beta-Lactam 항생제의 최근 동향 <신약개발>에 관한 심포지움

Estim ated w orld m arket fo r calcium antagonists ( $ million)

1983 1984 1985 1986 1987

nifedipine (Bayer/Pfizer) 300 375 425 465 510

verapamil (various) 120 135 150 160 180

diltiazem (Tanabe/Marion) 100 125 145 165 185

nitrendipine (Bayer)

—

20 60 150 300

bepridil (Organon/ J&J/Car ter-Wallace) ᅳ 20 60 95 130

Others 180 215 245 295 345

Total 700 870 1,085 1,330 1,650

W orldw ide ACE-inhibitor m ark et estimates (Bernstein Research) Product 1985 ( $ mill) 1986($mill) 1987($mill) 1988($mill) 1989($mill)

Squibb’s captopril (Capoten) 220.0 258.0 302.2 356.0 402.0

Squibb’s captopril plus diuretic(Capozide) 22.0 35.0 55.8 84.0 100.0

Merck & Co’s enalapri 60.0 110.0 155.0 225.0 270.0

Merck & Co’s lisinopril — — 25.0 60.0 124.0

Merck & Co’s enalapril plus diuretic comb ᅳ — 25.0 45.0 100.0

Hoechst’s ramipril — — 8.0 16.0 30.0

Squibb’s fosenopril — ᅳ 8.0 16.0 30.0

Schering-Plough， s Sch 33844 ᅳ — 3.0 7.0 12.0

Squibb’s zofenopril — — ᅳ — 20.0

Total 302.0 403.0 581.8 809.0 1,088. 0

^-Lactam 항생 제 의 최 근 동향

金 完 柱

韓國化學硏究所

시장의 약

25

% 를 점 이중 点

-Lactam

계열 점유하고 있다

.

최근 항생제는 전세계 의약품

유하고 있는 거대품목이며 항생제가 다시

60~80

%를

에는 원재의

penicillin

의 개발에서 보다 안전한

cephalosporin

의 개발로 전환되 가고 있다

.

사용

비울을 보면 선진국의 경우 약

70%

정도를

cepha

계열이 점유하고

30%

정도를

penincillin

이 점유하고 있다

.

우리나라도 점차 선진국의 소비경향을 닮아가는 추세를 보이고 있다

.

특히

Gram negative

군

2

중

Pseudomonas auroginosa

에 유효한 현상은 더욱 가속화 될 전망이다

.

광 범위 항생제인제

3

세대

cepha

계의 개발은 기 존

tetracycline, erythromycin

등의 치료영역을

cepha

제가 대신하는 경향을 보이고 있어 이제

항생제는 주로 卢

-Lactam

계열이 주종을 이룰것

으로 전망된다

.

r 6- co - nh ^ ?■R2

R l -C0-N H R *H

COgH P e n ic illin s (1929)

-X

c o

2

h

Penem s (s y n th e tic , 1977)

c o

2

h

C ep halo spo rin s: R2 = H (1945) C ep ham y clns: R2 « OCH3 (1971) C h itin o v o rin s: R2 - NHCHO (1984)

o4 > / ' OH

c o

2

h

C lav u lan ic a c id (19 76 )

tr a n s - C a rb a p e n e m s

T h ie n a m y c in s (1976) O livanic acid s (1976)

e n e —C a r b a p e n e m s A s p a r e Q o m jc io s

(1982)

>-N n

ᄋ R ! (ttcidic g ro u p ) U o n o la c ta m s

C0.H

N ocard icins: R l ■ U o n o b a c ta m s : R l - - S0 3H

(1976) (1081)

Vol. 31 ， No. 6, 1987

426

따라서 여기에서는 주로

/3-Lactam

계열 항생 제의 최근 동향을 다뤄보고자 한다

.

이들

fi_LsL- ctam

계열 항생제의 발전은

Penicillin

에서

cep­

halosporin

으로 다시

non-classical

卢

-Lactam

으로 이어지는데 이 발전과정을 다음 도표에서 살펴 보기로 한다

.

Penicillin

이 그간 너무 번번히 사용됨에 따라

내성의 발현이 잦아짐으로 인해 그 작용이 현저 히 떨어지자 최근에는 卢

-Lactamase Inhibitor

와 병용투여하는 복합제제가 등장하기 시작하였다

.

