고지혈증의 치료 지침: 2006년도 업데이트

고지혈증의 치료 지침: 2006년도 업데이트

[최신 임상연구 결과와 새로운 약제들 소개]

서울대학교 의과대학 내과학교실

김 효 수

․흡연

․고혈압 (≥ 140/90 mmHg 혹은 항고혈압제 복용)

․낮은 고밀도지단백 콜레스테롤 (< 40 mg/dL) *

․조기 관상동맥질환의 가족력(남자 1도 근친에서 관 상동맥질환<55세

여자 1도 근친에서 관상동맥질환<65세)

․연령 (남자 ≥ 45세 ; 여자 ≥ 55세)

*고밀도지단백 콜레스테롤 ≥ 60 mg/dL은 "음성 (negative)" 위험인자이다 이 경우에는 위험인자 전체 숫 자에서 1을 빼도록 한다

Table 1. 저밀도지단백 콜레스테롤 치료목표치를 변화 시킬 수 있는 주요 위험인자들

서 론

고지혈증이란 용어는, 혈중 총콜레스테롤이나 저밀도 지단백-콜레스테롤, 중성지방 농도가 증가한 상태를 의 미한다. 한편 고밀도지단백-콜레스테롤 농도는 감소함 에 따라서 관동맥질환의 발생이 증가하므로, 이러한 지 질 대상의 이상을 통틀어서, 이상지혈증(dyslipidemia) 이라는 용어를 사용하기도 한다.

2001년 5월에 발표된 NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP (Adult Treatment Panel) III¹⁾가 고지혈증 치료지침의 근간이 되고 있으나, 최근에 몇 가지 대규모 임상연구결과에 근거하여 2004년도에 지질 치료기준의 변화가 제시되었다²⁾.

고지혈증의 최신 치료 지침 (NCEP Adult Treatment Panel III)

1. 치료의 일차 목표는 저밀도지단백 콜레스테롤이다.

저밀도지단백 콜레스테롤의 증가가 관상동맥질환의 발생과 직접적인 연관이 있다는 것은 동물실험, 실험실 연구, 역학 조사 및 치료적 연구 등을 통해 이미 잘 알려 진 사실이며, 또한 최근 수행된 임상시험결과도 저밀도 지단백 콜레스테롤을 낮추면 관상동맥질환의 발생위험 이 낮아짐을 분명히 보여주고 있다.따라서 ATP III에서 도 이전과 마찬가지로 고지혈증 치료의 일차목표와 치 료를 시작하는 기준을 저밀도지단백 콜레스테롤로 표시 하고 있다.

2. 위험요인에 대한 사전 평가가 필요하다.

1) 혈중 콜레스테롤의 측정

저밀도지단백 콜레스테롤 강하치료를 위한 첫번째 단

계는 각 환자의 혈중 콜레스테롤 수치를 측정하는 것이 다. 20세 이상의 모든 성인들은 12시간 이상의 공복상태 에서 혈청 지질검사(total cholesterol, LDL cholesterol, triglyceride, HDL cholesterol)를 매 5년마다 받아야 한 다. 저밀도지단백 콜레스테롤을 직접 측정하도록 한 점 과, 총콜레스테롤과 고밀도지단백 콜레스테롤만을 측정 하여 선별검사를 하기보다는 초기 선별검사로 모든 지 질 검사를 시행하라고 권유한 점이 새로운 사항이다. 혹 시 공복상태가 아닌 경우는 총콜레스테롤과 고밀도지단 백 콜레스테롤을 측정하게 되는데, 총콜레스테롤 ≥200 mg/dL 혹은 고밀도지단백 콜레스테롤 ≤40 mg/dL인 경우는, 공복 시 재검사를 하여 저밀도지단백 콜레스테 롤의 혈중 농도에 따라 치료원칙을 정한다.

2) 위험인자

저밀도지단백 콜레스테롤의 측정과 함께 다른 위험 인자들을 평가하기 위해 관상동맥질환의 유무, 저밀도지 단백 콜레스테롤 이외의 관상동맥질환의 위험인자들(표 1)에 대한 조사가 함께 필요하다

이전의 지침과 비교하였을 때 위험인자에서 저밀도지

단백 콜레스테롤이 빠진 것은 이들 위험인자들을 조사 하는 목적이 저밀도지단백 콜레스테롤 치료지침을 설정 하기 위한 것이기 때문이다. 당뇨병이 있는 경우는 향후 10년 동안 관상동맥질환의 발생률이 아주 높을 뿐만 아 니라 관상동맥질환에 이환되었을 때의 사망률 역시 매 우 높기 때문에 ATP III에서는 CHD-risk equivalent로 분류를 하고 있어 이전과는 달리 위험요인에서 빠져 있 다. 아울러 고밀도지단백 콜레스테롤에 대한 기준이

<40 mg/dL로 과거의 <35 mg/dL 보다 강화되어 있는 것도 중요한 변화이다.

ATP III는 관상동맥질환의 발생이 기존의 주요 독립 적인 위험인자들 이외의 다른 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받을 수 있다는 점을 고려하였다. 이러한 기타 위험인자들은 생활습관 위험인자(life-habit risk factor) 와 새로운 위험인자(emerging risk factor)로 구분된다.

