바이오 의약의 시대
1973년 미국의 Stanley Cohen과 Herbert Boyer의 재조합 기술에 의하여 바이오 의약의 개발이 가시화 되었고 이 기술에 바탕하여 미국에서 Genentech이라 는 회사가 설립이 되었다. 1982년 Genentech은 세계 최초로 재조합 인간 인슐린 (r-human insulin)을 미 국 FDA에서 허가를 받으면서 비로소 유전 공학 제품 의 시대가 열렸고 그 이후 현재까지 전 세계적으로 200개 이상의 바이오 제품 및 백신이 상업화되었으며 현재는 200개 이상의 질병을 상대로 400개 이상의 바 이오 의약 및 백신이 임상 개발 중에 있다. 지난 30년 간의 바이오 제품은 괄목할 만한 성장을 이루었으나, 바이오 의약의 역사는 합성 의약의 역사에 비하여 아 직도 발전 하고 있으며 사람의 일생으로 따지면 아직 도 사춘기를 맞이하기 전이라고 볼 수 있다.
최근의 자료에 의하면 전체 의약시장 중에서 바이 오 시장은 급 성장을 이루고 있다. 2008년의 자료에
의하면 전 세계 바이오 의약의 시장은 US $1,000억 에 달하며 전체 의약 시장의 15%를 차지하고 있다. 바 이오 제품 시장의 성장률은 전체 의약 시장 성장률인 6.5%의 두 배 이상으로 급속한 성장을 유지하고 있다.
주요 예측자료에 의하면 2013년까지 시장규모는 US
$1,600억 이상을 상회 할 것으로 보이며 전체 의약시 장의 30% 이상을 유지 할 것으로 보인다[그림 1].
단백질 치료제 시장은 항체, 시토킨(Cytokine), 펩 타이드/단백질 호르몬, 백신, 그리고 혈액 제품 등으 로 구분할 수 있다. [그림 1]에서 보면 바이오 의약 시장은 아직도 1-세대 바이오 제품들이 주를 이루고 있다. 즉 성장 호르몬 (human growth hormone), 빈 혈 치료제인 EPO (Erythropoietin), 항암 보조 치료 제인 호중구 촉진인자 (GCSF, Granulocyte Colony Stimulating Factor) 등과 같은 1세대 유전공학 제품 들이 바이오 시장의 대부분을 차지하고 있다. 그러나, 최근에는 항체 (Mab; monoclonal antibody) 치료제 가 상업화되어 바이오 시장의 중요한 한 분야로 자리 매김하고 있으며, 항체치료제가 바이오 시장의 급격 한 성장을 견인할 것으로 예상되고 있다. 실제로 항체 치료제의 성장률은 연 평균 15.4% 이상 급성장하고 있다.
항체 치료제의 급성장은 현재 전 세계 바이오 회사 및 제약회사가 개발하고 있는 제품의 분야를 보면 예 측이 가능하다. 미국 FDA에 현재 IND (임상) 이상 의 상태에 있는 항체 치료제는 300여건으로 바이오 의약 중에서 가장 활발히 연구·개발이 되고 있는 분 야이다. 향후 10년 이내에는 항체 치료제의 시장이 바
바이오시밀러 및 바이오베터의 최근 연구 개발 동향
박 순 재
㈜ 알테오젠, [email protected]
그림 1. 바이오 의약의 성장.
이오 시장에서 가장 중요한 시장을 차지 할 것으로 예 측되고 있다. 컨설팅 업체인 Decision Resource 사가 최근에 발간한 보고서에 의하면 미국과 유럽 등 세계 7대 제약 시장에서 항암제인 Roche 사의 리툭산 (Rituxan)과 허셉틴 (Herceptin), 그리고 BMS 사의 어비툭스 (Erbitux)의 2014년 매출이 US $160 억으 로 예측되고 있다.
따라서, 의약시장의 판도가 현재의 합성의약에서 미래에는 바이오 의약으로 중심축이 이동할 것으로 보는 견해가 우세하다. 전문 의약 컨설팅 업체인 Evaluate Pharma 사는 2009년도 보고서에서 전 세 계 의약시장 매출랭킹 상위 6위까지를 모두 바이오 의약이 차지할 뿐만 아니라, 톱 10 의약품 가운데도 7 개를 바이오 의약이 차지 할 것으로 예측했다. 보고서 는 100대 의약품 중에서 제품 수 기준으로 50%가 바 이오 의약에 의해 점유 될 것으로 예측 했다.
