Vol. 10, No. 1, March, 2003
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＜접수일：2002년 7월 25일, 심사통과일：2002년 10월 15일＞
※통신저자：이 윤 종
경상남도 진주시 칠암동 90번지 경상대학교병원 내과학교실
Tel：055) 750-8068, Fax：055) 755-9078, E-mail：[email protected]
수지 괴저로 발현한 일차성 항인지질항체 증후군 1예
경상대학교 의과대학 내과학교실*, 성형외과학교실**, 병리학교실***
문인규*․이정훈*․김형덕**․강대일**․김준식**
이정희***․이원섭*․이윤종*
= Abstract =
A Case of Primary Antiphospholipid Syndrome Presenting as Digital Gangrene
In Kyu Moon, M.D.*, Jung Hoon Lee, M.D.*, Hyeong Duk Kim, M.D.**, Dae Il Kang, M.D.**, Jun Sik Kim, M.D.**, Jeong Hee Lee, M.D.***,
Won Sup Lee, M.D.*, Yun Jong Lee, M.D.*
Departments of Internal Medicine*, Plastic Surgery** and Pathology***, Gyeongsang National University College of Medicine, Jinju, Korea
Antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by a combination of arterial/venous thrombosis or obstetric morbidity and antiphospholipid antibodies such as anticardiolipin antibody or lupus anticoagulant. Digital gangrene is an uncommon manifestation of primary APS. A 61 year-old woman was admitted because of acrocyanosis and progressive digital gangrene in both hands for 1 month. Serologically, lupus anticoagulant was positive. Angiography showed obstruction of digital arteries with collaterals, but there was no evidence of atheromatous plaque or vasculitis. Cardiac echogram did not reveal intracardiac thrombosis or valvular vegetations.
She had no evidence of other thrombotic disorders, connective tissue disease, infections or malignancy. Treatment of intravenous heparin and prostaglandin E1 led to stabilization of the symptom, and the necrotic digits were surgically removed. Pathological examination of the amputed digital stump showed arterial and arteriolar thrombotic occlusion, proliferation of capillaries, and ischemic necrosis. After oral anticoagulation therapy, she has been followed without recurrence.
서 론
항인지질항체 증후군은 혈청학적으로 항인지질항 체가 양성이며 과응고상태에 의한 임상상 즉, 재발 성 동맥 혹은 정맥 혈전증, 습관성 유산, 혈소판 감 소 등이 동반되는 후천적 자가면역질환이다. 항인지 질항체와 관련된 임상상은 다양하며, 뇌경색, 무도 병, 다발성 경화증양 증후군 등의 중추신경계 침범, 심장판막질환, 급성심근경색, 심근병증 등의 심장 침 범, 폐동맥 혈전증, 성인성 호흡곤란 증후군 등의 폐 침범, 바드-키아리(Budd-Chiari) 증후군, 비결석성 담 낭염 등의 위장관 침범, 신동맥 및 신정맥 혈전증, 사구체 혈전증 등의 신장 침범, 망상피반, 피부 궤 양, 표재성 혈전성 정맥염 등의 피부 침범 등이 보 고되어 있다1). Cervera 등이 최근 발표한 항인지질항 체 증후군의 임상상에 대한 다기관 전향적 연구에 의하면, 심부정맥혈전증이 가장 흔한 첫 증상이었고 혈소판 감소증, 망상피반, 뇌경색 등의 순서로 흔하 였으며, 수지 괴저를 보인 경우는 1.9%에 지나지 않 았다2). 국내 항인지질항체 증후군의 임상상에 대한 연구결과에서는 이 등과 김 등의 보고에 의하면 심
부정맥혈전증 및 바드-키아리 증후군이 가장 흔하였
으며, 이외에도 항인지질항체와 연관된 여러 증상이 산발적으로 보고되었다3-13). 하지만, 국내에서 수지 괴저로 발현한 일차성 항인지질항체 증후군의 증례 는 아직 보고된 바 없다. 저자들은 수지 괴저가 첫 증상인 일차성 항인지질항체 증후군 1예를 경험하였 기에 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 이○달, 여자 61세
주 소: 양측 수지부 괴저 및 레이노 현상 현병력: 건강하게 지내던 환자는 내원 한 달 전부 터 왼쪽 제 4 수지에 말단청색증과 동통이 발생하였 으며 레이노 현상이 동반되었다. 인근 병원의 보존 적 치료에도 불구하고 시간이 지나면서 이러한 증상 은 양쪽 제 1 수지와 우측 제 5 수지를 제외한 모든 수지에 나타났으며 괴저가 동반되면서 심한 통증이 발생하여 입원하였다. 구강궤양, 광과민성, 피부 발 진, 포도막염, 구강 건조증 및 안구 건조증, 관절염 등의 증상은 없었다.