생활습관 위험인자는 비만, 운동부족(physical inact- ivity), 동맥경화증을 호발시킬 수 있는 식사(atherogenic diet)를 의미하며, 새로운 위험인자는lipoprotein(a), homocysteine, prothrombotic and pro-inflammatory factors, 공복혈당장애(impaired fasting glucose), 그리 고 잠재적인 동맥경화성 혈관질환의 임상적 증거들이다.

이들의 유무는 저밀도지단백 콜레스테롤의 치료목표치 를 변화시키지는 않지만 치료를 위한 임상적인 의사결 정에 영향을 미칠 수 있다.

많은 사람들이 상기 주요 위험인자, 생활습관 위험인 자, 그리고 새로운 위험인자들이 종합된 상태를 보이는 데, 이와 같이 여러 가지 위험인자들이 복합적으로 발생 하는 것을 대사증후군(metabolic syndrome)이라 표현하 고 있다. 대사증후군은 인슐린저항성이 주요 병태생리인 것으로 여겨지고 있으며, 임상 진단에 사용하는 인자로 는 복부비만, 지질대사이상, 고혈압, 인슐린 저항성이 포 함된다.

3) 위험도 평가와 위험군 분류

주요 위험인자들의 유무 및 그 개수에 따라 위험군을 분류하고 그에 따른 각 군의 저밀도지단백 콜레스테롤 목표치를 결정하게 된다.

첫 번째 군은 관상동맥 질환이 있거나 관상동맥질환 에 상응하는 위험도(CHD risk equivalents)를 지닌 군이 다. CHD risk equivalents는 ATP-III에서 새로이 도입 한 것으로, Framingham risk score (맨 뒤 페이지 참조)

에 따르면 향후 10년 동안 관상동맥질환 발생의 위험도 가 20%를 넘는 경우로서, 기존에 관상동맥질환이 있는 것과 대등하게 간주하며, 여기에 해당되는 상황은 다음 과 같다.

(1) 다른 임상 형태의 동맥경화성 질환(말초 동맥질 환, 복부대동맥류, 경동맥질환)

(2) 당뇨병

(3) 향후 10년 이내 관상동맥질환의 발생위험이 20%

를 초과하는 경우

당뇨병의 경우에는 그 자체가 여러 가지 다른 위험인 자와 연관되어 있어서 10년 이내에 관상동맥질환이 발 생할 가능성이 매우 높으며, 또한 관상동맥질환이 발생 하게 되면 높은 단기 및 장기 사망률을 보이므로 더욱 더 적극적인 치료가 필요하다.

두 번째 군은 2개 이상의 다수 위험인자를 지닌 군으 로서 Framingham risk score에 따르면 향후 10년 이내 관상동맥질환의 발생위험이 20% 이하인 군이다. 세 번 째 군은 주요 위험인자를 1개 이하 가진 군으로서 대개 향후 10년 이내 관상동맥질환의 발생위험이 10% 미만이 므로 Framingham risk score를 계산할 필요가 없는 군 이다.

따라서, 관상동맥질환이나 다른 형태의 동맥경화성 혈관질환이 없는 환자들의 위험군 파악은 두 단계로 이 루어진다. 첫 번째 단계는 표 1.에 기술되어 있는 주요 위험인자들의 개수를 조사하는 것이며, 두 번째 단계는 ATP III에 새로이 추가된 것으로Framingham scoring system을 사용하여 향후 10년 동안 관상동맥 질환의 발 생위험도를 조사하는 것이다. 이러한 과정은 순서를 역 순으로 하여도 무방하다. Framingham scoring system 에서 사용되는 인자들은 나이, 성별, 총콜레스테롤, 고밀 도지단백 콜레스테롤, 혈압, 그리고 흡연 여부이며, 주요 치료목표가 저밀도지단백 콜레스테롤인데 총콜레스테롤 이 분석인자로 이용되는 이유는 Framingham study의 자료들이 총콜레스테롤을 평가의 지표로 사용해왔기 때 문이다. Framingham scoring system은 Framingham study를 통해 축적된 정보를 이용해서 다수의 위험인자 들을 가진 환자들을, 다시 향후 10년 동안 관상동맥질환 이 발생될 위험도가 > 20%, 10-20%, 그리고 < 10%인 군으로 구분함으로써, 더욱 상세하게 관상동맥질환의 발 생위험을 구분하여 보다 더 적극적인 치료를 시행할 수 있도록 한다.

위험군 분류 저밀도지단백 목표치 (mg/dL)

치료적 생활양식을 시작하는 저밀도지단백

농도 (mg/dL)

약물요법을 고려하는 저밀도지단백 농도 (mg/dL) CHD or

CHD Risk Equivalents (10-year risk >20%)

다수(2+)의 위험인자들 10-year risk 10-20%:

10-year risk <10%:

0-1개의 위험인자

<100

(optional <70)^＃

<130 (optional <100)

<130

<160

≥100

≥130

≥130

≥160

≥100 (<100 : drug optional)

≥130 (100-129 :drug optional)

≥160

≥190 (160-189 :drug optional)

＃ very high risk group : 심혈관 질환이 있으면서 1) 다수의 위험인자가 있는 경우 (예: 당뇨병), 2) 심한, 조절되지 않은 위험인자 (예 : 흡연을 계속하는 경우), 3) 대사증후군의 여러 위험인자가 있는 경우 (예 ; 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈 증과 함께 non-HDL 콜레스테롤 130 mg/dL 이상, 40 mg/dL 이하의 낮은 고밀도지단백 콜레스테롤인 경우), 4) 급성 관동 맥증후군인 경우

Table 2. 위험군별 저밀도지단백 콜레스테롤 목표치와 치료적 생활양식, 약물치료의 결정

3. 위험군 분류에 따라서 치료 목표치와 치료시작 기준이 다르다.

