심근염이 동반된 원발성 Sj ö g ren 증후군 1례
울산의대 울산대학교병원 내과, 진단병리과*
정재락・윤제헌・이상곤・엄대운*・우영주*・최승원
─A b s t r a c t─
A Case of Primary Sjög r e n’ s Syndrome with Myocarditis
Jae Rak Chung, M.D., Je-Hyun Yoon, M.D., Sang Gon Lee, M.D., Dae-Woon Eom, M.D.*, Young Joo Woo, M.D.*, Seung Won Choi, M.D.
Department of Internal Medicine, Department of Diagnostic Pathology*, Ulsan University Hospital, Ulsan, Korea
Primary Sjög r e n’s syndrome is a chronic autoimmune disorder characterized by xerostomia and keratoconjunctivitis sicca result from lymphocytic infiltrations of salivary and lacrimal glands. It may accompany by the wide spectrums of extraglandular symptoms, such as musculoskeletal, pulmonary, renal, intesti- nal, hematologic, and nervous system. However, overt cardiac manifestations are very rare and are documented only a few cases sporadically.
We report a patient with primary Sjög r e n’s syndrome who developed reversible congestive heart failure as part of a myocarditis. A 39-year-old woman with primary Sjög r e n’s syndrome developed fatigue, dyspnea, and abdominal discom- fort. An echocardiography revealed global hypokinetic left ventricle with markedly decreased ejection fraction (EF=39%), abnormal restrictive filling pat- tern, secondary tricuspid valve insufficiency and no pericardial effusion or thickening. A myocardial biopsy disclosed myocardial degeneration with lympho- cyte infiltration. Following treatment with digitalis, diuretics, ACE inhibitor and corticosteroid, the symptoms of congestive heart failure improved. A repeat
＜접수일 : 2001년 6월 4일, 심사통과일 : 2001년 6월 28일＞
※통신저자 : 최 승 원
울산광역시 동구 전하동 290-3 울산의대 울산대학교병원 내과학교실
Tel : 052) 250-7020, Fax : 052) 251-8235, E-mail : [email protected]
서 론
원발성 Sjögren 증후군은 누선과 타액선의 임파구 침윤에 의한 손상으로 안구와 구강 건조증을 주된 증상으로 하는 자가면역질환으로 이 외에도 근골격 계와 신장, 폐, 피부, 혈액 및 신경 등 전신에 걸쳐 다양한 증상을 일으킨다1 , 2 ). 그러나 원발성 Sjög r e n 증후군에서 심장을 침범하여 증상을 일으키는 경우 는 루푸스나 류마티스 관절염 등 다른 면역질환과는 달리 드물며, 그 임상 양상과 병리 기전에 대해서도 잘 알려져 있지 않다3 , 4 ). 원발성 Sjögren 증후군 환 자를 대상으로 시행된 심초음파 연구에 의하면 상당 수의 환자에서 심낭의 이상 소견이 발견되지만 대부 분 무증상이며, 또한 일부에서 관찰되는 판막 이상 역시 증상이 없거나 원발성 Sjögren 증후군과의 관 련을 찾기 어려운 경우였다5 - 7 ). 특히 심근에 손상을 일으켜 증상이 발생한 경우는 더욱 드물어 전 세계 적으로도 단지 몇 예의 보고 만이 있을 뿐이다8 - 1 0 ).
저자들은 최근 원발성 Sjögren 증후군으로 치료받 던 3 9세 여자에서 심부전이 발생하여, 심근 생검을 시행하여서 임파구 침윤을 동반한 심근염을 확인하 였고, digitalis와 diuretics, ACE inhibitor 및 c o r t i c o s t e r o i d를 사용하여 심부전 및 전신 증상이 호전되었기에 보고한다.
증 례
환이자 : 김 , 여자, 39세 주이소 : 호흡곤란, 복부팽만감
현병력 : 환자는 1년 전부터 쉽게 피곤하며, 눈이 건조하고, 침이 잘 나오지 않는 증상이 있었으나 치 료를 받지않고 지냈으며 6개월 전에는 이러한 증상 이 더욱 심해지면서 관절통이 발생하여 본원에 내원 하였다. 당시 구강 및 안구의 건조 증상과 Schirmer test, 타액선 조직 소견 및 항핵항체 양
성의 소견으로 European Epidemiology Center 분류 기준에 의거하여 definite type의 원발성 Sjögren 증후군으로 진단하였으며, 이후 인공누액과 간헐적으로 비스테로이드성 항염제를 사용하면서 증 상이 일부 호전되었다. 그러나 한달 전부터는 호흡 곤란과 소화불량 및 복부팽만감이 발생하였으며, 점 차 진행되어 수일 전부터는 호흡곤란으로 누워서 수 면을 취하기 어려울 정도가 되었다.