과거력 및 사회력: 특이사항 없었음.
가족력: 특이사항 없었음.
We describe the first case of primary APS presenting as digital gangrene in Korea and review the literatures.
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Fig. 1. Photographs of both hands showed dry gangrene of the right fingers (A) and left fingers (B). Lines proximal to gangrene on the left fingers indicated the initial borderlines between lesional and normal-appearing areas.
이학적 소견: 생체활력징후는 혈압 130/90 mmHg, 맥박 62회/min, 호흡수 20회/min, 체온 36.6oC이었으 며 전신상태는 양호하였으나 외관상 급성 병색을 보 였다. 구강 궤양, 림프절 및 갑상선 종대, 피부 발진 등은 관찰되지 않았으며, 흉부 및 복부의 이학적 검 사에서 특이 소견은 보이지 않았다. 활동성 관절염 소견은 없었으며, 양쪽의 제 2∼4 수지 및 좌측 제 5 수지 말단에 청색증과 피부괴사 소견이 있었으며 감각이 감소되어 있었다(그림 1). 왼쪽 제 1 족지에 도 압통을 동반한 청색증이 관찰되었다.
검사실 소견: 말초혈액검사에서 백혈구 7,950/mm3 (호중구 66.3%, 림프구 22.2%), 혈색소 10.8 g/dl, 혈 소판 297,000/mm3이었으며, modified Westegren 적혈 구침강속도는 52 mm/hr, C 반응 단백질은 27 mg/l (참 고범위 0∼5)이었다. 간기능 검사, 혈중 요소 질소, 크 레아티닌, 전해질 수치, 소변 검사 등은 정상이었다.
혈액응고 검사에서 PT 0.93 INR, aPTT 29.7초 (참고 범위 25∼35)이었고, d-dimer 0.4μg/ml (참고범위 0∼
0.3), protein-C 0.46 mg/dl (참고범위 0.18∼0.39), protein-S는 76.14% (참고범위 70∼140), antithrombin III 는 27.1 mg/dl (참고범위 22∼39), factor V Leiden은 음성이었다. 혈청학적 검사에서 간염표지자, 항핵항 체, VDRL, cold agglutinin, cryoglobulin, ANCA 등은 음성이었으며, 보체 C3 108 mg/dl (참고범위 50∼90), C4 62 mg/dl (참고범위 10∼40), 항카디오리핀 항체
(anti-cardiolipin) IgG 1.8 GPL (참고범위 ＜10), 항카
디오리핀 항체 IgM 2.6 MPL (참고범위 ＜10), 루푸 스 항응고인자(lupus anticoagulant)는 양성이었다. 혈청 단백질 전기영동 검사에서 단클론감마병증을 시사하 는 소견은 관찰되지 않았고 말초혈액 도말검사는 정 상이었다.
방사선 소견: 흉부방사선 사진에서 좌측 늑골횡격 막각의 비후와 비활동성 결핵을 시사하는 소견이 있 었으며 흉부 및 복부 컴퓨터 단층 사진에서 악성 종 양을 시사하는 소견은 관찰되지 않았다. 말초혈관조 영에서 우측 수지는 척골동맥과 요골동맥이 만나는 궁 이하의 수지동맥의 수가 감소되고 측부 순환이 발달해 있었으며 정상적인 조영제 흐름이 관찰되지 않았다(그림 2A). 좌측 수지의 요골동맥은 손목부위 아래에서 조영되지 않았으며, 척골동맥은 궁 위치까 지 조영되었으나 수지동맥의 중간부터는 측부 순환 만 관찰되었다. 그리고, 대혈관을 포함한 모든 혈관 에서 동맥의 죽상경화증 소견은 관찰되지 않았다(그 림 2B). 혈관확장제인 nitroglycerine 5μg을 수지부 동맥내로 주입하여도 혈관 직경의 변화는 관찰되지 않았다.
심장초음파 소견: 심장판막과 심방 및 심실에서 이상소견은 관찰되지 않았다.
조직 소견: 수술적 제거에서 얻은 수지 조직에서 허혈성 괴사 소견 이외에 소동맥 내피의 증식 및 혈 전에 의한 소동맥 폐쇄, 진피 모세혈관 증식이 괴사
주위의 생존 조직에서 관찰되었으며 피하조직에서는 Fig. 2. Angiographic images of the right hand (A) and left hand (B) revealed multiple occlusions of the left distal ulnar artery and palmar digital arteries distal to palmar arches. There were numerous collaterals adjacent to the thrombotic vessels.