그대표적인예가

Clavulanic acid 또 는 Sulbactam

과의 복합투여가 그 것이다

.

1. P enicillin

Penicillin

은 가장 먼저 개발된 卢

-Lactam

계열 항생제로 아직도 광범위 하게 사용되고 있으나 점차

Cepha

계열과

non-classical

卢

-Lactam

의 개 발로 퇴조의 기미를 보이고 있다

.

다음 가장 많 이 사용하는

Penicillin

의구조와 개발 년도를 도 시한 것이다

.

r 2 h

C02H

No. R ' R 2 . Generic name

and/or scientific code

o 워-

w

f f:

co 2 h

Clavulanic acid

C02H Sulbactam (CP 45 890) 2. Cephalosporin

앞에서 이야기 했듯이 안정성의 문제 때문에 현재는

Penicillin

보다도

Cepha

계 항생제의 수 요가 증가하고 있으며 특히 제

3

세대

Cepha

제 의 수요가 주종을 이루고 있다

.

다음 초창기의

C epha

계의 개발동향을 도표화 해 본 것이다

.

Ampicillin (1962)

R3H

R 1_C0-NH*

t

2

S CH-

NH

6

-

Ho

2

0 l 二 0 - ^

O - p

NH-CO - ：

S02CH3

c

I _ S CH-

NH

6

C O - f/ \i-c2h 5

0 0

c o

2

n

OH

NH-CO-N N-C2H5

OCH,

Amoxicillin (1971)

Azlocillin (1974)

Mezlocillin (1974)

Piperacillin (1977)

Temocillin (1982)

BRL 36650 (1984)

C02H

Penicillins. The year of discovery is given below the generic name.

R» R2

(표〉

h 2 n - c h ( c h 2)3- COzH

C^1- ch 2-

f > C H - n h 2

o 복 -

n h 2

N=N N^N-CHg-

16

%

N0CH»

- c h 2- o - c o c h 3

- c h 2-

ᄋ

- c o c h 3

-CH-

N— N

- ch 8- s A s A C h 3

-CHo-O-CONHo

-CH2-0-C0NH2

Cephalosporin C (1945)

Cephalothin (1962)

Cephalexin (1967)

Cefaclor (1974)

Cefazolin (1970)

Cefuroxime (1975)

O CH j Cefoxitin (1972)

First- and second-generation cephalosporins. The year of discovery is given below the generic name.

J. Pharm. Soc. Korea

Aminothiazole cephalosporins.

H H

H2N

~ jp C —C O —NH

s N x OCH« 0 _C02H

Generic name and/or scientific code 17 - c h 2- o - c o c h 3

18 -CH.

i = r c

I

s

19 -H

OH

N

- °r

o 21

s

-

CH

N _ _ r C H3

21 -CH2-S

그

L s

又

c h 2 c o 2 h

22 -CH2- s A y N

2 3

N-N CH=CH-S

-《

V o H

Cefotaxime (H R 756)

Cefmenoxime (SCE-1365, A 50912)

Ceftizoxime (FK 749, FR 13749)

Ceftriaxone (R O 139904)

Cefodizime (H R 221)

L 105 (C L 251931)

Ceftiolen (R P 42980)

0

CHgCHO

n = < ch3

24 -CH2->(

N=N

N— N

2 5 [a] - C H 2-

s

A n .N

c h 2 c h 2 n ( c h 3) 2 Cefotiam (SC E 963)

Ref.

[29, 30, 31, 41 ， 76 ， 78, 79 ， 80，811 [33]

[34, 42 ， 77 ， 96]

[35]

[36]

[37 】

138]

[39]

[a] Contains —C H 2— instead o f - C ( —N —O C H 3) —.

“Polar” aminothiazole cephalosporins.

H H

H2N

N ~ n - C - C 0 - N H »

X J T i i

s

、

0 R l 0

、

c h 2r 2

co^

' No. R 1 R 2 Generic name Ref.

and /o r scientific code

26 -C(CH3) 2C02H -sO Ceftazidime (G R 20263)

[43]

27 -CH 3 -0 n H

28 -CH.

