Signal Detection of Adverse Drug Reaction of Duloxetine Using the Korea Adverse Event Reporting System Database

접수: 2017년 12월 26일, 승인: 2018년 3월 5일 연락처: 박병주, 03080, 서울시 종로구 대학로 103

서울대학교 의과대학 예방의학교실 Tel: (02) 740-8325, Fax: (02) 747-4830 E-mail: [email protected]

*공동 제1저자

Correspondence to: Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD Department of Preventive Medicine, Seoul National University, College of Medicine, 103 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea

Tel: +82-2-740-8325, Fax: +82-2-747-4830 E-mail: [email protected]

*Co-First Authors

국내 자발적 약물부작용 신고자료를 이용한 둘록세틴 약물유해반응 실마리정보 검색

서울대학교 의과대학 의학과¹, 예방의학교실²

김용우¹*ㆍ고영진²*ㆍ김선지²ㆍ박병주²

Signal Detection of Adverse Drug Reaction of Duloxetine Using the Korea Adverse Event Reporting System Database

Yongwoo Kim

*, Young-Jin Ko, MD

*,

Seonji Kim, MS

and Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD

1

Seoul National University College of Medicine,

2

Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Objective: To detect signals of adverse drug reactions (ADRs) after duloxetine intake using the Korea Adverse

In KAERS database drugs and adverse events (AEs) are coded by the anatomical therapeutic chemical classi- fication system and the preferred terms among the WHO adverse reaction terminology, respectively. We generated drug-AE pairs using reports completely informative on drug and AE. We detected signals of duloxetine by apply- ing data mining procedure. We calculated proportional reporting ratio, reporting odds ratio, and information component. We defined a signal as any AE that satisfied the criteria of all the three indices. We compared de- tected signals and the labels of duloxetine among Korea, USA, UK, France, Germany, and Japan. Results: The spontaneous AEs reported to the KIDS contained 860,224 cases during the study period. Among the total 3,012,517 drug-AE pairs, 3,890 pairs were associated with duloxetine. Forty-five AEs were detected as signals of duloxetine. Some of the signals, including medication error, hypotonia, breast cancer, ovarian cyst, and pelvic in- flammation, were not labeled in the six countries. Conclusion: Early detection of signals through post-marketing pharmacovigilance is crucial for patient safety, as it is difficult to identify all adverse drug reactions before marketing. We detected 5 unexpected signals associated with duloxetine by signal detection. Careful monitoring and further pharmacoepidemiologic research to evaluate the causality between the detected signals and duloxetine will be needed. (JPERM 2018;10:16-23)

Key Words: Duloxetine; Korea Institute of Drug Safety & Risk Management; Korea Adverse Events Reporting

Indices Definition Criteria of signal detection

PRR ╱   PRR ≥2, χ

≥ 4 and number of report ≥3 ROR  ╱  

╱  ROR ≥2, χ

≥ 4 and number of report ≥3

IC _



 

 Under limit of 95% confidence interval ≥0

PRR, proportional reporting ratio; ROR, reporting odds ratio; IC, information component.

Table 1. Definition and signal detection criteria of implemented data mining indices

우울증은 우울감과 의욕저하를 주 증상으로 나타내면서 다양한 인지증상뿐 아니라 신체적 증상들을 일으켜 일상기 능의 심각한 저하를 초래한다. 우울증의 평생유병률이 17.1%라는 외국 연구결과

가 있고, 우리나라에서 건강보험 심사평가원 청구자료를 분석한 결과, 우울증으로 진료받은 환자는 2009년 55만 6000여명에서 2013년 66만 5000여명으 로, 5년간 20% 이상 증가한 것으로 나타났다.

이러한 우울 증 환자의 빠른 증가와 함께 항우울제 사용량도 증가하고 있다.

둘록세틴(duloxetine; Cymbalta

)은 미국 일라이 릴리(Eli Lilly) 제약회사가 개발한 항우울제로, 미국 FDA가 2004년 에 시판을 허가하였고, 국내에서는 2009년부터 판매가 시작 되었다. 둘록세틴은 세로토닌 노르에피네프린재흡수억제제 (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, 이하 SNRI)에 속 하며,

주요 우울증, 범불안장애, 신경성 통증 등에 널리 사 용되고 있다. 둘록세틴은 주요 이상반응으로 생명을 위협하 는 세로토닌증후군을 유발할 수 있다.