각 군의 위험도에 따라 일차적인 치료목표인 저밀도 지단백 콜레스테롤의 조절의 강도를 결정하는 것이 치 료지침의 중요한 단계이다. 관상동맥질환의 발생위험을 경감시키기 위해 요구되는 식이 조절, 운동, 체중 조절 등 다양한 생활양식의 개선을 치료적 생활양식의 변화 (TLC: therapeutic lifestyle change)라고 하는데, 이는 가장 높은 비용-효과적 효율성을 가지고 있는데도 치료 과정에서 간과되기 쉬워서, 저밀도지단백 콜레스테롤이 상승되어 있는 모든 환자에서 반드시 치료적 생활양식 의 변화가 이루어져야 한다. 그 후에는 각 군의 위험도 에 따라 구분된 치료목표에 따라 약물요법이 필요한 경 우도 있는데, 약값의 변화도 비용-효율 측면에서는 중요 한 결정인자중의 하나이다. 즉 치료적 생활양식의 변화 와 약물치료가 저밀도지단백 콜레스테롤을 조절하는 2 가지 방법이다.

각 위험군별 저밀도지단백 콜레스테롤 목표치와 치 료적 생활양식, 약물치료를 개시하는 저밀도지단백 콜레 스테롤 농도는 표 2의 내용과 같다.

NCEP ATP III 기준의 변화와 그 근거

1. NCEP ATP III 기준에서 변한 것은?

표 2는 2001년 NCEP ATP III guideline이 만들어진 이후 발표된 대규모 임상시험결과를 반영하여 2004년 일부 개정된 치료시작기준과 치료목표를 보여주고 있다.

이전과 비교하여 바뀐 내용은 다음과 같다.

치료적 생활양식 요법은 저밀도지단백 콜레스테롤 을 낮추는 것 이외에 다른 여러 기전을 통하여 심혈관계 질환의 위험도를 낮추므로 이전과 마찬가지로 치료의 필수적 요소로 간주되어야 한다. 고위험군에서 저밀도지 단백 콜레스테롤의 치료목표는 이전과 마찬가지로 100mg/dL미만이지만 위험도가 매우 높다고 생각되는 환자에 대해서는 치료목표를 70mg/dL 미만으로 하는 것도 고려해 볼 수 있다. 저밀도지단백 콜레스테롤이 100mg/dL 이상인 경우 치료적 생활양식 요법과 동시에 저밀도지단백 콜레스테롤을 낮추는 약물치료를 시작하는 적응이 된다. 기저 저밀도지단백 콜레스테롤이 100mg/dL 미만인 경우 위험도가 매우 높다고 생각되는 경우에는 약 물치료를 통해 저밀도지단백 콜레스테롤을 70mg/dL 미 만으로 낮추는 것을 고려해 볼 수 있다. 고중성지방혈증

이나 고밀도지단백 콜레스테롤이 낮은 경우에는 nicotinic acid나 fibrate 사용을 고려한다.

중등도 고위험군(10년 이내 관상동맥질환 발생위험이 10-20%인 군)에 속하는 환자에서는 저밀도지단백 콜레 스테롤의 목표치가 이전과 마찬가지로 130mg/dL 이나 100mg/dL 미만의 치료 목표치도 임상시험결과에서 위험 도 감소를 보였기 때문에 선택사항이 될 수 있다. 저밀도 지단백 콜레스테롤이 130mg/dL 이상인 경우 치료적 생 활양식 요법을 시작하고 약물치료도 고려해야 하며 치료 전 혹은 치료적 생활양식 요법시행 이후에도 저밀도지단 백 콜레스테롤이 100-129mg/dL 인 경우 약물치료로 저 밀도지단백 콜레스테롤을 100mg/dL 미만으로 낮추는 것 을 고려할 수 있다.

10년 이내 관상동맥질환 발생위험이 10% 이하인 저위 험군의 경우 치료기준이나 목표는 이전과 차이가 없다.

2. 고위험군 환자에서 기저 저밀도지단백 콜레스테 롤 수치와 치료시작기준이 엄격하게 변하였다.

1) Heart Protection Study³⁾ (HPS)

이 연구는 영국에서 심혈관계 질환의 위험도가 높은 20,536명(관상동맥 질환, 폐쇄성 동맥질환, 당뇨)을 대상 으로 하루 40mg의 simvastatin과 위약의 효과를 비교하 였다. Primary outcome은 총 사망률과 치명적 혹은 비 치명적 혈관질환의 발생이었고 치료 전 저밀도지단백 콜레스테롤의 평균농도는 131mg/dL 였다. 연구결과 simvastatin 배정군에서 총 사망률이 13%정도로 유의하 게 감소하였고 주요혈관질환 발생이 24%, 비치명적 심 근경색과 관상동맥질환으로 인한 사망률이 27%, 뇌졸중 이 25%감소하였으며 이러한 차이는 관상동맥 질환의 유 무와 관계없이 나타났다.