^XN H

I

、

2

C efpiro m e ( H R 810)

D N 9550

30 -CH3

ᅳo o

[44 ， 54, 921

[45]

146]

147]

CH«

-N

©\

B M Y 28 142 [481

n H H

}| H C e p h alo rid in e [49]

/ ^ - ch - co - nh »4 - ^ s>

S03H 0 ^ ^ vf ^ Q CH2 ~ ^ r ~ y ~ C0NH2 32

33

H H .

[50]

C 0 2 > CHg

제

3

세대

Cepha

의 성공을 우후죽순처럼 몰고왔다

.

선두주자인

Cefotaxine

의 제

3

세대

Cepha

의 개발을

H W

Structural variation of cefotaxime 17. The numbered arrows indicate the positions of modification.

특히

7

위치에 기존의

Phenylglycine

계열에서

' Aminothiazale

계열의 변화는 가히 혁명적이리

-

할 수 있다

.

현재 개발중인 제

3

세대

Cephalosporin

중 가

Vol. 31

，

No. 6， 1987

428

장 약효가 우수하다고 기대되는 항생제를 다음 에 열거해 본다

.

너무 많은 주사제의 개발이 있은 후 선진국의 병원의료비가 기하급수적으로 증가하자 의료보

Oral Glycyl-Cephalosporins

C 02 H

C o d « - N o .

G e n e r i c n a m e

R 1 R 2

L Y 1 6 4 8 4 6 ( L i l l y )

- C H 3

© g r

L Y 1 7 1 2 1 7 ( L i l l y )

- c h 3

B M Y 2 8 1 0 0 ( B r i s t o l M y o r ，}

- C H * C H - C H i ( 2 )

C G P 1 9 3 5 9

( C 1 b a - G • 10 y ) - 0 c h3

C2Hs f H

O

험수가를 낮추기 위해 병원의 입원일수를 줄일 려는 경향이 나타나고 이의 여파로 광범위 항균 력을 갖는 경구용

Cephalosporin

이 새로운 개발 목표로 떠오르게 되었다

.

다음은 최근에 개발되 고 있는

Oral Cephalosporin

들이있다

.

Oral carboxymethyl-cephalosporins

/ c h 2c o 2 h

j c S

■CONH

CO2H Code-No.

Generic name R 1 R 2 X

FX 027. CL 284635, Ceflxime

(Fujisawa)

—CH

= c h 2 - n h 2 = N — O —

FX 089

(Fujisawa) — H — H = N — O —

7432-S

(Shlonogl) — H — n h 2 = C H —

CGP 33098 A

(Clba Gelgy) — S —

( c h 2)2 n h 2 — n h 2 = N — O —

Oral prodrug-cephalosporins: aminothiazole side chain

ᄉ

OCH,

Code-No.

Generic name R1 R2 Paient compound

(R2= H ) CL 118673

Baccoluzonam (Lederie)

L-105.

CL 251931 Coluzonam RO 15-8075.

RO 15

(Takeda, Ho Le-Ro)

-CH j RO 15-8074

Cofelemol

RO 19-5248.

RO 19. T-2588 (Toyama. Ho La-Ro)

NsN 0

• ch 2 o c + RO 19-5247 T 2525 Coftetrame ME 1207

(Melji Seika) ^{- C H - ^ -ch}

2

o c

4

- ME 1206

CS 807

(Sankyo) ^-CM

2

OCHj -CHOCOCM R-3763 CR2—TJa')

R-3746 # iNa；

J . Pharm. Soc. Korea

Oral prodrug-cephalosporins: Different side chains

A c y l - H N

C 0 2 R 2

Code-No.

Generic name R 1 R 2 Acyl Parent

compound (R3= H ) SCE 2174

(Tokeda)

N — N - ch 2 s ^ ^

s

N(CH 3) 2

ᄋ c h 3

Cefotiam

O -CH 2 OCNH 2

N-OCHj Cefuroxime-Axotll

(Glaxo) o

-CHOCCH 3

c h 3

矿 ^{C O ~}

Cefuroxime

KY-109 (Kyoto pharm.)