이는 중추신경계와 의 상호작용에 의해 발생하며, 정신상태변화(초조, 환각, 섬 망, 혼수),

자율신경불안증(빈맥, 불안정한 혈압),

신경근 증상(떨림, 간대성 근경련, 경축, 반사항진, 조화운동장애),

발작 및 소화기관 증상(구역, 구토, 설사)

를 포함할 수 있고, 최근에도 이와 관련된 많은 부작용 사례가 보고되고 있다.

자발적부작용보고제도는 시판 전 임상시험에서 미처 파 악하지 못한 부작용의 탐지를 위해 의사, 약사, 간호사 및 환자들이 복용한 약물과 의심되는 유해사례를 식품의약품 안전처 산하 한국의약품안전관리원에 신고하는 제도이다.

자발적부작용보고제도의 목적은 의약품 사용 시 발생하는 유해사례를 신속하게 수집하고, 수집된 자료를 평가하여 인 과성을 확인한 후 적절한 조치를 취하고, 보건의료인과 소 비자에게 안전성 정보 및 조치결과를 전달하는 데 있다.

자발적부작용보고자료를 활용한 약물역학연구의 일환으로 데이터마이닝기법을 적용해 시판허가 당시에는 확인하지 못하였던 약물유해반응에 대한 실마리정보를 검색하는 연 구가 활발히 수행되고 있다. 실마리정보(signal)는 특정 약물

의 약물유해반응일 가능성을 배제할 수 없는 정보로 정의되 며, 데이터마이닝기법을 적용하여 검색된 실마리정보는 특 정 약물과의 인과관계가 확정된 정보는 아니기 때문에 추가 적인 인과성 평가가 필요한 정보라고 간주된다.

본 연구의 목적은 우울증환자가 둘록세틴을 복용한 후 보 고한 유해사례 정보를 대상으로 데이터마이닝기법을 적용 하여 알려지지 않은 유해반응에 대한 실마리정보를 검색하 고, 한국을 포함하여 미국, 영국, 프랑스, 독일, 일본 등 6개 국의 시판허가시 사용상주의사항에 이러한 부작용이 기재 되어 있는지 여부를 확인하는 데 있다.

대상 및 방법

1. 자료원

본 연구는 한국의약품안전관리원에 1989년부터 2015년까 지 보고된 총 860,224건의 의약품이상사례보고시스템(Korea adverse event reporting system, 이하 KAERS) 데이터베이스 를 이용하였다. 이 데이터베이스에는 부작용 신고일자, 신 고자정보 및 성별, 연령 등 환자정보, 의심약물의 성분명 및 약효군 분류, 인과성평가 정보 등이 포함되어 있다. 모든 약 물명은 Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATC) 코드를 사용하여 코딩되며, 약물유해반응은 WHO Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) 중에서 Preferred Terms (PTs)로 코딩되었다. 분석을 위하여 보고된 약물의 ATC코드와 유해사례의 WHO-ART PT를 이용하여 약물-유 해사례 조합을 생성하였으며, 모든 기술적 통계 및 데이터 마이닝분석은 이 조합을 기준으로 하였다.

2. 연구대상 약물 및 비교군 선정

본 연구에서의 연구대상 약물은 둘록세틴이며 ATC코드

는 N06AX21이다. 데이터마이닝을 위한 비교대상약물은 둘

록세틴 이외에 한국의약품안전관리원에 의심약물로 보고된

다른 모든 약물로 정하였다. 이러한 비교군 선정기준은 대

다수의 데이터마이닝기법을 이용한 실마리정보 검색연구들

과의 비교성을 확보하기 위하여 적용되었다.

Year Reports on duloxetine (%)

Reports on all other drugs (%) 1989-2007 0 (0.0) 130,176 (4.3) 2008 1 (0.0) 48,351 (1.6) 2009 35 (0.9) 76,284 (2.5) 2010 174 (4.5) 178,617 (5.9) 2011 163 (4.2) 193,343 (6.4) 2012 904 (23.2) 236,293 (7.8) 2013 1,069 (27.5) 765,096 (25.4) 2014 693 (17.8) 699,445 (23.2) 2015 851 (21.9) 684,912 (22.7) Total 3,890 (100.0) 3,008,627 (100.0) Table 2. The number of adverse event reports by duloxetine and all other drugs from 1989 to 2015

Characteristics Reports on duloxetine (%) Reports on all other drugs (%) p-value

Sex ＜0.001

Male 1,129 (29.0) 1,319,428 (43.9)

Female 2,677 (68.8) 1,614,005 (53.7) Unknown 84 (2.2) 75,194 (2.5)

Age group ＜0.001

0-19 36 (0.9) 141,433 (4.7)

