우리나라 식품의약품안전청에서 시작한 지역약물감시센터 사업이 2011 년 현재 전국에 총 20개의 대학병원(연세대학교의료원 신촌 세브란스병원, 가톨릭대학교 서울성모병원, 서울대학교병원, 서울아산병원, 동국대학교 일산병원, 아주대학교병원, 한림 대학교 성심병원, 충북대학교병원, 단국대학교병원, 계명대 학교 동산병원, 경북대학교병원, 인제대학교 부산백병원, 부 산대학교병원, 춘천성심병원, 전남대학교병원, 삼성서울병 원, 중앙대학교병원, 한양대학교병원, 인하대학교병원, 조선 대학교병원)으로 확대되어 운영되고 있다. 지역약물감시센 터는 원내에서 발생하는 약물유해반응 뿐 아니라 지역에서 발생하는 약물유해반응에 대한 정보를 수집 검토하여 식품 의약품안전청에 보고하고 있으며, 특히 중대한 약물유해반 응에 해당되는 경우 별도로 구분하여 보고하고 있다.

식품의약품안전청이 마련한 ‘의약품등안전성정보관리규 정’에 따르면, ‘유해사례(adverse event)'는 의약품 등의 투여, 사용 중 발생한 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후, 증상 또는 질병을 말하며 해당 의약품과 반드시 인과관계가 있어 야 하는 것은 아니다. 이에 비해 ‘약물유해반응(adverse drug reaction)'이란 의약품을 정상적으로 투여ㆍ사용하여 발생한 유해하고 의도하지 아니한 반응으로서 해당 의약품 등과 인 과관계를 배제할 수 없는 경우를 말한다. 또한 중대한(serious) 유해사례ㆍ약물유해반응에서 ‘중대한' 경우란 사망을 초래 하거나 생명을 위협하는 경우, 입원 또는 입원기간의 연장 이 필요한 경우, 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초 래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기타 의학적으로 중요한 상황 등을 말한다.

현재까지 각 지역약물감시센터에서 중대한 유해사례ㆍ약

물유해반응으로 보고하는 상세한 기준이 마련되어 있지 않 아 센터마다 상이한 기준으로 보고되어 자료의 일관성을 유 지하기 어려웠다. 이에 저자들은 전국의 지역약물감시센터 에서 보고할 때 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응으로 분류 하는 기준을 명확히 함으로써 모든 센터에서 표준화된 일관 성 있는 보고를 할 수 있도록 본 연구를 진행하였다.

대상 및 방법

1. 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준화위원회 구성

약물감시연구사업단 제1중단위 지역약물감시센터장 회의 에서 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응을 표준화하기 위하여 표준화위원회를 구성을 제안하였으며, 그 구성은 아래와 같 았다.

중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준화위원회 - 위원장: 고영일(전남대학교병원)

- 위원: 김상헌(한양대학교병원), 김철우(인하대학교병원), 김태범(서울아산병원), 박영민(서울성모병원), 박혜경(부산 대학교병원), 손성욱(동국대학교 일산병원), 이병재(삼성서 울병원), 이재현(신촌세브란스병원)

2. 각 센터별 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 보고의 기 준과 문제점에 대한 조사

약물감시연구사업단 각 지역약물감시센터에서 사용하고 있는 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 보고의 기준이 있는 지, 기준이 있다면 어떤 기준을 사용하고 있는지, 기준 설정 에 있어서 문제점 등에 대하여 이메일을 통하여 조사하였 다.

3. 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 보고 기준의 표준화 작업

각 센터에서 사용하고 있는 기준과 관련 자료들을 활용하

여 1차 표준화 안을 작성하고 이에 대한 회람을 통해 수정

ㆍ보완 작업을 하였으며 이를 바탕으로 2차 표준화 안을 작

성하였다. 2차 표준화 안에 대한 의견수렴과 수정ㆍ보완 과

정을 거쳐 최종안을 마련하고 이에 대한 합의를 도출하였

다.

Table 1. Definition of the criteria for serious adverse event/adverse drug reaction

Criteria Definition

1) Disability or permanent damage

The event resulted in a persistent or permanent physical (cardiac failure, hepatic failure, renal failure, etc) or mental disability with a substantial disruption of a person's ability to conduct normal life functions.

The degree of disability is grade 3 or over in common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0.; for example, ejection fraction ＜40% or ＞20% reduction from the baseline, AST or ALT ＞5 times the upper limit of normal range (ULN), bilirubin ＞3 times ULN, serum creatinine ＞3 times ULN or baseline.