과거력 ; 당뇨병, 고혈압, 협심증 및 신질환을 앓 은 적 없음
가족력 : 특이사항 없음
이학적 소견 : 급성 병색을 보였으며 혈압 110/80mmHg, 맥박수 7 2회/분, 호흡수 1 8회/분, 체온 3 7 . 1℃이었다. 양측 이하선은 약간 증대되었으 나 압통은 없었으며, 구강은 타액이 거의 없어 매우 건조하였다. 양측 결막은 충혈되었고, Schirmer test 결과 좌안과 우안이 각각 2 m m와 4 m m로 누 액의 분비가 감소되어 있었다. 흉부 진찰에서 호흡 음은 정상이었으나, 좌측 흉골연 부위에서 2/6 강도 의 수축기 잡음이 청진되었다. 복부에서 간과 비장 의 종대나 압통, 반발통은 없었고 장음은 정상이었 다. 근골격계 및 신경계에서 특이한 소견은 발견되 지 않았다.
검사실 소견 ; 말초혈액 검사에서 혈색소 1 0 . 1 g /
㎗, 백혈구 4 , 3 0 0 / m m3, 혈소판 1 2 4 , 0 0 0 / m m3 이 었으며 혈침속도는 4 0 m m / h r이었다. 생화학 검사에 서 총단백 7 . 4 g /㎗, 알부민 3 . 6 g /㎗, BUN 1 3 . 1 m g /㎗, 크레아티닌 0 . 8 m g /㎗, AST 19IU/L, ALT 10IU/L, CPK 28IU/L, LDH 330IU/L이었 다. 혈청 검사에서 HBsAg 음성, anti-HBs Ab 음 성, HCV Ab 음성, anti-HIV Ab 음성, VDRL 음성, 류마티스 인자 음성이었으며, 항핵항체는 양 성(1: 160, speckled type), anti Ro/SS-A 양성, anti La/SS-B 양성이었고, anti-Sm와 a n t i - d s D N A는 음 성 이 었 다 . Coxsackievirus와 echovirus 및 c y t o m e g a l o v i r u s에 대한 혈청 검사 echocardiography showed an improved ventricular contractility and recovered both diastolic (normalized E/A ratio) and systolic (EF=50%) functions.
Key Words ; Primary Sjög r e n’s syndrome, Myocarditis
에서 최근 감염의 증거는 없었다. 혈청 단백 전기영 동에서는 다크론성 고감마글로불린혈증( p o l y c l o n a l h y p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a )을 보였으며, 갑상성 기능은 정상이었다. 소변 및 대변 검사는 정상이었 고, 혈액배양검사는 음성이었다. 심전도는 정상이었 으며, 흉부 방사선에서 경도의 심비대가 관찰되었 다. 심초음파에서 좌심실의 내경이 수축기와 이완기 에 각각 4 4 m m와 5 3 m m이었고, 심박출계수( e j e c- tion fraction)가 3 9 %이었으며, grade 1의 삼첨판 부전이 관찰되었고, pressure gradient가 5 5 m m H g ( V m a x = 3 . 7 m / s e c )로 전반적인 심실 운동 저하와 폐고혈압 소견이 있었으나 심낭의 이상은 관
찰되지 않았다(그림 1A, 1B).
조직병리 소견 : 입원 7일 째 심근 조직 검사를 하 였으며, 그 결과 임파구 침윤과 함께 지방변성을 동 반한 심근 괴사와 섬유화 등의 심근염 소견이 있었다 (그림 2A). 면역조직화학검사를 시행한 결과 침윤된 임파구는 CD45 및 CD45RO 양성이었다(그림 2B).
경과 : 입원 직후부터 d i g i t a l i s와 diuretics 및 ACE inhibitor를 투여하였으며 호흡곤란이 점차 경감되기 시작하였다. 조직 검사를 통해 심근염이 확인된 후부터 prednisolone 1mg/kg를 추가로 투 여하였고 이후 심부전과 전신 증상의 빠른 호전을 보였다. 치료 2주 후에 반복 시행한 심초음파에서는 Fig. 1. Echocardiographic findings before treatment. (A) Echocardiography shows dilated left ventricle with global hypokinetic wall motion and no pericardial effusion or thickening. (B) Transmitral pulsed wave doppler shows diastolic dysfunction with a high E (early filling) wave compared with the A (atrial contraction) wave on mitral valve inflow.
A B
Fig. 2-A. Endomyocardial biopsy specimen showing some degenerated myocytes and interstitial fibrosis (Masson trichrome stain, ×200). B . Immunohistochemical staining with anti-CD45RO shows some CD45RO+ lymphocytes are scattered (×2 0 0 ) .