20-39 595 (15.3) 377,705 (12.6)

40-64 1,779 (45.7) 1,263,455 (42.0)

≥65 1,068 (27.5) 751,030 (25.0)

Unknown 412 (10.6) 475,004 (15.8)

Report type ＜0.001

Spontaneous report 1,854 (47.7) 1,216,731 (40.4) Research(including review) 1,760 (45.2) 1,312,026 (43.6)

Literature 25 (0.6) 36,481 (1.2)

Others 251 (6.5) 443,389 (14.7)

Report source by person ＜0.001

Clinician 2,095 (53.9) 1,351,380 (44.9) Pharmacist 587 (15.1) 264,239 (8.8)

Nurse 477 (12.3) 534,316 (17.7)

Consumers 329 (8.5) 149,332 (5.0)

Others 151 (3.9) 187,411 (6.2)

Unknown 251 (6.5) 521,949 (17.4)

Report source by affiliation ＜0.001

Regional pharmacovigilance center 1,535 (39.5) 1,274,420 (42.4) Pharmaceutical company 2,173 (55.9) 1,630,682 (54.2) Healthcare institutions 94 (2.4) 71,776 (2.4)

Pharmacy 24 (0.6) 9,085 (0.3)

Consumer 60 (1.5) 16,986 (0.6)

Others 4 (0.1) 5,678 (0.2)

Total 3,890 (100.0) 3,008,627 (100.0)

Table 3. Characteristics of adverse event reports on duloxetine and all other drugs from 1989 to 2015 3. 통계 분석

둘록세틴 복용 후 발생한 유해사례의 시계열적 경향을 확 인하기 위하여 연도별 보고 추이를 확인하였다. 둘록세틴 보고의 특성을 확인하기 위하여 환자의 성별과 연령, 자발 적 보고유형, 보고자 특성, 보고기관 특성 등을 파악하였다.

이때 환자의 연령군은 소아(20세 미만), 청장년(20-39세), 중 년(40-64세), 노년(65세 이상)으로 구분하였다. 둘록세틴 보 고건과 전체 보고건의 차이를 확인하기 위하여 카이제곱검 정을 시행하였다.

불균형측정(disproportionality analysis)에 기반을 둔 데이터 마이닝기법은 대규모 데이터베이스에서 전산화된 알고리즘 을 통하여 실마리정보를 찾아내는 것이다.

즉, 특정 약물 과 유해사례 조합이 보고된 빈도를 데이터베이스 내의 다른 약물-유해사례 조합으로부터 기대되는 빈도와 비교함으로 써 특정 약물과 유해사례 발생간의 관련성을 측정하는 것이 다. 생성된 약물-유해사례 조합에 대하여 데이터마이닝지표

를 산출하기 위하여 둘록세틴과 둘록세틴 이외의 다른 모든

약물을 행으로 구분하고, 특정 유해사례와 다른 모든 유해

사례를 열로 구분한 2×2 분할표를 작성하였다. 데이터마이

Adverse events No. PRR ROR IC Dizziness 369 2.30 2.44 1.21 Somnolence 220 4.54 4.75 2.18 Dry mouth 184 6.82 7.11 2.77 Headache 168 2.13 2.18 1.10 Constipation 143 2.24 2.29 1.17 Insomnia 120 3.21 3.28 1.69 Asthenia 91 2.03 2.06 1.04 Diaphoresis 62 3.03 3.06 1.62

Tremor 50 2.69 2.71 1.45

Anxiety 46 4.63 4.67 2.23

Palpitation 46 2.84 2.87 1.54 Suicide attempt 25 11.78 11.85 3.59 Abnormal vision 25 2.52 2.53 1.39 Sleep disturbed 22 6.58 6.60 2.77 Depression 18 3.29 3.30 1.79

Thirst 17 6.64 6.66 2.80

Weight increase 17 2.12 2.13 1.17 Medication error 17 2.10 2.11 1.15

Apathy 16 8.82 8.85 3.21

Extrapyramidal disorder 13 2.96 2.97 1.67 Agitation 12 3.27 3.28 1.82 Hyponatraemia 12 2.29 2.29 1.31 Weight decrease 11 2.20 2.20 1.26 Yawning 10 78.12 78.32 6.27 Dreaming abnormal 10 24.40 24.46 4.70 Urinary retention 9 2.38 2.38 1.40 Withdrawal syndrome 9 43.2 43.33 5.50 Dysaesthesia 9 2.82 2.82 1.64 Emotional lability 8 10.82 10.84 3.58 Impotence 8 4.32 4.33 2.27 Libido decreased 8 12.55 12.57 3.79 Micturition disorder 7 2.24 2.25 1.36 Depression aggravated 7 41.00 41.09 5.47 Accident NOS 7 7.53 7.54 3.09 Hallucination 6 2.42 2.42 1.49 GI distress 6 4.36 4.36 2.34 Drug exposure in pregnancy 6 2.40 2.41 1.48 Muscle disorder 5 5.67 5.68 2.76 Dyskinesia 5 2.68 2.68 1.68 Hypotonia 5 2.89 2.89 1.79 Breast cancer 5 9.82 9.83 3.54