중간크기 동맥의 혈전 형성 소견과 함께 혈전의 기 질화 및 재개통(recanalization), 폐쇄된 혈관주위에서 신혈관 생성 소견이 관찰되었고, 뚜렷한 혈관염의 소견은 관찰되지 않았다(그림 3).
임상 경과: 검사를 진행하는 동안 prostaglandin E1
(PGE1) 및 헤파린 정주를 사용하였으며 통증에 대해 서는 마약성 진통제를 투여하였다. 더 이상 수지 괴 저가 진행하지 않음을 확인한 후 입원 26일째 괴저 된 양측 제 2∼5 수지의 근위지절관절 하부에서 절 단술을 시행하였다. 좌측 제 1 족지의 병변은 변연 절제술로 치유되었다. 수술 후 경구 항응고제로 교 체하여 PT를 3 INR 수준으로 유지하는 와파린 용량 을 결정한 후 퇴원하였으며 현재 6개월 동안 재발 없이 추적관찰 중이다. 추적관찰기간에 이차성 항인지 질항체 증후군을 시사하는 소견은 나타나지 않았다.
고 찰
항인지질항체 증후군은 동맥과 정맥의 혈전증, 반 복적인 유산, 혈소판 감소증 등의 다양한 임상증상 과 증가된 항인지질항체를 특징으로 하는 전신적인 자가 면역질환으로, 1983년 Hughes 등이 기술하기 시작하여 Hughes 증후군이라고도 한다. 항인지질항
체 증후군은 명백한 기저 질환이 없는 경우를 원발 성 항인지질항체 증후군, 루푸스 등의 자가면역질환 과 동반되는 경우를 이차성 항인지질항체 증후군이 라고 구분한다. 일차성 혹은 이차성 항인지질항체 증후군의 가장 중요한 증상은 1회 이상의 동맥, 정 맥 및 소혈관의 혈전증과 사산이나 유산과 같은 임 신 연관성 합병증이지만, 이외에도 다양한 임상상이 있다1). 1,000명의 일차성 항인지질항체 증후군의 임 상상에 관한 Cervera 등의 보고에 의하면, 가장 흔한 임상상은 심부정맥혈전증으로 38.9%의 환자에서 관 찰되었으며 혈소판감소증(29.6%), 망상피반(24.1%), 편두통(20.2%), 뇌경색(19.8%), 폐색전증(14.1%)의 순 서로 흔하게 관찰되었다. 87.9%의 환자에서 항카디 오리핀항체가 양성이었으며 루푸스 항응고인자는 53.6%에서 양성이었다2). 국내의 항인지질항체 증후 군 임상상에 대한 연구는 이 등과 김 등의 보고가 있는데, 각각 18명과 7명의 환자를 대상으로 한 소 규모의 후향적 연구이다3,4). 이 등에 의하면 정맥혈 전증(11명)이 동맥혈전증(4명)보다 흔하고 혈전증의 임상상으로 심부정맥혈전증 9명, 폐색전증 3명, 다발 성 뇌동맥경색증 3명이 있었음을 보고하였다. 검사 소견으로는 항카디오리핀항체 양성이 17명이었고 루 푸스 항응고인자가 양성인 경우는 1명이었다. 김 등 Fig. 3. Pathological findings of a gangrenous digit (×100) A medium-sized artery in subcutaneous fat
tissue shows thrombosis with partial organization and proliferation of small vessels around it (arrow).
의 보고에서는 바드-키아리 증후군 3명, 말초동맥혈 전증 2명, 심부정맥혈전증 2명 등이 있었으며 망상 피반 및 용혈성 빈혈 증례도 보고하였다. 검사 소견 에서는 모든 환자에서 항인지질항체는 5명이 양성이 었고 루푸스 항응고인자는 7명에서 양성이었다. 이 외에도 항인지질항체와 연관된 신장의 미세혈관병 증, 장간막 경색, 하지 궤양, 부신 출혈, 백혈구 파쇄 성 혈관염, 막증식성 사구체신염, 파국 증후군(cata- strophic syndrome), 망막 정맥 및 동맥 폐쇄, 무도증 등이 국내에 보고되어 있다5-13). 하지만, 본 증례와 같이 수지 괴저로 발현한 일차성 항인지질항체 증후 군에 관한 보고는 아직 없다.
항인지질항체 증후군의 수지부 괴저는 수지 혈관 의 혈전성 폐색으로 발생하며, Cervera 등의 보고에 의하면 그 빈도는 1.9%로 흔하지 않은 임상상이다.