바이오시밀러의 발전
한편, 대부분의 Block buster 바이오 의약의 특허 만료 기간이 10년 이내로 다가온 시점에서“바이오시 밀러”의약은 전 세계 모든 제약회사가 첨예한 관심을 가지고 추진하는 분야가 되었다. 유럽은 이미 2004년 에 바이오시밀러 법을 제정하여 바이오시밀러 제품의 허가를 인정하여 왔으나 미국만은 이 분야에서 보수 적인 위치를 고수하여 왔다. 특히, 바이오시밀러 법 제
정에 대하여 소극적이었던 미국 정부가 오바마 정권 의 출범과 함께 바이오시밀러 (미국은 후발 생물 의 약품, Follow-on-Biologic으로 부르고 있음) 법 제정 에 박차를 가해서, 미국 FDA는 곧 바이오시밀러 Guideline을 제정할 것으로 예상이 된다.
향후, 각 국가의 재정적 어려움에 편승하여 각 정부 는 바이오시밀러 승인을 통한 약제비 절감에 의욕을 보여 오고 있으며, 따라서, 바이오시밀러에 대한 관심 은 더욱 고조되고 있다. 일부 자료에 의하면 바이오시 밀러 의약이 출시되면 2018년까지 US$ 340억의 시 장규모를 형성할 것으로 보인다. 예를 들어, 가장 인기 있는 항체 항암제인 어비툭스, 리툭산, 허셉틴이 세 제 품의 2014년 매출이 US$ 160억에 이를 것으로 예측 되고 있는데, 이들 바이오시밀러 제품이 출시되면 미 국과 유럽 시장의 US$ 82억의 규모를 차지할 것으 로 예상된다. 그러나 이들 세 제품의 경우 특허가 만 료되는 2018년에 US$ 100억으로 시장이 급감할 것 으로 보여지고 있다. 국내에서도 이러한 세계적인 흐 름에 보조를 맞추어 식약청이“후발 생물 의약품”법 을 제정하여 공표하는 등“바이오시밀러”는 이제 세 계 각국이 가장 관심을 보이는 분야가 되었다.
이미 많은 다국적 제약 회사들 및 세계 유수 제네릭 회사들은“바이오시밀러”사업에 착수하였다. 가장 앞 선 선두 주자는 Novartis의 제네릭 자회사인 Sandoz 사이다. Sandoz는 이미 성장 호르몬 (human growth 표 1. 항체 치료제의 시장과 특허 만료 연도
hormone)으로 2006년 유럽에서 세계 최초로 바이오 시밀러로 허가를 받았으며, 이어서 미국, 일본에서도 바이오시밀러로 허가를 받았고, 호중구 생성인자 (GCSF)도 유럽에서 허가를 받았다. 현재 항체 바이 오시밀러를 포함하여 다수의 제품을 개발하고 있다.
미국의 전통적인 신약 개발·판매 회사인 Merck사도 수년 전에 바이오시밀러 진입을 선언하고 Merck Bioventures 사업부를 신설, 2015년까지 US$ 15억 의 예산을 책정하였다. 이 외에도 Astra Zeneca 등 전통적인 신약을 연구·개발·판매하던 회사들도 바 이오시밀러에 관심을 가지고 project에 착수하였다.
기존의 합성 Generic을 판매하던 global generic 회 사들도 바이오시밀러 분야에 적극적으로 진출하고 있 다. 세계 1위의 Generic 회사인 Teva Pharmaceutical 사 도 바이오시밀러 항체 치료제 공동 연구 개발에 착수 하였고, 인도 Ranbaxy 사도 바이오시밀러 연구개발 을 적극 추진 중이다. 그 외에도, 중국, 남미 국가 등 제3세계에 있는 제약 회사들도 바이오시밀러 사업에 착수하여 다양한 형태의 연구개발, 사업개발 제휴를 추진 중에 있다. 이제 바이오시밀러 개발은 전 세계 제약사들의 선택의 이슈가 아니라 필수적으로 고려 해야 할 전략적인 문제가 되었다.