C H ^ S ^ C H j

OR 3

R3* -COCH 2 NH 2

KY-087 (R8= H )

3. Penem

과

Carbapenem

Cepha

이후의 항생제는 이제

Penem

과

Carba- penem

의 시대가 될 것같다

.

특히

Penem

은 경 구용 및 주사제의 병용투여가 가능하기 때문에 각광을 받을 것같다

.

다음은 현재 가장 기대되 는

Penem

유도체들이다

.

특히

Ciba-Geigy

에서

개발한

CGP-3160g

은 가장 기대되는 제품이다

.

CGP-31608 0H

Carbapenem

은

Merck

의

Imipenem

이후에

Carb- on

의

1

번 위치에 卢

-methyl

이 도입된 제품이

Dehydropeptidase

에

Stable

하다는 것이 발견되어 진후 다음의 두 개의 제품이 각광을 받을 것으 로 보인다

.

“I_j3-Me Carbapenems”

一/3 -

SUNS555

Sch 29482

C h e m i c a l S t a b i l I n c r e a s e ^ S t a b i l i t y

— 뇬 O r a l C a r b a p e n e m s D H P - I S t a b i l i t y

,— p N o I n h i b i t i o n

4. Monobactam

Monobactam

은

Gram positive

에는 듣지않고

Gram Negative

에매부 유용한

Narrow Spectrum

Vol. 31, N o . 6, 1987

항생제인데，첫개발품인

Azthreonam

이시장에

L a u n c h

되기도 전에 경구용으로 가능한

Tige- monam

이 개발되었다

.

430

C o m p o u n d

C a r u z c o n a m

-^1-

그

2-

-CH-, - c h 2 o con h 2

현재는

Gram positive

에도 유용한 제

2

세대

Monobactam

이 연구중에 있다

.

R - H oxiraonam

R - -CH

2

^COOC(CH

3

⁾

3

^. g lo x im o n a m

結 論

金 在 百

圓 光 *學 校 藥學ᄎ學 敎授

의약품산업은 미성숙산업이다

.

그것은 의약품 이 생명관련물질이며 생명의 메카니즘이 아주 오묘하여 현대의 고도로 발달한 의약 과학으로 도 해결되지 않은 질환이 상존하며

,

이세상에 서 병이 없어지지 않은한 전인류가 수요자이며 특히 노 인의료•복지나 예기치 못한 질병의 출 현을 감안하면 금후의 의약품산업은 발전의 여 지가 타산업에 비하여 크다고 볼 수 있다

.

질병으로 부터의 해 방

•

경감，아울러 국민경 제에의 기여등 의약품산업의 역활을 지대하며，

따라서 제약기업에 있어서의 신약개발은 중요한 사회적 사명이며

,

이는 개발기업의 생존하고 직 결된다

.

우리나라의 실정을 보면 원료생산기술에 있 어서는 충분한 국제경쟁력을 갖추고 있지 못하 지만 합성원료의 대부분이 국산화에 성공하였고 발효에 의한 항생물질의 생산

,

단백질의 추출

•

정제등은 상당한 수준에 도달하였으며 근래에는 균주 변이기술 및 추출•정제기술에 있어서는

괄목할만한 발전을 이루고 있다

.

그러나 신약개 발의 요채

(

要 締 )가 되 는 活性物質의 創製기술 은 아직도 요원한 현실이다

.

신약개발의 이점은

① 신약개발로 잠재수요를 환기시킨다

.

② 의약품재평가의 영향을 경감시킨다

.

③ 물질특허

•

약사법의 개정등으로 선발 이익 이 보다 장기간 보장된다

.

④ 국재적으로 좋은 평가를 받게되면 기술수 출은 물론이고 크로스라이센스로 해외의 대형제 품의 도입이 가능하다

.

⑤ 판매력의 강화로 기업의 이미지가 쇄신되 고 따라서 기업은 발전한다

.

그러면 신약개발은 어떻게 할까

?

문제제기에서 민신홍박사는 우리나라 제약산 업의 현상과 환경변화

,

예상되는 파급효과 및그 해결책으로서의 신약개발의 중요성과 이에 따른 신약연구개발의 방향에 대하여 제안하였고 특히 산

•

학

•

연 •관 의 협력관계를 강조하였으며 의

Vol. 31, No. 6, 1987