2) Congenital anomaly Exposure to a medical product resulted in a congenital anomaly.

3) Life-threatening The event resulted in hypotension, dyspnea, decreased consciousness, or anaphylaxis, which required an admission to the intensive care unit, endotracheal intubation, or cardiopulmonary resuscitation.

4) Death Death was a direct or indirect outcome of the event.

5) Initial or prolonged hospitalization

The event resulted in admission to the hospital for 24 hours or more or prolongation of hospitalization for 24 hours or more as a result of the adverse event which was judged by a doctor in charge.

6) Other important medical events

The event does not fit the other outcomes but may be medically important, which may include, for example,

① Dyspnea, hypotension, decreased consciousness, or anaphylaxis, which was instantly recovered by simple emergent treatments

② Blood dyscrasia, such as leukopenia, thrombocytopenia, anemia, or coagulopathy, in which the degree is grade 3 or over in CTCAE version 4.0; for example, WBC ＜2,000/mm

, hemoglobin

＜8 g/dl, platelet ＜50,000/mm

, aPTT ＞2.5 times ULN, PT(INR) ＞2.5 times ULN or baseline ③ Convulsion or seizure

④ Hospitalization which was judged to be required for the treatment of the event but refused by the patient or caregiver

결 과

1. 각 센터별 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 보고의 기 준과 문제점

각 지역약물감시센터별로 중대한 유해사례ㆍ약물유해반 응에 해당하는 6가지 항목의 보고 기준을 조사한 결과 10개 센터(연세대학교의료원 신촌세브란스병원, 가톨릭대학교 서 울성모병원, 서울대학교병원, 서울아산병원, 아주대학교병 원, 한림대학교 성심병원, 단국대학교병원, 전남대학교병원, 한양대학교병원, 조선대학교병원)에서 응답하였다. 대부분 의 센터에서 각 항목에 대하여 나름대로 해석하여 특정 사 례가 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응에 해당하는지 판단하 였고, 객관적으로 인정할 만한 기준이 없으므로 평가자의 주관적인 판단에 의존하여 분류하는 것을 가장 큰 문제점으 로 인식하였다.

2. 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준화 과정에서 고 려된 사항들

각 센터별 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 보고의 기준 과 문제점에 대한 조사에서 드러난 결과를 바탕으로 표준화 안을 작성하였다. 항목 가운데 주관적인 판단으로 보고자마 다 큰 차이가 발생할 수 있는 부분에 대하여 최소한의 객관 적인 근거를 마련하여 위원들의 합의를 이루는 것에 중점을

두어 표준화 과정이 진행되었다. 검사결과를 기준으로 참고 하는 경우 National Cancer Institute (NCI)에서 사용하고 있는 common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0을 활용하였고, 입원 또는 입원 연장의 경우 최소 기준시간으로 24시간을 설정하였다. 또한 기타 의학적으로 중요한 상황에 대하여는 주요한 4가지 상황과 이에 대한 기 준을 설정하였다.

3. 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준화 최종안

최종적으로 확정된 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준 화 결과는 다음과 같다.

1) 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응의 정의

중대한 불구나 기능저하, 선천적 기형, 생명위협, 사망, 입 원 또는 입원기간연장, 기타 의학적으로 중요한 상황 등 6 가지 항목 중 한 가지라도 만족하는 경우 중대한 유해사례 ㆍ약물유해반응으로 정의한다.

2) 항목별 정의(표 1)

(1) 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하: 약물과 관련되

어 발생한 지속적 또는 영구적인 신체적(심부전, 간부전, 신

부전 등 장기손상) 또는 정신적 장애에 의하여 정상적 생활

이 힘들다고 판단되는 경우를 말하며, 신체적 또는 정신적

장애 정도는 NCI에서 사용하고 있는 CTCAE version 4.0의 grade 3 이상인 경우로 한다. 예를 들면 심장 박출분율(ejection fraction)＜40% 또는 ＞기준선(baseline)의 20% 감소, AST 또 는 ALT＞추정치상한의 5배, 빌리루빈＞추정치상한의 3배, 크레아티닌＞추정치상한 또는 기준선의 3배 등이다.

(2) 선천적 기형: 약물과 관련되어 선천적 기형이 발생된 것으로 판단되는 경우를 말한다.

(3) 생명위협: 약물과 관련되어 저혈압, 호흡곤란, 의식감 소, 아나필락시스 등이 발생되었고, 이로 인해 중환자실 입 원치료를 하였거나 기관삽관 또는 심폐소생술 등을 시행 받 은 경우를 말한다.