Polyuria 4 6.19 6.19 2.94

Ovarian cyst 4 14.73 14.75 4.17 Pelvic inflammation 4 44.84 44.88 5.71 Sweat gland disorder 4 9.52 9.53 3.55 PRR, proportional reporting ratio; ROR, reporting odds ratio;

IC, information component.

Table 4. Detected 45 signals of duloxetine fulfilling the criteria for signal by three data mining indices including PRR, ROR, and IC

닝지표로 보고분율비(PRR), 보고오즈비(ROR), 정보성분(IC) 등이 있는데, 세 지표 각각의 산출식과 실마리정보 기준은 표 1과 같다.

통계분석은 SAS ver. 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC)를 이용하였다.

4. 알려지지 않은 유해반응의 판정

세 가지 데이터마이닝지표를 모두 만족하는 실마리정보 를 대상으로 한국, 미국, 영국, 프랑스, 독일, 일본 등 6개국 의 시판허가시 사용상주의사항의 내용에 포함되어 있는지 여부를 확인하였다. 실마리정보로 판정된 유해사례 중 6개 국의 사용상주의사항 모두에 포함되지 않았을 때 알려지지 않은 유해사례로 선정하였다.

5. 윤리적 고려사항

본 연구는 연구를 위하여 익명화된 2차 의료데이터를 사 용하였기 때문에, 서울대학교 의과대학 및 서울대학교병원 의 의학연구윤리심의위원회에서 심의면제로 승인받았다(IRB No. 1712-077-906).

결 과

1989년부터 2015년까지의 연도별 둘록세틴과 둘록세틴을 제외한 모든 약물의 부작용 보고건수는 표 2에 제시된 바와 같다. 모든 약의 부작용 보고건수는 3,012,517건이고, 그 중 3,890건이 둘록세틴 관련 부작용 보고건수이다. 같은 기간 동안 보고된 3,890건의 둘록세틴 부작용자료의 특성은 표 3 과 같다. 성별 분포는 남자 29.02%, 여자 68.82%이고, 연령 별 분포는 0-19세 0.92%, 20-39세 15.30%, 40-64세 45.73%, 65세이상 27.45%, 연령미상 10.60% 등으로 40-64세 연령군 에서 점유율이 가장 높았다. 보고유형을 보면 자발적 보고 47.7%, 의약품재심사제도에 의한 사용성적조사 등 조사연구 결과보고 45.2% 순이었다. 보고자는 의사가 53.9%로 가장 많았고 다음으로 약사, 간호사 순이었다. 보고기관은 제약 회사에서 55.9%로 가장 많이 보고하였고, 이어서 지역의약 품안전센터가 39.5%를 차지하고 있었다. 이러한 둘록세틴 보고의 특성은 전체 보고의 성별, 연령, 보고유형별, 보고자 및 보고기관 특성과 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p

＜0.001).