하위군분석에서 simvastatin치료로 인한 상대위험도 의 감소는 치료전 저밀도지단백 콜레스테롤의 농도가 135mg/dL 이상인 군, 116mg/dL 미만인 군, 100mg/dL 미만인 군에서 비슷하게 나타났다. 당뇨가 있으면서 다 른 혈관질환이 없는 군에서는 33%의 상대위험도 감소 (p<0.0003)를 보였고 이 중 기저 저밀도지단백 콜레스테 롤 농도가 116mg/dL 미만인 군에서는 근소한통계적 유 의성을 갖는 위험도의 감소를 보였다.

HPS 결과는 고위험군 환자에서 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 농도와는 관계없이 농도를 낮춘다면 심혈관

질환을 억제할 수 있음을 보여주었기 때문에 저밀도지 단백 콜레스테롤 농도가 130mg/dL 가 되어야 약물치료 를 권장하는 기존 NCEP ATP III 기준에 대하여 반론이 제기되었다.

2) Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid- Lowering Arm (ASCOT-LLA)⁴⁾

이 연구는 고혈압 외에 적어도 3가지 이상의 심혈관 계 위험인자를 가진 19,342명을 대상으로 이 중 총 콜레 스테롤이 251 mg/dL 이하인 10,305명을 10mg atorvasta- tin군과 위약군으로 무작위 배정하였다. Primary outcome은 비치명적 심근경색과 치명적관상동맥질환이 었다. 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 수치는 평균 132 mg/dL 였고 atorvastatin군에서 연구 종료시 평균 42 mg/dL (29%)정도 감소하였다. 연구결과 atorvastatin군 에서 36%의 상대위험도 감소가있었고 뇌졸중, 총 심혈 관질환, 총 관상동맥질환의 발생도 위약군에 비해 각각 27%, 21%, 29%로 유의하게 감소하였으며 이러한차이가 크게 벌어지기 시작하여 연구가 조기에 중단되었다. 이 연구는 atorvastatin을 사용하여 저밀도지단백 콜레스테 롤을 낮추는 것이 심혈관계 위험요인을 다수 가진 환자 의 일차예방에서 위험도를 상당히 낮출 수 있음을 보여 주었다. 특히 이 연구는 ATP III 기준으로 중등도 고위 험군(10년 이내 관상동맥질환 발생위험이 10-20%)에 속 하면서 저밀도지단백 콜레스테롤이130mg/dL 미만인 환 자를 포함하고 있었고 이러한 환자군에서 표준용량의 statin을 사용하여 심혈관계 질환의 위험을 유의하게 낮 출 수 있음을 보여주었기 때문에 이 위험군에서 저밀도 지단백 콜레스테롤이100-129mg/dL 인 경우 기존의 ATP III 기준으로는 약물치료가 권장되지 않았으나 이 연구 결과 임상적 판단에 의거하여 약물을 사용해서 저 밀도지단백 콜레스테롤을 100mg/dL 미만으로 낮추는것 이 선택사항으로 고려될 수 있게 되었다.

3) Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ⁵⁾

이 연구는 심혈관계 질환의 과거력이 없고 당뇨 외에 한 가지 이상의 위험인자(고혈압, 알부민뇨, 흡연, 망막병 증)가 있는 제 2형 당뇨 환자 2838명을 대상으로 10mg atorvastatin군과 위약군으로 무작위 배정하였다.

Primary outcome은 급성관상동맥질환, 관상동맥 재개통

술, 또는 뇌졸중이었다. 치료 전 저밀도지단백 콜레스테 롤 수치는 평균 115-120mg/dL 정도였고 atorvastatin군 에서 75-80mg/dL 정도까지 감소하였다. 4년간 진행된 연 구결과 atorvastatin군에서 주요심혈관계 질환의 발생률 이 37% 감소하였다. 이러한 치료효과는 기저 저밀도지단 백 콜레스테롤 농도와 무관하였다. 이 연구결과는 제 2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환의 일차예방을 위한 statin 치료가 효과적이고 안전하다는 것을 이전 연구에 비해 보 다 더 확실하게 보여주었다. 또 연구시작시 2/3정도의 환 자에서 저밀도지단백 콜레스테롤의 농도가 130 mg/dL 미만이었고 1/4정도의 환자는 100 mg/dL 미만이었으며 치료 중 환자의 75%가 97 mg/dL 이하로 감소하였으며 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 농도가 116 mg/dL 미만 인 경우도 유의한 위험도 감소를 보인 점을 고려할 때 statin치료를 시작하는 데 있어 특정한 저밀도지단백 콜 레스테롤 농도를 기준으로 삼는 기존 치료지침에 대해 의 문을 제기할 수 있다.

3. 고위험군 환자에서 저밀도지단백 콜레스테롤의 목표치 저밀도지단백 콜레스테롤은 과연 낮으 면 낮을수록 좋은가?

1) Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)⁶⁾

이 연구는 급성 관동맥 증후군으로 입원한 지 10일 이 내의 4162명의 환자를 대상으로 pravastatin 40 mg (atorvastatin 10 mg의 equivalent dose)투여군과 ator- vastatin 80 mg 투여군으로 임의 배정하여 평균관찰기간 2년 동안 총 사망률, 심근경색, 재입원을 요하는 불안정 협심증, 혈관 재개통술, 뇌졸중의 발생을 비교하였다. 기 저 저밀도지단백 콜레스테롤 농도는 양군 모두에서 평균 106 mg/dL 였고 치료 후 atorvastatin 40 mg 투여군에서 95 mg/dL, atorvastatin 80 mg 투여군에서 62 mg/dL로 양 군 사이의 차이는 33 mg/dL(35%)였다. 연구결과 atorvastatin투여군에서 pravastatin투여군에 비해 심혈관 질환의 발생이 16%감소하였으며 총 사망률과 심근경색 의 발생은 유의한 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과는 보다 적극적인 저밀도지단백 콜레스테롤 저하노력이 급 성관동맥 증후군 환자에서 심혈관질환의 발생을 억제할 수 있음을 보여주는 것이다. 그러나 이 연구에서 실제 의 미있는 효과를 보인 경우는 기저 저밀도지단백 콜레스테

롤 농도가 125 mg/dL 이상이었던 환자(전체의 25%)와 이전에 statin을 사용한 적이 없던 환자였다. 또 이 연구 는 매우 특정한 집단(급성 관동맥 증후군)을 대상으로 하 였기 떄문에 이 연구 결과를 관상동맥질환이나 대등한 다 른 질환에 해당하는 환자에게 적용하는 것은 주의해야 한 다.

2) Treating to New Targets (TNT)⁷⁾

이 연구는 관상동맥 질환이 있는 10,001명의 환자를 대상으로atorvastatin 10mg, atorvastatin 80mg 투여군 으로 임의 배정하여 평균 4.9년의 관찰기간 동안 주요 심혈관 질환 즉 관상동맥질환으로 인한 사망, 심근경색, 심정지로 인한 심폐소생술, 뇌졸중의 발생을 비교하였 다. 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 농도는 평균 97- 98 mg/dL였고 치료 후 atorvastatin 10 mg 투여군에서 101 mg/dL, 80 mg 투여군에서 77 mg/dL였다. 연구결과 atorvastatin 80 mg 투여군에서 10 mg 투여군에 비해 주요 심혈관 질환의 발생률이 2.2% 감소하였으며 상대 위험도는 22%감소하였다. 전체 사망률의 유의한 차이는 없었고 간기능검사상 이상의 발생빈도는 atorvastatin 80 mg 투여군에서 유의하게 높았다.

이 연구결과는 이전에 statin을 사용한 이차예방에 관 한 임상연구들에서 관찰된 저밀도지단백 콜레스테롤의 감소와 관상동맥질환 발생위험의 감소 사이의 상관관계 가 저밀도지단백 콜레스테롤 농도가 아주 낮은 상황에 서도 성립함을 보여준다. 즉, 저밀도지단백 콜레스테롤 이 현재 권유되고 있는 치료목표 근처에서 잘 유지되고 있는 관상동맥질환 환자에서도 저밀도지단백 콜레스테 롤을 더 낮출 때 추가적인 임상적 효과가 있다는 객관적 증거를 제시한 데 이 연구의 의의가 있다고 할 수 있다.

적극적인 고지혈증 치료는 관동맥 죽상경화증의 진행을 저지한다

1. 강화된 저밀도지단백 콜레스테롤 강하요법은 관 상동맥 죽상경화증을 완화시킨다.

저밀도지단백 콜레스테롤이 관상동맥 죽상경화증의 병태생리에 미치는 영향[8]에 대해서는 많은 실험적, 임 상적 연구를 통해 잘 알려져 있으며 statin을 사용한 대 규모 임상시험에서 보인 임상적 효과는 대부분 저밀도

지단백 콜레스테롤의 감소에 기인한 것으로 생각된다.

그러나 지금까지 수행된 대부분의 임상시험에서는 표준 시작용량의 statin이 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 것에 비해 관상동맥조영술로 평가한 관상동맥 죽상경화 증의 호전 정도는 상대적으로 현저하지 않았다^9-11). 이 러한 임상소견과 관상동맥조영술소견 간 차이는 지질강 하치료가 전반적인 관상동맥경화의 진행을막지는 못하 지만 임상적인 관상동맥질환을 잘 일으키는 죽상경화반 을 안정화시키는 효과로설명할 수 있다는 견해가 있고¹²⁾ 관상동맥조영술이 실제 혈관내 죽상동맥경화정도를 평 가하는데 있어 민감도가 낮기 때문이라는 의견도 있다¹³⁾. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering(REVERSAL) trial¹⁴⁾은 혈관내 초음파(intra- vascular ultrasound) 기술을 이용하여¹⁵⁾ 서로 다른 강도 의 statin치료가 관상동맥 죽상경화반의 진행에 어떤 영 향을 미치는지 알아보고자 수행되었다. 관상동맥 조영술 의 임상적 적응이 되는 654명의 환자를 대상으로 40mg pravastatin투여군과 80mg atorvastatin 투여군으로 임의 배정하여 18개월 치료 후 관상동맥 죽상경화반의 부피 변화를 비교하였다. 기저 저밀도지단백 콜레스테롤 농도 는 150 mg/dL였고 치료 후 pravastatin 40 mg투여군에 서 110 mg/dL, atorvastatin 80 mg투여군에서 79 mg/dL로 감소하였다. 연구결과 atorvastatin군에서 죽 상동맥경화의 진행률이 유의하게 낮았으며 pravastatin 군에서는 죽상동맥경화반의 부피가 유의하게 증가한 반 면 atorvastatin군에서는 이러한 죽상동맥경화반의 진행 소견이 관찰되지 않았다. 이러한 차이는 대부분 저밀도 지단백 콜레스테롤 감소정도의 차이로 설명할 수 있으 나 똑같은 정도의 저밀도지단백 콜레스테롤 감소에서도 pravastatin군보다 atorvastatin군에서 죽상동맥경화반 의 진행률이 더 낮은 소견을 보였고 atorvastatin군에서 측정한 CRP가 유의하게 더 감소하였다는 점 등을 고려 할 때 저밀도지단백 콜레스테롤을 낮추는 것 이외의 inflammation에 대한 효과 등 다른 기전이 작용하였을 가능성을 배제할 수 없다.