한국의 바이오시밀러 경쟁력
우리나라의 바이오시밀러 개발은 LG생명과학이 1998년 독일의 Merck KGaA사와 손잡고 성장호르 몬, 인터페론 알파를 개발한 것이 그 시작이다. 그 결 과 2006년에 유럽에서 Sandoz에 이어서 세계에서 두 번째로 유럽 허가 기관에서 승인을 받은 성장 호르몬 (상품명: Valtropin)이 되었다. 그러나, 그 이후 이 분 야에 대한 연구개발은 부진하여 국내 기업들은 최근 까지도 global market을 겨냥한 바이오시밀러 개발은 이루어 지지 않고 있다. 최근 삼성전자, LG, 한화케미 칼 등이 항체 바이오시밀러 제품개발을 결정 함으로 써 이 분야에 대한 연구 개발이 탄력을 받고 있으며, 바이오시밀러중 특히 항체 바이오시밀러에 대한 일반
인의 관심이 집중되고 있다.
그러나, 국내 기업이 바이오시밀러에 성공하기 위해 넘어야 할 기술장벽이 너무 많다. 바이오 의약은 균주 개발 (Cell line development), 발효공정최적화 (Fermentation optimization), 정제공정확립 (Purification process development)의 연구단계가 완성이 되면 본 격적인 개발단계에 진입한다. 개발단계에서는 소 동 물 및 원숭이 등을 이용한 전임상 시험을 거쳐 안전성 이 확보되면, 사람을 상대로 오리지널 약과 비교를 하 면서 임상 1상과 임상 3상을 거쳐 최종적으로 허가 기 관에 허가 신청을 하게 된다. 즉 오리지널 제품과 안 정성 및 유효성에 동등성이 입증이 되면 허가 기준을 충족 하게 된다. 그러나, 이 일련의 과정이 합성 제네 릭 약과는 비교 할 수 없을 정도로 복잡하다.
바이오시밀러를 전 세계적으로 경쟁력 있는 산업으 로 성장시키기 위해서는 기술성뿐만 아니라 몇 가지 중요한 필수요소가 있다. 그것은 ① 가격경쟁력, ② 진 입시점의 경쟁상황, ③ 제품의 라이프사이클, ④ 허가 의 난이도, ⑤ 수출(마케팅) 가능성의 다섯 가지이다.
1) 가격경쟁력
다섯 가지 필수 요건 중에서 가격 경쟁력은 기술에 의존한다. 즉 낮은 제조 원가로 바이오시밀러를 제조 할 수 있는 원천 기술이 존재하는가, 그리고 그 기술 이 국내에 얼마나 있는지, 각 회사가 공유 할 수 있는 기술인지 등등의 문제이다. 일부 전문가들은 시장에 서 바이오시밀러가 성공을 하기 위해서는 오리지널 약가 대비 30~40% 정도의 판매가가 되어야 한다고 주장하기도 한다. 실제로 일부 인도, 중국 제약사들은 이 가격에 바이오시밀러를 세계 시장에 출시하겠다는 계획을 가지고 있다.
그러나, 국내에는 바이오시밀러 분야의 국제적 경 쟁력을 가지고 있는 연구개발 인력 및 기술이 매우 제 한되어 있다. 항체 바이오시밀러를 만들기 위해서는 평균적으로 동물세포 (CHO)에서 2 gram/Liter 이상 은 발현이 되어야만 가격 경쟁력이 있다고 할 수 있
다. 그러나, 아직 국내 항체 바이오시밀러를 개발하고 있는 회사들은 이 분야에서 독자적인 기술력을 보유 하고 있지 않다. 이점은 향후 학교, 연구기관, 회사 연 구소에서 장기적으로 풀어야 할 숙제이다.
2) 진입 시점에서의 경쟁상황
현재 전 세계의 제약사 및 바이오 회사들이 항체 바 이오시밀러의 개발에 심혈을 기울이고 있다. 국내에 서도 항체 바이오시밀러의 개발에 많은 일부 대기업 을 위시하여, 제약사, 바이오 벤처 등 많은 회사들이 전념을 하고 있다. 그러나 일반적으로, 의약품 시장에 서는 시판 허가 후 다년간 임상에 사용되어 안정성과 유효성이 검증된 선도제품이 이미 존재하는 경우, 후 발주자가 상업적 성공을 거두기는 매우 어렵다. 바이 오 의약은 소비자 (환자 및 의사)들의 제품에 대한 충 성도가 매우 높다. 따라서, 한번 처방 받은 약들은 잘 바꾸지 않으려는 속성이 강하다. 따라서, 바이오시밀 러가 성공하기 위해서는 적어도 시장에 첫 번째 혹은 두 번째로 출시되어야 한다.