표 4는 세 가지 데이터마이닝지표를 이용해서 추출된 45

개의 실마리정보들이 제시되어 있다. 45개의 실마리정보를

다빈도순으로 제시하면, 어지러움, 졸림, 구강건조, 두통, 변

비, 불면증 등이었다. 표 5는 45개의 실마리정보와 6개국의

시판허가시 사용상주의사항를 비교한 표이다. 45개의 실마

리정보 중 투약오류, 근육긴장저하, 악성여성유방종양, 난소

낭종, 골반염 등 5개의 실마리정보가 6개국 모두에서 사용

Adverse events No. of reports Korea USA UK France Germany Japan

Dizziness 369 Y Y Y Y Y Y

Somnolence 220 Y Y Y Y Y Y

Dry mouth 184 Y Y Y Y Y Y

Headache 168 Y Y Y Y Y Y

Constipation 143 Y Y Y Y Y Y

Insomnia 120 Y Y Y Y Y Y

Asthenia 91 Y Y Y Y Y Y

Diaphoresis 62 Y Y Y Y Y Y

Tremor 50 Y Y Y Y Y Y

Anxiety 46 Y Y Y Y Y Y

Palpitation 46 Y Y Y Y Y Y

Suicide attempt 25 Y Y Y Y Y Y

Abnormal vision 25 Y Y Y Y Y Y

Sleep disturbed 22 Y Y Y Y Y Y

Depression 18 Y Y Y Y Y Y

Thirst 17 Y Y Y Y Y Y

Weight increase 17 Y Y Y Y Y Y

Medication error 17 N N N N N N

Apathy 16 Y Y N N Y Y

Extrapyramidal disorder 13 Y Y N N Y Y

Agitation 12 Y Y Y Y Y Y

Hyponatraemia 12 Y N Y Y Y Y

Weight decrease 11 Y Y Y Y Y Y

Yawning 10 Y Y Y N Y Y

Dreaming abnormal 10 Y Y Y Y Y Y

Urinary retention 9 Y Y Y Y Y Y

Withdrawal syndrome 9 Y N N N N Y

Dysaesthesia 9 Y N Y Y Y Y

Emotional lability 8 Y Y Y Y Y Y

Impotence 8 Y Y Y Y Y Y

Libido decreased 8 Y Y Y Y Y Y

Micturition disorder 7 Y Y Y Y Y Y

Depression aggravated 7 Y Y Y Y Y Y

Accident nos 7 Y Y Y Y Y N

Hallucination 6 Y Y Y Y Y Y

GI distress 6 Y Y Y Y Y Y

Drug exposure in pregnancy 6 Y Y Y Y Y Y

Muscle disorder 5 Y Y Y Y Y Y

Dyskinesia 5 Y Y Y Y Y N

Hypotonia 5 N N N N N N

Breast cancer 5 N N N N N N

Polyuria 4 Y Y Y Y Y Y

Ovarian cyst 4 N N N N N N

Pelvic inflammation 4 N N N N N N

Sweat gland disorder 4 Y Y Y Y Y Y

Y, the adverse events contained in drug labels; N, the adverse events not contained in drug labels; Bold, the adverse events not contained in drug labels of all six countries.

Table 5. Existence of the information of 45 detected signals on the drug labels of 6 countries including Korea, USA, UK, France,

Germany, and Japan

상주의사항에 포함되어 있지 않았다.

고 찰

본 연구에서는 둘록세틴을 제외한 다른 약물과 둘록세틴 간의 데이터마이닝기법을 통해 45개의 실마리정보를 파악 하였는데, 이 중 투약오류, 근육긴장저하, 악성여성유방종 양, 난소낭종, 골반염의 5가지 실마리정보가 6개국 모두의 시판허가시 사용상주의사항에 포함되어 있지 않았다. 투약 오류의 경우는 의사가 약을 올바르게 처방하지 않았거나, 약사가 조제상 오류를 범하였거나, 환자 본인이 약을 제대 로 복용하지 않은 등, 결국 환자가 약물을 잘못 복용한 경우 에 발생하는 약물부작용이기 때문에 사용상주의사항에는 포함되어 있지 않았다. 둘록세틴 부작용과 관련하여 6개국 의 시판허가시 사용상주의사항에 근육긴장증가는 모두 기 재되어 있지만, 반대인 근육긴장저하는 6개국 모두에 기재 되어 있지 않았다. 둘록세틴은 우울증환자 치료와 더불어 여러 만성 통증 치료에도 사용되고 있다. 그렇기 때문에 유 방암환자

와 만성적인 골반통증

을 호소하는 환자들의 통 증 완화의 목적으로도 많이 사용되고 있다. 따라서 둘록세 틴과 이러한 부작용 발생 간의 시간적 선후관계를 정확히 따져야 인과관계를 정확히 확인할 수 있다. 향후 유방암, 골 반염과 둘록세틴 복용간의 인과성을 평가하는 약물역학연 구를 수행할 필요가 있다. 둘록세틴 복용과 난소낭종의 인 과성 평가연구도 진행된 것은 없지만, 2009년의 사례보고에 따르면 자궁내막증환자들의 우울증 수치가 높은 것으로 나 타났다.