이 연구는 관상동맥 죽상경화증이 어떤 치료에도 불구 하고 계속 진행하는 질병이라는 기존의 질병경과에 대한 개념에 변화를 줄 수 있다는 데 의의가 있다. 즉, 적극적 인 저밀도지단백 콜레스테롤 강하치료와 같은 항동맥경 화치료가 질병의진행을 멈추고 일부에서는 질병경과를 역전시킬 수도 있다는 가능성을 제시하였다.

2. 고밀도지단백 콜레스테롤을 목표로 한 치료와 관상동맥 죽상경화증

고밀도지단백은 조직내의 과다한 콜레스테롤을 다른 조직이나 간으로 운반하는 콜레스테롤 역운반 과정에 관여함으로써 죽상동맥경화의 진행과정에도 영향을 줄 것으로 생각된다. 대규모 역학연구를 통해 고밀도지단 백 콜레스테롤의 감소가 심혈관 질환의 위험도 증가와 연관된다는 것은 잘 알려져 있지만¹⁶⁾ 고밀도지단백 콜레 스테롤을 증가시키는 치료의 임상적 효과에 대한 전향 적 연구는 저밀도지단백 콜레스테롤을 낮추는 치료에 관한 연구에 비해 그 수가 적은 것이 사실이다. 현재까 지 개발된 고밀도지단백 콜레스테롤을 증가시키는 약제 들은 고밀도지단백 콜레스테롤에 대한 효과가 크지 않 고 다른 지단백에 미치는 효과 때문에 이들 약제들을 사 용한 임상시험^{17, 18)}에서는 고밀도지단백 콜레스테롤의 상승이 크지 않거나 임상적인 효과가 있더라도 그것이 고밀도지단백 콜레스테롤의 상승으로 인한 것인지 판단 하기가 힘들었다. Nissen 등은 고밀도지단백 콜레스테 롤을 증가시키는 약제를사용하는 것에서 한 단계 더 나 아가 인공적으로 합성된 고밀도지단백의 유사체인 ETC-216을 급성 관동맥 증후군 환자에게 투여함으로써 관동맥 죽상경화반에 어떤 변화가 초래되는지를 혈관내 초음파(IVUS)를 이용하여 알아보고자 하는 임상시험을 수행하였다¹⁹⁾. ETC-216은 심혈관 질환에 대해 보호효 과가 있다고 알려진 고밀도지단백의 주요단백인 apolipoprotein A I 의 유전적 변이형인 Apolipoprotein A I Milano variant[20-21]의 유전자재조함 단백을 인지 질과 복합체가 되도록조제한 물질이다. 급성 관동맥 증 후군이 발생한 지 2주 이내의 환자 57명을 대상으로 위 약군과 ETC-216 저용량 투여군(15 mg/kg)과 고용량 투여군(45 mg/kg)으로 임의배정한 후 주 1회 빈도로 총 5회 정맥내 투여 후 투여 전후 혈관내 초음파로 측정한 죽상경화반의 부피변화를 비교하였다. 연구결과 위약군 에서 죽상경화반의 부피 분율이 0.14%증가한 데 비해 ETC-216 투여군에서는 1.06%감소하였고 죽상경화반의 총 부피도 4.2%로 유의하게 감소하였다.

이 연구는 규모가 작기 때문에 임상적인 효과를 보진 못했지만 고밀도지단백 유사체를 외부에서 투여했을 때 통상적인 고지혈증 치료에 비해 짧은 치료기간에도 불

Age,y Points 20-34

35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79

-9 -4 0 3 6 8 10 11 12 13

Table B1. Estimate of 10-Year Risk for Men (Framingham Pont Scores)

Total Points

Cholesterol, Age Age Age Age Age

mg/dL 20-39y 40-49y 50-59y 60-69y 70-79y

<160 160-199 200-239 240-279

≥280 0 4 7 9 11

0 3 5 6 8

0 2 3 4 5

0 1 1 2 3

0 0 0 1 1

Points

Age Age Age Age Age

20-39y 40-49y 50-59y 60-69y 70-79y Nonsmoker

Smoker 0

8 0

5 0

3 0

1 0

11

HDL,mg/dL Points

≥60 50-59 40-49

<40

-1 0 1 2

Systolic BP, mmHg If Untreated If Treated

<120 120-129 130-139 140-159

≥160

0 0 1 1 2

0 1 2 2 3

Point Total 10-Year Risk, %

<0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

≥17

<1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25

≥30

Age,y Points

20-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79

-7 -3 0 3 6 8 10 12 14 16

Table B2. Estimate of 10-Year Risk for Women (Framingham Pont Scores)