(4) 사망: 약물에 의한 반응이 직접 또는 간접적 사망원인 으로 판단되는 경우를 말한다.

(5) 입원 또는 입원기간연장: 약물과 관련된 증상 또는 질 환으로 인하여 24시간 이상 입원치료를 받았거나, 입원환자 인 경우 담당의에 의해 약물과 관련된 증상 또는 질환으로 인하여 24시간 이상 입원 기간이 연장되었다고 판단되는 경 우를 말한다.

(6) 기타 의학적으로 중요한 상황: 약물과 관련되어 다른 항목에 해당되지 않으면서 의학적으로 중요한 반응으로 판 단되는 경우로 다음 상황들을 포함한다.

① 호흡곤란, 저혈압, 의식저하, 아나필락시스 등이 발생하 였지만, 간단한 응급처치에 의해 바로 정상으로 회복된 경우 ② 혈액병(blood dyscrasia): 말초혈액 내 백혈구감소증, 혈 소판감소증, 헤모글로빈 감소, 혈액응고장애 등을 의미하는 것으로, 그 정도는 NCI에서 사용하고 있는 CTCAE Version 4.0의 Grade 3 이상인 경우로 한다. 예를 들면 총 백혈구＜

2,000/mm

, 헤모글로빈＜8 g/dl, 혈소판＜50,000/mm

, aPTT

＞추정치상한의 2.5배, PT(INR)＞추정치상한 또는 기준선의 2.5배 등이다.

③ 발작 또는 경련

④ 입원치료가 필요하지만, 환자거부로 입원하지 않는 경우

고 찰

우리나라에서의 자발적부작용보고제도는 2006년 지역약 물감시센터가 지정되어 운영되기 시작하면서 본격적으로 활성화되기 시작하여 과거 연간보고건수가 미미했던 시절 과 비교하여 획기적으로 개선되었다.

또한 개별 지역약물 감시센터에서 수집된 자료를 분석하여 보고한 연구들이 나 오기 시작하고 있다.

이와 더불어 약물감시연구사업단을 중심으로 각 지역약물감시센터 활동을 표준화하기 위한 작 업들도 함께 진행되고 있다. 최근 보고되었던 약물부작용 상담지침서 개발이 그 좋은 예의 하나라고 할 수 있다.

또 다른 표준화 작업의 일환으로 본 연구에서는 약물감시

연구사업단 산하 지역약물감시센터에서 중대한 유해사례ㆍ 약물유해반응이 의심되는 경우 보고하는 구체적인 기준을 표준화하여 제시하였다. 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응으 로 분류되는 보고는 사소한 사례와 구별하여 보다 관심을 기울일 필요가 있는 경우를 말한다. 현재까지 각 지역약물 감시센터에서 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응으로 보고하 는 상세한 기준이 마련되어 있지 않아 센터마다 상이한 기 준으로 보고되어 왔다. 본 연구에서는 각 센터에서 사용하 고 있는 기준을 파악한 후 표준화 방안을 작성한 후 검토, 토론, 수정 등의 과정을 거쳐 보고를 위한 구체적이고 명확 한 기준을 마련하였다.

중대한 불구나 기능저하, 선천적 기형, 생명위협, 사망, 입

원 또는 입원기간연장, 기타 의학적으로 중요한 상황 등 6

가지 항목 중 한 가지라도 만족하는 경우를 중대한 유해사

례ㆍ약물유해반응으로 정의하고 있다. 그러나 항목에 따라

서 그 기준이 분명하지 않아 보고자의 입장에서 주관적으로

판단하여 결정할 수밖에 없는 상황이었다. 예를 들어, 선천

적 기형, 생명위협, 사망 등과 같은 항목은 보고자들 간의

이해에 비교적 차이가 없는 항목들인 반면, 그 외의 항목들

에서는 기준을 명확히 할 필요가 있었다. 지속적 또는 중대

한 불구나 기능저하 항목의 경우 약물과 관련되어 발생한

지속적 또는 영구적인 신체적(심부전, 간부전, 신부전 등 장

기손상) 또는 정신적 장애에 의하여 정상적 생활이 힘들다

고 판단되는 경우로 하였고, 신체적 또는 정신적 장애 정도

는 NCI에서 사용하고 있는 CTCAE version 4.0의 grade 3 이

상인 경우로 하여 구체적인 기준을 제시하였다.