자궁내막증환자들은 평상시 골반통증, 성교통, 임 신의 어려움 등으로 일반인에 비하여 삶의 질이 다소 낮을 수 있다는 것이다. 그렇기 때문에 둘록세틴과 자궁내막증, 난소낭종 간의 시간적인 선후관계는 불분명하여 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

본 연구는 데이터마이닝기법을 적용하여 실마리정보를 검색하는 연구로서 연구수행의 가장 일반적인 방법론인 부 작용보고자료 전체를 이용하여 실마리정보를 검색한 것이 다. 비교 대상 약물을 다른 항우울제나 SNRI군으로 선정하 면 비교군으로 선정된 다른 항우울제 혹은 SNRI와 비교하 여 상대적으로 많이 보고된 부작용을 실마리정보로 검색하 게 되며, 이러한 경우 항우울제나 SNRI군에서 공통적으로 나타날 수 있는 유해반응에 대해서는 과소측정될 가능성이 있다. 따라서 전체 약물을 비교군으로 한 실마리정보검색을 선행연구로 진행하였으며, 향후 다른 항우울제 전체 혹은 SNRI군과 비교한 둘록세틴의 실마리정보 검색연구를 수행 할 필요가 있다.

본 연구는 다음과 같은 장점을 가지고 있다. 첫째, 사용량 이 최근 크게 증가하고 있는 SNRI 계열 항우울제인 둘록세

틴을 연구대상 약물로 선택한 점이다. 미국 FDA 보고에 따 르면 2008년 12월부터 2014년 7월까지 미국내 둘록세틴 처 방건수는 4천 5백만건이다.

미국내에서 항우울제 처방 중 둘록세틴이 차지하는 비중이 크며, 처방횟수도 점차 증가하 고 있고, 국내에서도 둘록세틴 사용량이 증가하고 있다. 약 물 사용이 증가하면, 그 약물과 관련된 부작용의 발생도 증 가하기 때문에 이러한 실마리정보 검색을 통하여 시판 전에 는 파악하지 못하였던 유해반응에 관한 정보를 조기에 파악 하여 더 큰 피해를 방지하는 노력은 국민건강을 보호하는 측면에서 중요한 의미가 있다. 본 연구에서 파악된 둘록세 틴 약물의 실마리정보를 6개국의 사용상주의사항을 비교분 석하는 것은 둘록세틴에 의한 유해반응 발생이 인종간, 지 역간 차이가 있는 지를 파악할 수 있는 근거를 제공할 수 있다. 둘째, 본 연구는 1988년 12월부터 2015년 12월까지 국 내에서 보고된 부작용 전체정보를 담고 있는 KAERS 데이 터베이스를 사용하였기 때문에, 한국인 전체를 대표하는 자 료를 분석하였다는 장점이 있다. 셋째, 본 연구는 KAERS 데이터베이스를 활용하여 데이터마이닝기법을 통해 둘록세 틴의 실마리정보를 검색한 최초의 연구이다.

그러나 본 연구는 몇 가지 제한점도 가지고 있다. 첫째,

본 연구에서 사용한 자발적부작용보고자료는 아직까지는

의료전문가인 의사, 약사, 및 간호사의 보고가 대부분을 차

지하고 있기 때문에, 알려지지 않은 의약품 관련 부작용이

보고될 가능성이 낮고, 또한 실제 부작용이 발생하였음에도

그 현상이 의약품과 관련된 부작용인지 모르는 상황과 의약

품관련 부작용을 인지하였음에도 의약품관련 부작용을 보

고하는 방법을 제대로 모르는 경우가 있기 때문에 부작용보

고는 과소보고되는 경향이 있다.

또한 반대로 과잉보고가

나타날 수도 있다. 특정 의약품과 관련된 부작용이 많이 보

고되면, 의료인들은 이미 많이 보고된 부작용 위주로 정확

하지 않은 보고를 할 우려가 커지기 때문이다. 둘째, 본 연

구에서 사용한 자발적 부작용보고자료는 보고지연 및 불완

전한 정보를 포함하고 있는 문제가 있다.

실제로 본 연구

에서 사용한 1989년부터 2015년까지의 KAERS 데이터베이

스에는 환자의 성별과 연령이 정확히 기재되지 않은 경우가

많았다. 셋째, KAERS 데이터베이스 자료를 근거로 코딩된

WHO-ART 코드와 실제 부작용이 일치하지 않을 수 있다.

예를 들어 약물복용 후 발진이 나타난 경우, 발진의 위치와

양상이 사람마다 각기 다르기 때문에 이러한 발진을 완벽히

반영할 수 있는 WHO-ART 코드를 찾기 힘든 경우가 자주

발생한다. 넷째, 본 연구는 KAERS 데이터베이스에 데이터

마이닝기법을 적용하였기 때문에 둘록세틴과 실마리정보와

의 인과관계를 검정할 수는 없다. 둘록세틴과 실마리정보와

의 인과관계를 규명하려면 코호트연구, 환자-대조군연구,

환자-교차연구, 자신-대조환자군연구 등과 같은 보다 높은

수준의 연구설계를 사용한 추가적인 약물역학연구의 수행 이 필요하다.