Total Points

Cholesterol, Age Age Age Age Age

mg/dL 20-39y 40-49y 50-59y 60-69y 70-79y

<160 160-199 200-239 240-279

≥280 0 4 8 11 13

0 3 6 8 10

0 2 4 5 7

0 1 2 3 4

0 1 1 2 2

Points

Age Age Age Age Age

20-39y 40-49y 50-59y 60-69y 70-79y Nonsmoker

Smoker

0 9

0 7

0 4

0 2

0 1

HDL,mg/dL Points

≥60 50-59 40-49

<40

-1 0 1 2

Systolic BP, mmHg If Untreated If Treated

<120 120-129 130-139 140-159

≥160

0 1 2 3 4

0 3 4 5 6

Point Total 10-Year Risk, %

<9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

≥25

<1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27

≥30

구하고 죽상동맥경화를 상당한정도로 줄일 수 있다는 강력한 증거를 제시하였다. 관상동맥조영술이나 경동맥 초음파를 이용하여 동맥경화의 진행정도를 측정한 이전 연구들에서 치료효과가 보통 2-3년 후 나타났기 때문에 관상동맥경화는 안정적이고 점진적인 진행경과를 가지 는 것으로 생각되었지만 이 연구에서 관찰된 동맥경화 의 급속한 퇴축은 이 질병의 진행과정이 좀 더 역동적일 수 있다는 가능성을 제시하였으며 급성 관동맥 증후군 에서 콜레스테롤 역운반 과정을 활성화하는 고밀도지단 백이 빠른 치료효과를 기대할 수 있는 유망한 치료목표 로 대두되었다.

새로이 등장하는 이상지혈증 치료제들

현재 활발하게 사용되고 있는 치료제로서는, 콜레스 테롤을 강하시키는 스타틴과, 중성지방치를 강하시키는 파이브레이트가 있으며 이들이 양대 산맥을 이루고 있 다. 콜레스테롤 강하제로서는 bile acid sequestrant인 resin이 있었으나 거의 퇴출된 상태이며, 반대로 안면홍 조의 부작용이 심해서 사용하지 않던 니아신이 서방형 으로 다시 도입되면서, HDL-C 상승, 총 콜레스테롤 하 강, 중성지방 하강의 3대 효과를 발휘할 수 있는 약제로 서 재 조명을 받고 있다.

한편 콜레스테롤이 창자내 흡수 되는 통로인 수용체 를 차단하는 ezetimibe가 개발되면서, 스타틴계 시장에 큰 변화를 가져오고 있다. 즉, 에제티마이브와 스타틴의 병합 제재인 vytorin 이 출시되어 LDL-C을 50% 하강시 키는 것이 아주 손쉽게 되었다. 왜냐하면 스타틴을 2배 로 증량해보았자 LDL-C 하강치는 6% 정도 더 내려갈 뿐이지만, 에제티마이브를 첨가하면 15% 정도 더 내려 갈 수 있기에, 스타틴을 2-3번 정도 두 배씩 증량할 때 얻을 수 있는 효과를 에제티마이브 병합 요법에서 얻을 수 있는 것이다. 따라서 LDL-C 치를 70 이하로 하강시 켜야 할 고위험환자에서 매우 유용하게 사용되고 있다.

한편, HDL-C을 획기적으로 상승시키는 새로운 약제 도 도입될 단계에 와 있다. 이른바 CETP inhibitor [Cholesteryl Ester Transfer Protein]가 그 것이다. 그 첫 번 째 후보 물질로서 torcetrapib가 준비 중인데, HDL-C이 50% 이상 상승하는 효과를 발휘하는 것으로 보고 되고 있다. 그 동안 HDL-C을 획기적으로 높일 수 있는 약제가 없어서, HDL-C의 임상적 의의에 대해서는 철저하게 연구되지 못한 미흡한 상태이었는데, 이렇게

효과적인 약제가 성공적으로 도입된다면, 향후 HDL-C 을 상승시켰을 때의 임상적 의의가 규명될 수 있을 것이 다. 혈중내 HDL-C을 상승시킬 수 있는 새로운 전략으 로서, 외부에서 apolipoprotein A를 공급해 주는 것이 연 구되고 있다. 즉 ApoA1을 혈중에 투입하면, 혈관벽의 거품세포에 누적되어 있는 cholesterol을 뽑아서 그 자신 이 HDL-C을 형성하게 된다. 그 결과 관동맥 죽상경화 증 병변이 단기간에 획기적으로 줄어든다는 현상을 보 고한 논문이 있다. 혈중에 투입되어 HDL-C을 형성할 수 있는 apolipoprotein A1과 유사한 단백질을 만들어 내는 데 여러 제약회사에서 큰 노력을 기울이고 있는 상 태이기에, 조만간 성공적인 제품이 출시되리라 생각한 다.