A B
좌심실 내경이 수축기와 이완기 각각 3 3 m m와 4 9 m m로 감소, 심박출계수가 5 0 %로 증가, pres- sure gradient가 2 1 m m H g로 감소되는 등 호전을 보였으며(그림 3A), transmitral pulsed wave d o p p l e r에서는 치료 전에 높은 E(early filling) w a v e와 낮은 A(atrial contraction) wave의 비정 상적 restrictive filling pattern을 보였으나 치료 후 정상화되었다(그림 1B, 3B).
고 찰
원발성 Sjögren 증후군은 드물지 않은 자가면역질 환이지만, 루푸스나 류마티스 관절염에서의 심장 침 범 양상이 비교적 상세히 알려진 것에 비해 원발성 Sjögren 증후군에서의 심장 손상은 그 병리 기전은 물론 발생 빈도에 관해서도 알려진 바가 적다. 그 중 심장 침범의 빈도에 관해서는 원발성 Sjögren 증후 군 환자를 대상으로 한 심초음파 연구가 소수 보고 되어 있다5 - 7 ). Gyongyosi 등5 )에 의하면 환자의 1 / 3 정도가 반향적 심낭막(echogenic pericardium)을 보이거나 좌심실의 이완 장애 혹은 폐동맥압이 증가 된 소견을 보이지만 대부분 무증상이며 심각한 기능 장애를 일으킨 경우는 없었다. Rantapaa- Dahlqvist 등7 )의 연구에서는 진찰 소견이 정상인 환자의 1 / 3에서 심낭 삼출이나 피브린 침착 등의 심 낭염 소견이 관찰되었는데 이들은 항핵항체 양성 및 혈중 h a p t o g l o b u l i n이나 o r o s o m u c o i d의 농도가
높은 경향이 있었다. 이러한 결과들은 원발성 Sjögren 증후군에서 심장의 병변을 동반하는 경우가 드물지는 않지만 대부분 임상적으로 큰 의미가 없음 을 보여주고 있다. 하지만 본 증례처럼 심근에 손상 을 주어 심각한 증상을 일으킨 경우는 극히 드물어 서 전 세계적으로도 단지 몇 예 만이 보고되어 있으
며8 - 1 0 ), 그들도 대부분 병리적 확진이 아닌 임상 소견
으로 진단한 경우이다.
본 환자에서는 심근조직검사를 시행하여 임파구의 침윤이 동반된 심근염을 확인하였다. 원발성 S jög r e n 증후군에 동반된 심근염의 병리 소견에 대해서는 알 려진 바가 거의 없는 반면, 타액선 조직에 대해서는 비교적 많은 연구가 이루어져 있는데, 이것과 본 환 자의 심근 조직 소견 사이에는 일부 공통점이 있어 흥미롭다. 즉, 타액선에 침윤되는 세포는 주로 T 임 파구이며 B 임파구와 거식세포 및 비반세포가 일부 를 차지하는데, T 임파구의 경우 대개 CD4+ 조력 세 포이며 CD4/CD8 비는 대략 4:1 정도가 된다1 1 ). 또 한 면역조직화학검사에서 이들 대부분이 기억 표현형 (memory phenotype)인 CD45RO+ 이고, V C A M - 1이나 L F A - 1과 같은 유착분자의 발현이 증 가된 양상을 보이는데1 1 , 1 2 ), 본 증례의 심근조직에서도 CD45RO+ 임파구 침윤을 관찰할 수 있었다. 다만 섬 유화가 함께 관찰되어 적어도 심근염이 급성기를 지 나 진행된 상태 임을 추측케 한다. CD45RA+가 naive 세포인데 비해 C D 4 5 R O +는 항원에 노출된 적 이 있는 세포이며 이들은 세포 독성이나 B 임파구의 Fig. 3. Echocardiographic findings after treatment. (A ) Follow-up echocardiography shows an improved left ventricular wall motion and decreased ventricular dimension. (B) Transmitral pulsed wave doppler shows normalization of E/A ratio and configuration.
A B
과활성화(hyperactivity) 및 i n t e r f e r o n -γ의 분비와 관련이 있다1 1 ). 따라서 조직의 CD45RO+ 세포 침윤 은 면역염증반응의 존재를 간접적으로 시사할 수도 있는데, Holzinger 등1 3 )은 심근 조직의 임파구 표현 형에 관한 연구에서 원발성 확장성 심근병증 환자의 심근에서는 CD45RO+ 임파구가 증가되어 있음을 발 견하였고, 이러한 소견은 면역반응의 진행 상태를 의 미할 수도 있다고 하였다.
최근 자가면역성 심근염의 원인으로서 감염의 역할 에 대한 가설이 논의되면서1 4 ), 자가면역질환 환자에서 발생한 심근염의 경우 유발 요인으로서 바이러스의 직접 혹은 간접적 관련 여부를 규명하기 어려운 경우 가 있다. 즉, 심근 손상이 감염 자체에 의한 것인지 혹은 바이러스에 의해 유도된 자가면역반응에 의한 것인지의 구별이 모호할 수 있다. 본 환자는 병력과 임상 및 혈청학적 조사에서 심근염의 원인이 되는 바 이러스의 최근 감염의 증거를 찾을 수는 없었다.