다섯째, KAERS 데이터베이스는 약물을 복 용한 후 나타난 부작용에 대한 자료이다. 즉, 둘록세틴과 관 련된 유해사례의 정확한 발생률을 산출하기 위해서는 둘록 세틴을 처방받은 실제 환자수(분모)와 둘록세틴 복용 후 발 생한 부작용을 경험한 환자전체(분자)의 정보가 필요한데, KAERS 데이터베이스로는 이 중에서 분자의 정보, 그 중에 도 일부만 알 수 있는 것이다. 하지만 우리나라 건강보험심 사평가원의 대규모 약물청구데이터베이스를 이용하면 보다 정확한 분모 자료를 파악하는 것이 가능하기 때문에 다섯 번째의 제한점은 향후 추가적인 연구로 보완가능하다.

그 밖에도 통계청 사망자료와 국립암센터 암등록자료 등을 자 발적 약물부작용보고자료와 연계하면 타당도 높은 약물역 학연구의 수행이 가능하다.

시판을 허가하기 전에 모든 약물의 부작용을 파악하기는 현실적으로 불가능하기 때문에, 허가과정에서 미처 확인하 지 못한 약물부작용을 시판 후 약물감시(post-marketing sur- veillance, PMS)를 통해 확인하는 절차를 국내에서도 시행하 고 있다. 이러한 시판 후 약물감시제도에 의약품재평가제도 와 신약 등의 재심사제도, 자발적부작용보고제도 등을 운영 하고 있고, 이러한 시판 후 약물감시는 환자안전을 위해 매 우 중요하다. 둘록세틴 성분 약물에 대한 의약품재평가는 아직까지 이루어지지 않았다. 2017년도에 의약품재평가 실 시 규정이 기존에 정기적으로 실시하는 것에서, 필요한 경 우에만 실시하는 것으로 변경되었기 때문에 둘록세틴 관련 재평가가 언제 이루어질 지는 확실하지 않지만, 조속히 재 평가가 이루어져야 할 것이다.

국내 자발적 약물부작용보 고자료의 양은 최근에 급격히 늘어나면서 다른 국가들과 비 교하였을 때 결코 부족하지 않은 규모로 많아졌다. 하지만 국내 자발적 약물부작용보고자료가 약물을 실제로 복용하 는 소비자의 보고가 아닌, 의료전문가를 통한 보고가 주를 이룬다는 점에서 한계를 지니고 있다. 그렇기 때문에 식약 처 산하 한국의약품안전관리원에서는 국민들이 자발적 약 물부작용보고에 대해서 제대로 이해하고 참여할 수 있도록 더욱 적극적이고 지속적으로 홍보를 해야 할 것이다. 이렇 게 해서 얻어진 많은 수의 부작용보고자료를 이용한 신속한 실마리정보 검출을 위해서는 학계, 산업계, 정부기관 모두 의 적극적인 협력이 필요하다.

결론적으로 본 연구는 둘록세틴 부작용 관련 실마리정보 를 검출하고, 6개국의 시판허가시 사용상주의사항과 검출된 실마리정보를 비교한 결과, 5개의 부작용이 6개국의 사용상 주의사항에 기재되어 있지 않음을 확인하였다. 그러므로 향 후 이 실마리정보와 둘록세틴 간의 인과성 평가를 위해 잘 설계된 약물역학연구가 수행되어야 할 것이며, 인과성이 확 인되면 사용상주의사항에 이러한 부작용을 추가하고 의료

인들과 국민들에게 홍보하여 피해를 예방할 수 있도록 노력 하여야 할 것이다.

감사의 글

본 연구를 수행할 수 있도록 KAERS 데이터베이스를 제 공해준 한국의약품안전관리원에 감사드린다.  

REFERENCES

1. Ahn JH, Han CS, Woo JM, Kim KM. Identification of cur- rent research on domestic mental illness and research on de- pression suicide. NECA 2012;8:1-486 (Korean).

2. Health Insurance Review & Assessment Service. Disease Information by Statistics[Internet]. Hira.or.kr. 2017 [cited 2017 Dec 21]; Available from: http://www.hira.or.kr/re/

stcIlnsInfm/stcIlnsInfmView.do?pgmid=HIRAA030502000000

&sortSno=179 (Korean).