3) 제품의 라이프사이클
1세대 제품의 바이오시밀러가 5~6년의 긴 개발 기 간과 많은 비용을 소비하고 출시되었을 경우, 만약 오 리지널 바이오의약품을 대체할 수 있는 2-세대 개량 바이오신약(즉, 바이오베터)이 판매되고 있다면 바이 오시밀러는 이런 바이오베터 제품들과도 경쟁을 해야 한다. 이 경우, 효능 측면에서 바이오베터 제품과 바이 오시밀러 제품이 유사하더라도 판매가격이 매우 낮아 야 경쟁력을 가질 수 있을 것이다.
바이오 의약은 고유 특성상 주로 주사제로 개발이 된다. 구조가 복잡한 단백질이어서 경구 흡수가 곤란 하므로 주사형태로 체내에 주입을 하게 되기 때문이 다. 어떤 바이오 제품은 매일 주사를 하여야 하며, 또 어떤 경우는 일주일에 3번 정도는 주사를 하여야 약 효를 나타내게 된다. 최근에 나온 항체 치료제는 체내 에 오래 머무르기 때문에 대개 주사 빈도가 일주일 혹
은 2 주일에 한번 정도로 길다는 장점이 있으나 1-세 대 바이오 의약은 잦은 주사로 불편함을 감수 하여야 하는 단점을 가지고 있다. 따라서, 1-세대 바이오 제 품을 출시한 오리지널 제약사들은 1-세대 제품 개발 이후 특허가 만료되기 전에 2-세대 제품을 출시하고 자 노력 하였다. 이들 2-세대 제품의 특징은 매일 주 사 혹은 이틀 간격으로 주사 하는 불편함을 없애고자 단백질 공학 방법을 이용하여 일주일에 한번 정도 주 사 하여도 약효를 유지하기 때문에 환자의 약물에 대 한 순응도를 증가시켰다는 특징이 있다. 그러므로 1- 세대 제품을 타깃으로 한 바이오시밀러를 개발하고자 하는 회사들은 2-세대 제품과의 경쟁을 필수적으로 고려하여야 한다.
한편, 항체 치료제 바이오시밀러의 경우는 이러한 현상이 더욱 두드러지게 나타날 것이다. 동일한 작용 점 (drug target)에 대해 개발 중인 혁신형 항체 제품 들은 향후 현재의 바이오시밀러 항체제품에 대한 중 대한 경쟁상대로 나타날 것이며, 고도의 기술력 및 마 케팅 능력을 보유한 선진 바이오 업체들의 2-세대 항 체제품과의 경쟁도 감안되어야 할 것이다. 예를 들면, 관절염 치료제인 TNF-α항체의 경우 이미 6개의 제 품이 세계시장에서 활약하고 있으며 Adalimumab (Humira )과 Golimumab (Simponi )의 경우는 완 전 인간형 항체로써 그 파장이 대단히 클 것으로 우려 된다.
또한, 2009년 5월 15일 미국 FDA는 또 다른 관절 염 치료제인 Certolizumab pegol (Cimzia )을 승인 하였다. Certolizumab pegol은 TNF-α 항체의 일부 분을 대장균에서 생산하여 PEGylation시킨 것으로 2-세대 항체제품이라고 할 수 있다. 대장균에서 생산 되기 때문에 경제성 면에서 기존의 항체제품보다 경 쟁력이 클 것으로 예상된다. 즉, 항체 치료제의 경우 1-세대 바이오시밀러 항체가 출시된다고 해도 항상 2-세대 제품과 경쟁을 하여야 한다. 이 경우 1-세대 바이오시밀러 항체 제품이 시장에서 어느 정도 성공 하기 위해서는 바이오시밀러 항체 치료제의 출하 가
격을 대폭 낮추어야 한다는 문제점이 항상 존재한다.