결 론

현재 고지혈증의 치료기준에 대한 표준적인 지침으로 널리 쓰이고 있는 NCEP ATP III guideline에서는 저밀 도지단백 콜레스테롤을 일차치료목표로 설정하고 주요 위험요인의 수와 Framingham point score를 이용한 위 험도 계산을 바탕으로 위험군을 분류하여 각각에 대한 저밀도지단백 콜레스테롤의 치료목표와 치료시작기준을 제시하고 있다.

ATP III가 만들어진 이후 진행된 대규모 임상시험 결 과들이 "V표됨에 따라 고위험군에서 치료목표치가 더 엄격해 졌다. 이는 저밀도지단백 콜레스테롤을 현재 제 시되고 있는 치료목표보다 더 낮추었을 때 추가적인 심 혈관질환의 위험도 감소를 가져온다는 증거들이 제시되 고 있기 때문이다.

강화된 저밀도지단백 강하요법(intensive LDL- lowering therapy)과 인공적으로 합성된 고밀도지단백 유사체(HDL mimetics)를 이용한 적극적인 고지혈증 치 료에 대한 고무적인 임상 시험 결과 때문에, 관상동맥 죽상경화증의 진행에 관한 기존개념이 변하고 있으며 새로운 치료 목표치가 설정되고 있다.

REFERENCES

1) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National CholesterolEducation Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of

High Blood Cholesterol in Adult Treatment Panel(ATP) III. JAMA. 2001;.285 (19):2486-2497 2) Coordinating Committee of the National Cholesterol

Education Program. Implicationsof Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.

Circulation. 2004;110:227-239

3) Heart Protection Study Collaborative Group.

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial.

Lancet. 2002;360:1623-1630

4) Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:114958

5) Helen M Colhoun, D John Betteridge, Paul N Durrington, Graham A Hitman, H Andrew W Neil, Shona J Livingstone, Margaret J Thomason, Michael I Mackness, Valentine Charlton-Menys, John H Fuller, on behalf of the CARDS investigators.

Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicenter randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696

6) Christopher P. Cannon, M.D., Eugene Braunwald, M.D., Carolyn H. McCabe, B.S., Daniel J. Rader, M.D., Jean L. Rouleau, M.D., Rene Belder, M.D., Steven V.

Joyal, M.D., Karen A. Hill, B.A., Marc A. Pfeffer, M.D., Ph.D.,and Allan M. Skene, Ph.D., for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504 7) John C. LaRosa, M.D., Scott M. Grundy, M.D.,

Ph.D.,David D. Waters, M.D., Charles Shear, Ph.D., Philip Barter, M.D., Ph.D.,Jean-Charles Fruchart, Pharm.D., Ph.D., Antonio M. Gotto, M.D., D.Phil.Heiner Greten, M.D., John J.P. Kastelein, M.D., James Shepherd, M.D. and Nanette K. Wenger, M.D.

for the Treating to New Targets (TNT) Inves- tigators. Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2005;352

8) Mohamad Navab, PhD, Alan M. Fogelman, MD,

Judith A. Berliner, PhD, Mary C. Territo, MD, Linda L. Demer, MD, PhD, Joy S. Frank, PhD, Andrew D.

Watson, Peter A. Edwards, PhD, and Aldons J. Lusis, PhD. Pathogenesis of atherosclerosis. Am J Cardiol 1995;76;18C-23C

9) Pitt B, Mancini GB, Ellis SG, et al. Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events: PLAC I investigation. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1133-1139

10) Jukema JW, Bruschke AV, van Boven AJ, et al.

Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels.

Circulation 1995;91:2528-2540

11) The MAAS Study Group. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-638

12) Brown BG, Zhao X-Q, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression: new insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation 1993;87:1781-1791.

13) Topol, Eric J. MD; Nissen, Steven E. MD. Our Preoccupation With Coronary Luminology: The Dissociation Between Clinical and Angiographic Findings in Ischemic Heart Disease. Circulation 1995;92:2333-2342

14) Steven E. Nissen, MD, E. Murat Tuzcu, MD, Paul Schoenhagen, MD, B. Greg Brown, MD, Peter Ganz, MD, Robert A. Vogel, MD, Tim Crowe, BS, Gail Howard, MS, Christopher J. Cooper, MD, Bruce Brodie, MD, Cindy L. Grines, MD, Anthony N,.

DeMaria, MD for the REVERSAL Investigators.

Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis A Randomized Controlled Trial JAMA. 2004;291:1071-1080

15) Steven E. Nissen, MD; Paul Yock, MD. Intravascular Ultrasound Novel Pathophysiological Insights and Current Clinical Applications. Circulation.

2001;103:604-616

16) Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med. 1977;62:707-14 17) Manninen V, Elo MO, Frick MH, Haapa K, Heinonen

OP, Heinsalmi P, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA. 1988;260:641-51 18) Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung

MC, Morse JS, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med.

2001;345:1583-92.

19) Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a rando- mized controlled trial. JAMA. 2003;290:2292-300.

20) Sirtori CR, Calabresi L, Franceschini G, et al.

Cardiovascular status of carriers of the apolipopro- tein A-I (Milano) mutant: the Limone sul Garda Study. Circulation. 2001;103:1949-1954

21) Shah PK, Yano J, Reyes O, et al. High-dose recombinant apolipoprotein A-I Milano mobilizes tissue cholesterol and rapidly reduces plaque lipid and macrophage content in apolipoprotein e-deficient mice. Circulation 2001;103:3047-3050