3. Bymaster FP, Beedle EE, Findlay J, Gallagher PT, Krushinski JH, Mitchell S, et al. Duloxetine (Cymbalta^TM), a dual in- hibitor of serotonin and norepinephrine reuptake. Bioorg Med Chem Lett 2003;13:4477-80.

4. Lodhi HA, Mushtaq A, Waqas M, Jampana S, Aguilar S, Hassan M, et al. Serotonin syndrome and liver failure with duloxetine overdose. Pak Armed Forces Med J 2017;67:

686-8.

5. Ma SP, Tsai CJ, Chang CC, Hsu WY. Delirim associated with concomitant use of duloxetine and bupropion in an eld- erly patient. Psychogeriatrics 2006;17:130-2.

6. Buccelli C, Vacchiano G, Niola M, Graziano V, Basilicata P, Silvestre A, et al. On an engaged case of cardiac arrhythmia following duloxetine intoxication. Rom J Leg Med 2017;

25:60-4.

7. Tan L, Zhou J, Yang L, Ren R, Zhang Y, Li T, et al.

Duloxetine-induced rapid eye movement sleep behavior dis- order: a case report. BMC Psychiatr 2017;17:372.

8. Brannan SK, Mallinckrodt CH, Brown EB, Wohlreich MM, Watkin JG, Schatzberg AF. Duloxetine 60mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2005;39:43-53.

9. Choi NK, Park BJ. Adverse drug reaction surveillance system in Korea. J Prev Med Public Health 2007;40:278-84 (Korean).

10. Soukavong M, Kim J, Park K, Yang BR, Lee J, Jin XM, et al. Signal detection of adverse drug reaction of amoxicillin using the Korea Adverse Event Reporting System Database. J Korean Med Sci 2016;31:1355-9.

11. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Orre R. A data mining ap-

proach for signal detection and analysis. Drug Saf 2002;25:

393-7.

12. Evans SJW, Waller PC, Davis S. Use of proportional report- ing ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous ad- verse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001;10:483-6.

13. Rothman KJ, Lanes S, Sacks ST. The reporting odds ratio and its advantages over the proportional reporting ratio.

Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:519-23.

14. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:

315-21.

15. Henry NL, Unger JM, Schott AF, Fehrenbacher L, Flynn PJ, Prow DM, et al. Randomized, multicenter, placebo-controlled clinical trial of duloxetine versus placebo for aromatase in- hibitor-associated arthralgias in early-stage breast cancer:

SWOG S1202. J Clin Oncol 2017;77:326-32.

16. Zhang M, Li H, Ji Z, Dong D, Yan S. Clinical study of du- loxetine hydrochloride combined with doxazosin for the treat- ment of pain disorder in chronic prostatistis/chronic pelvic pain syndrome. Medicine (Baltimore) 2017;96:e6243.

17. Podzemny V, Cioli VM, Tapia H, Fard MN, Pescatori M.

Intestinal and pelvic endometriosis: psychological and surgical considerations. Pelviperineology 2009;28:14-6.

18. US Food and Drug Administration. CYMBALTA Safety and

Drug Utilization Review. FDA/CDER Office of Surveillance and Epidemiology; 2015.

19. Gahr M, Eller J, Connemann BJ, Schonfeldt-Lecuona C.

Underreporting of adverse drug reactions: Results from a sur- vey among physicians. Eur Psychiatry 2017;41:S369.

20. Lindquist M, Edwards IR, Bate A, Fucik H, Nunes AM, Stahl M. From association to alert-a revised approach to in- ternational signal analysis. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999;Suppl 1:S15-25.

21. Alecu I, Bousquet C, Mougin F, Jaulent MC. Mapping of the WHO-ART terminology on Snomed CT to improve grouping of related adverse drug reactions. Stud Health Technol Inform 2006;124:833-8.

22. Bate A, Evans SJ. Quantitative signal detection using sponta- neous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18:

427-36.

23. Shalviri G, Mohammad K, Majdzadeh R, Gholami K.

Applying quantitative methods for detecting new drug safety signals in pharmacovigilance national database. Pharmacoepi- demiol Drug Saf 2007;16:1136-40.

24. Ministry of Food and Drug Safety. Regulation on the drug reevaluation. Ministry of Food and Drug Safety Notice (2017-94); 2017.

25. Hartzema AG, Tilson HH, Chan KA. Pharmacoepidemiology and therapeutic risk management. Cincinnati: Harvey Whitney Books Company; 2008. p. 325-76.