그러나 정

상적 생활이 힘들다는 장애의 정도에는 환자나 평가자의 주

관적인 판단이 이미 포함되어 있어, CTCAE의 검사수치를

기준으로 평가하는 것이 얼마나 정확하게 장애의 정도를 평

가할 수 있는 지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다. 또한

입원 또는 입원기간연장 항목의 경우 약물과 관련된 증상

또는 질환으로 인하여 24시간 이상 입원치료를 받았거나,

입원환자인 경우 담당의에 의해 약물과 관련된 증상 또는

질환으로 인하여 24시간 이상 입원 기간이 연장되었다고 판

단되는 경우로 하여 24시간이라는 시간과 담당의라는 판단

주체를 추가하였다. 24시간으로 정한 이유는 Arulmani 등

과 Hartwig 등

의 연구에서 24시간 정도의 입원연장을 의

미가 있는 것으로 보았으며, NCI에서 사용하는 유해사례 보

고 가이드라인

에서도 24시간 이상의 입원 또는 입원연장

을 중대한 반응으로 간주하였기 때문이다. 그리고 입원연장

인 경우에 24시간 이상인지 아닌 지는 입원환자의 담당의가

가장 잘 평가할 수 있다고 생각하여, 담당의에게 약물유해

반응에 의해 24시간 이상 입원이 연장되었는가를 질문하여

판단하도록 하였다. 가장 논란이 될 수 있는 항목은 기타 의

학적으로 중요한 상황으로 다른 항목들에 속하지 않지만 중

요도 측면에서 고려가 필요한 4가지 사항을 명시하였다. 첫 째, 호흡곤란, 저혈압, 의식저하, 아나필락시스 등이 발생하 였지만, 간단한 응급처치에 의해 바로 정상으로 회복된 경 우, 둘째, 혈액병 즉 말초혈액 내 백혈구감소증, 혈소판감소 증, 헤모글로빈 감소, 혈액응고장애 등을 의미하는 것으로, 그 정도는 NCI에서 사용하고 있는 CTCAE version 4.0의 grade 3 이상인 경우, 셋째, 발작 또는 경련이 발생한 경우, 넷째, 입원치료가 필요하지만, 환자거부로 입원하지 않는 경우로 하였다. 그 외에도 다양한 상황들을 고려할 수 있겠 지만 그러한 경우의 대부분이 위에서 제시한 항목 중 하나 에 포함되므로 큰 문제가 되지는 않을 것으로 판단하였다.

의학적으로 중요한 상황은 미국 Food and Drug Administration (FDA)에서 기술해 놓은 중대한 유해사례에 대한 설명을 참 고하였다. FDA에서는 의학적으로 중요한 상황을 즉각적인 응급처치를 하지 않으면 사망하거나 또는 생명을 위협하는 다른 중대한 상황으로 진행할 수 있는 상태로 기술하고 있 으며, 예를 들면 기관지수축, 혈액병, 발작 또는 경련 등을 포함하고 있다. 또한 약물의존 또는 약물남용 등도 의학적 으로 중요한 상황에 포함시키고 있다.

본 연구에서는 입 원치료가 필요하지만 환자거부로 입원하지 않는 경우도 의 학적으로 중요한 상황에 포함시켰다. 이는 의사가 판단할 때 약물유해반응이 24시간 이상의 입원이 필요할 정도의 의 학적 상황이지만, 환자나 보호자가 입원을 거부하는 경우가 간혹 발생할 수 있어, 이러한 경우도 중대한 약물유해반응 으로 보는 것이 타당할 것으로 판단하였다.

약물감시연구사업단 산하에 구성된 중대한 유해사례ㆍ약 물유해반응 표준화위원회를 통하여 마련된 본 기준은 관련 된 모든 전문가들이 참여하여 작성된 것이 아니므로 현재 여러 가지 부분에서 부족한 요소가 있을 것으로 여겨진다.

그러나 표준화된 기준이 없이 기존의 항목만을 가지고 각 지역약물감시센터에서 보고하는 것보다는 일관성 있는 보 고자료를 수집할 수 있는 장점이 있다.

향후 각 센터의 보고자가 본 연구를 통해 마련된 표준화 된 기준을 숙지하여 중대한 유해사례ㆍ약물유해반응을 보 고한다면 보다 일관성 있는 기준에 따른 보고로 자료의 질 향상에 기여할 뿐 아니라 궁극적으로 이 자료를 활용하여 진행하는 의약품 안전성평가의 적절성과 타당성이 보다 개 선될 것으로 기대된다.

감사의 글

중대한 유해사례ㆍ약물유해반응 표준화 작업과 관련하여 자료를 정리해 준 정란주 연구원과 이미진 연구원에게 깊은 감사를 드립니다.

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