하지만, 수지 괴저는 미용뿐 아니라 수부의 기능적인 면에서도 환자에게 미치는 영향이 매우 크므로, 정 확한 진단에 따른 적절한 치료가 중요하다. 또한, 항 인지질항체 증후군은 전신적 질환으로 다른 치명적 인 증상이 속발할 수 있다는 점에서 수지 괴저 환자 의 감별진단에 항인지질항체 증후군을 반드시 고려 하여야 한다. 다발성 수지 괴저가 있는 경우에는 항 인지질항체 증후군 이외에도 다양한 감염 질환, 부 종양성 증후군(paraneoplastic syndrome), ergotamine, dopamine 및 norephinephrine 등의 혈관수축성 약물, protein C 결핍 등의 혈전성 질환, 색전증, 겸상 적혈 구 질환, 전신성 혈관염 등을 감별하여야 한다14). 그 런데, 본 증례에서는 혈관 촬영술과 조직학적 소견 으로 수지부 동맥 혈전에 의한 폐색이 확인되었으 며, 임상 증상 및 여러 혈액검사, 심장 초음파, 방사 선 검사 등을 통하여 다른 원인에 의한 혈전증을 배 제할 수 있었다. 본 증례의 환자에서 급성기 반응물 질이 증가하였는데, 이는 허혈에 의한 수지 피부괴 사로 인하여 증가된 것으로 생각된다.
항인지질항체 증후군의 진단에 이용되는 루푸스 항응고인자는 1952년에 발견된 항인지질항체로서 인 지질 의존성 응고검사에 영향을 주며 prothrombin-인 지질 혹은 β2-glycoprotein-인지질 복합체와 반응하는 면역글로불린이다. 루푸스 항응고인자 및 항카디오 리핀항체의 병인적 역할에 대해 아직까지 확실하게 밝혀진 것은 없지만 혈관내피세포를 활성화시켜 유
착분자(adhesion molecule)을 증가시키거나 혈소판의 활성화, 단백질 C에 의한 항응고 경로의 억제 등이 고려되고 있다. 루푸스 항응고인자는 다양한 원인에 의해 양성을 보일 수 있는데, 자가면역질환, 감염, 종양성 질환, 약물 등에 의해서도 양성이 보일 수 있어 해석에 주의를 요한다. 하지만, 본 증례에서 루 푸스 항응고인자 양성 소견을 설명할 수 있는 환자 의 과거력, 이학적 소견, 혈액검사 및 방사선검사 소 견 등은 없으며, 퇴원 5개월 후 재측정한 루푸스 항 응고인자가 양성이었다. 따라서, 1999년 International Workshop에서 제안된 항인지질항체 증후군의 분류 기준에 의거하여 본 증례의 환자는 일차성 항인지질 항체 증후군으로 진단할 수 있었다15).
항인지질항체 증후군은 주로 젊은 여성에서 호발 하는 것으로 알려져 있는데, 본 증례 환자의 증상은 61세에 발현되었다. 하지만, Cervera 등의 보고에 따 르면 증상 발현 시점의 나이가 50세 이후인 경우가 12.7%로 드물지 않았다2). 그리고, 김 등과 이 등이 보고한 국내 일차성 항인지질항체 증후군 환자 18명 의 평균 나이는 42세(범위 19∼64)이고 50세 이후에 진단된 경우도 27.8%이었다3,4).
항인지질항체 증후군의 급성기에는 일반적인 동맥 이나 정맥의 혈전증과 동일하게 혈전용해제요법을 시 행하거나 헤파린으로 항응고요법을 시행하며, 만성 기에는 재발 방지를 위하여 저용량의 아스피린이나 ticlopidine 등의 항혈소판제 혹은 와파린 및 헤파린 등의 항응고 약물을 이용한다. 와파린을 사용하는 경우에는 엄격한(INR ＞3) 항응고요법이 요구되며, 혈전증의 기왕력이 있는 경우에는 장기간에 걸친 항 응고 약물의 투여가 필요하다. 항인지질항체의 생산 을 억제할 목적으로 스테로이드나 면역억제제의 투 여가 시도되었으나 효과가 뚜렷하지 않고 치료중단 으로 인한 항체 역가의 상승이나 약물의 부작용으로 현재 스테로이드는 치료에 사용되지 않는다1). 본 증 례의 경우에도 초기 헤파린 주사요법과 함께 혈관확 장을 위한 PGE1 정주로 진행을 억제할 수 있었으며 수지 절단 후 항응고요법으로 추적관찰 기간에 재발 을 방지할 수 있었다.
요 약
동맥 및 정맥혈전증, 반복적인 유산 및 사산 등의 임상증상과 증가된 항인지질항체를 특징으로 하는 항인지질항체 증후군은 다양한 증상을 나타낼 수 있 다. 저자들은 수지 괴저를 첫 증상으로 하는 일차성 항인지질항체 증후군 환자 1예를 경험하였기에, 문 헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
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