4) 허가의 난이도
모든 바이오 제품이라고 해서 모두 바이오시밀러로 허가를 받을 수 있는 것은 아니다. 사실 현재까지 유 럽에서 바이오시밀러로 허가를 받은 제품은 인 성장 호르몬 (human growth hormone), 호중구 촉진인자 (GCSF), 그리고 적혈구 촉진인자 (EPO)의 세 제품 뿐이다. 인터페론 알파, 인슐린 등은 바이오시밀러로 허가를 받지 못하였다. 합성 의약은 구조가 단순하여 구조가 동일한 복제약을 얼마든지 만들 수 있다. 그러 나, 단백질 치료제 등은 구조가 복잡하여 오리지널 제 품과 동일하게 만드는 것은 불가능하다. 그래서 이름 을 동질 (same)이 아니라 유사 (similar)라 붙이는 것이다. 단백질 치료제 중에서도 항체 치료제는 구조 가 가장 복잡한 물질이어서 바이오시밀러로 허가를 받는다는 것이 매우 어렵다.
5) 마케팅 능력
위에서 열거한 난관을 극복하고 바이오시밀러 제품 을 개발한다고 하더라도 가장 중요한 것은 역시 사업 화일 것이다. 결국 의약 사업이라는 측면에서 볼 때 사업화는 무엇보다 중요한 것이다. 한국의 바이오시 밀러 개발기업이 가지고 있는 가장 심각한 취약점은 마케팅 부분이다. 국내 회사들이 의약 분야에서 전 세 계 마케팅 능력이 결여되어 있다는 점이 가장 큰 약점 이며, 향후 이를 극복해야만 할 것이다. 따라서, 개발 초기에 전 세계를 상대로 사업화를 할 수 있는 마케팅 파트너를 구축하는 것이 바이오시밀러 사업의 가장 중요한 요소라고 할 수 있다.
한국 바이오 의약의 대안 - 바이오베터 (Biobetter) 앞서 논의한 바와 같이 세계시장 진출을 목표로 바 이오시밀러 의약품을 개발하려면 막대한 인적, 물적 자원의 투입과 함께 긴 시간이 소요되기 때문에 미래
즉, 출시시점에서의 시장상황과 제품의 경쟁력에 대 한 다각적인 분석이 필요하다. 1-세대 바이오 제품을 출시한 오리지널 회사들은 이미 바이오시밀러에 대한 준비를 착실히 준비해왔다. 즉 1-세대 제품이 가진 단 점을 극복하여 개량된 물성 혹은 환자의 편의성을 극 대화시킨 2-세대 바이오 의약품 (바이오베터)을 출시 하였고 이들 2-세대 제품들이 현재의 바이오 시장의 주력 품목으로 시장을 선도하고 있다.
예를 들면, 전 세계적으로 가장 시장이 큰 바이오 의약의 두 제품, EPO와 GCSF는 환자에게 자주 주 사를 하는 불편함을 해소하기 위해서 체내 체류기간 이 긴 바이오베터 제품인 2-세대 EPO (Aranesp ) 와 2-세대 G-CSF (Neulasta )를 출시하였고, 이들 제품이 현재 시장을 선도하고 있다. 또한, 일반적으로 바이오베터는 동일한 drug target을 가지는 1-세대 제품을 새로운 제형 기술을 이용하여 주사기간을 연 장 시키는 지속성 (long acting) 제형의 제품, 혹은 1 세대 제품에 비하여 역가가 획기적으로 증가하여 부 작용을 줄이고 효능을 극대화 시킨 제품, 혹은 투여 경로를 주사제에서 흡입 (inhalation) 혹은 경구 등으 로 변환시킨 제품들을 총괄하여 바이오베터로 정의 할 수 있다. 현재까지 개발된 제형 기술의 한계로 인 하여 이미 1-세대 제품들의 시장은 크게 형성 되었으 나 아직까지 2-세대 제품이 출시되지 못한 바이오 의 약들도 많이 있다. 예를 들어 인성장 호르몬 (human growth hormone)이 그 대표적인 예이다. 일부의 바 이오 제품에서 2-세대 제품이 나오지 못하는 이유는 바이오 의약은 단백질마다 구조와 물성이 다르기 때 문에 어느 한 단백질에 적용된 기술이 모든 단백질에 공통적으로 적용되지 못 한다는데 있다. 바이오베터 제품의 연구 개발은 기존의 1세대 바이오 의약뿐만이 아니고, 항체 치료제등에서도 완성한 연구기 진행 되 고 있는 분야이다. 신약 개발에서 새로운 target을 표 적으로 하는 바이오 의약의 개발이 시간과 노력에 비 하여 risk가 크기 때문에 사업적인 측면에서 바이오베