자가면역질환에서 동반된 심근염의 치료로는 심부 전에 대한 대증적 치료와 함께 c o r t i c o s t e o r i d를 사 용하는 것이 일반적인데, Levin 등8 )이 보고한 예에 서도 c o r t i c o s t e r o i d를 사용하여 증상이 호전되었음 을 보고하였다. 본 증례는 처음에 d i g i t a l i s와 diuretics 및 ACE inhibitor 등 대증적 치료를 시 행하여 증상이 일부 개선되었으며, 심근 조직에서 임파구의 침윤을 확인한 후 c o r t i c o s t e r o i d를 병용하 였고 이후 심부전 및 전신증상의 현저한 호전을 관 찰할 수 있었다.
요 약
원발성 Sjögren 증후군에서 심장 이상은 대부분 무증상의 심낭 병변으로 심근에 손상을 주거나 심각 한 임상 증상을 나타내는 경우는 드물다. 그러나 이 들 환자에서 심부전이 발생한 경우에는 자가면역성 심근염의 가능성을 염두에 두고 진단 및 치료의 접 근이 필요하다. 저자들은 원발성 Sjögren 증후군으 로 치료를 받던 중 심부전이 발생한 환자에서 심근 조직검사를 시행하여 임파구 침윤을 동반한 심근염 을 증명하였고, 대증치료와 c o r t i c o s t e r o i d를 사용하 여 증상이 호전되었기에 보고한다.
R E F E R C N E C S
01 ) Youinou P, Moutsopoulos HM, Pennec YL.
Clinical features of Sjög r e n’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 1990;2:687-93.
02 ) Bell M, Askari A, Bookman A, Frydrych S, Lamont J, McComb J, et al. Sjög r e n’s syn- drome: A critical review of clinical manage- ment. J Rheumatol 1999;26:2051-61.
03 ) Fox RI, Howell FV, Bone RC, Michelson P.
Primary Sjög r e n’s syndrome: Clinical and immunopathologic features. Semin Arthritis Rheum 1984;14:77-105.
04 ) Oxholm P, Asmussen K. Classification of dis- ease manifestations in primary Sjög r e n’s syn- drome: Present status and a new proposal.
Clin Rheumatol 1995;14(suppl 1):3-7.
05 ) Gyongyosi M, Pokorny G, Jambrik Z, Kovacs L, Kovacs A, Makula E, et. al. Cardiac man- ifestations in primary Sjög r e n’s syndrome.
Ann Rheum Dis 1996;55:450-4.
06 ) Manganelli P, Bernardi P, Taliani U, Caminiti C. Echocardiographic findings in primary Sjög r e n’s syndrome. Ann Rheum Dis 1997;
5 6 : 5 6 8 .
07 ) Rantapaa-Dahlqvist S, Backman C, Sandgren H, Ostberg Y. Echocardiographic findings in patients with primary Sjög r e n’s syndrome.
Clin Rheumtol 1993;12:214-8.
08 ) Levin MD, Zoet-Nugteren SK, Markusse HM.
Myocarditis and primary Sjög r e n’s syndrome Lancet 1999;354:128-9.
09 ) Yoshioka K, Tegoshi H, Yoshida T, Uoshima N, Kasamatsu Y. Myocarditis and primary Sjög r e n’s syndrome. Lancet 1999;354:1996.
1 0 ) Golan TD, Keren D, Elias N, Naschitz JE, Toubi E, Misselevich I, et al. Severe reversible cardiomyopathy associated with systemic vas- culitis in primary Sjög r e n’s syndrome. Lupus 1 9 9 7 ; 6 : 5 0 5 - 8 .
1 1 ) Skopouli FN, Fox PC, Galanopoulou V, Atkinson JC, Jaffe ES, Moutsopoulos HM. T cell subpopulations in the labial minor sali- vary gland histopathologic lesion of Sjög r e n’s syndrome. J Rheumatol 1991;18:210-4.
1 2 ) Youinou P, Pennec Y. Immunopathological features of primary Sjög r e n’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 1987;5:173-84.
1 3 ) Holzinger C, Schollhammer A, Imhof M, Reinwald C, Kramer G, Zuckermann A, et.
al. Phenotypic patterns of mononuclear cells in dilated cardiomyopathy. Circulation 1 9 9 5 ; 9 2 : 2 8 7 6 - 8 5 .
1 4 ) Rose NR, Herskowitz A, Neumann DA, Neu N. Autoimmune myocarditis: A paradigm of post-infection autoimmune disease. Immunol Today 1988;9:117-20.