세계 주요 시장에서 거대 시장을 형성하고 있는 단 클론 항체의약품 등 재조합 단백질 치료제의 특허 만 료가 2010년대에 집중됨에 따라 전세계적으로 다수의 주요 바이오 및 제약 기업들이 분할 또는 자회사 설 립, 인수 및 합병, 기업간 기술이전 또는 공동개발 등 다양한 형태로 바이오시밀러 (동등생물의약품) 개발 을 본격화하고 있다. 우리나라도 2009년 정부가 바이 오시밀러 연구개발을 17개 국가 신성장동력 중 하나 인 바이오제약/의료기기 분야의 핵심사업으로 지정하 고 연구개발비 지원 및 사업화의 근거가 되는 관련 규 정 제정 (“생물학적제제 등의 품목 허가·심사 규정”, 식품의약품안전청고시 제2009-59호 2009.7.15) 등 범 정부적 지원을 확대한 결과, 2011년에 이르러 한화케 미칼의 엔브렐 바이오시밀러 머크사 기술이전과 셀트 리온의 레미케이드 바이오시밀러 임상 완료 발표 등
괄목할만한 성과를 도출하고 있다.
바이오시밀러의약품(동등생물의약품)은 이미 제조 판매ㆍ수입품목 허가를 받은 품목과 품질, 비임상 및 임상적 동등성이 입증된 생물의약품으로 정의되고 있 다. 그간 유럽을 중심으로 확립된 바이오시밀러 허가 경로는“The source material defines the product (process equals product)”의 개념에 기초한 것으로, 제품이 상이한 제조공정에서 생산될 경우, 제품 속성 의 차이를 품질 특성의 비교만으로 확인할 수 없다는 전제하에 비임상 비교 시험뿐만 아니라 임상적 최종 결과변수(clinical endpoint)와 동등성 마진이 설정된 비교 임상시험을 요구하고 있다. 과거 유럽의약청 (European Medicinal Agency)에서 바이오시밀러로 승인된 제품들에 있어 이러한 요구조건이 제시되지 않았음에도 안전성과 유효성에서 문제가 없어 승인된 터는 다국적 제약사들의 가장 안전하고 매력적인 개
발 대상인 것이다.
이러한 측면에서 바이오베터의 사업은 국가적으로 한번 심각하게 조명해야 할 대상 분야임에는 틀림없 다. 위의 여러 사례들에서 알 수 있듯이 다국적 대형 제약사들은 환자의 편의성 개선과 제조비용의 획기적 절감에 중점을 두고 2-세대 단백질치료제 연구개발을 활발하게 수행하고 있다. 따라서, 국내에서도 향후 도 래할 바이오시밀러 시대에 대비하여 5~6년 후 전 세 계 시장을 석권할 수 있는 의약품을 만들기 위한 전 략적 접근이 필요하다. 바이오시밀러가 대기업의 자 금력과 기술력을 바탕으로 한 규모의 경제 싸움이라
면 국내 중소 규모의 제약회사나 바이오 벤처 회사들 은 동일한 전략을 사용하여서는 생존 할 수 없다. 따 라서, 기술력으로 접근할 수 있는 새로운 시도가 필요 하며, 국내 중소 제약사 혹은 바이오 벤처는 신약과 바이오시밀러의 중간 단계에 있는 바이오베터에 관심 을 기울이고 연구 개발에 주력할 필요가 있다. 국내에 도 이제 대기업과 중소기업 및 바이오 벤처회사들과 역할 분담이 이루어져야 할 때가 되었다. 대기업은 개 발 및 생산에 치중을 하고 중소기업 및 바이오 벤처 회사들은 기술 개발을 하여 상생의 협력 체제를 이루 어야 한다.
바이오시밀러 개발의 성공 요인
이 승 주
