pylori) infection decreases gastric ghrelin production. A Japanese study reported that H. pylori eradication

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Ghrelin은 주로 위저부 점막의 oxynthic gland안의 ghrelin

세포에서 생산되어지는 호르몬으로, 그 주된 작용은 성 장 호르몬의 분비를 자극시키고 식욕을 촉진시키며 에 너지 항상성에 관여하는 것으로 알려져 있다.^1∼5) 혈청의 ghrelin 농도는 식사 직전 약 두배까지 증가했다가 식후

Correspondence to：Hyun Wook Baik

Department of Internal Medicine, Boondang Jaesaeng General Hospital, 255-2 Seohyeon-dong, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do 463-774, Korea Tel: +82-31-779-0210, Fax: +82-31-779-0897

E-mail: [email protected]

소화성 궤양 환자의 헬리코박터 파이로리 제균이 Ghrelin 발현에 미치는 영향

분당제생병원 내과

장은정․백현욱․박주상․박상종․류진경․박영민

The Effect of Helicobacter pylori Eradication on Gastric Ghrelin Expression, Appetite, and Body Mass Index in Patients with Peptic Ulcer

Eun Jeong Jang, Hyun Wook Baik, Ju Sang Park, Sang Jong Park, Jin Kyung Ryu and Young Min Park Department of Gastroenterology, Boondang Jaesaeng General Hospital, Seongnam 463-774, Korea

Ghrelin, which is a novel growth hormone releasing peptide produced mainly in the gastric fundus, increases appetite and influences energy homeostasis. It has been estabilised that Helicobacter pylori (H.

pylori) infection decreases gastric ghrelin production. A Japanese study reported that H. pylori eradication

Prev Res 10, 29-33, 2005)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Key Words: Helicobacter pylori, Ghrelin, Appetite, Peptic ulcer

책임저자：백현욱, ꂕ 463-744, 성남시 분당구 서현동 255-2 분당제생병원 내과

Tel: 031-779-0210, Fax: 031-779-0897 E-mail: [email protected]

접수일：2005년 11월 11일, 게재승인일：2005년 1월 31일

1시간에 최저로 떨어져서 인슐린의 분비양상과는 반대 의 양상을 보이는 것으로 알려져 있으나,⁶⁾ 아직까지도 위의 ghrelin 분비의 정확한 조절기전에 관하여서는 뚜렷 하게 밝혀진 바가 없다. Ghrelin의 분비를 억제하는 신호 로는 렙틴(leptin), 인슐린, 성장 호르몬과 인슐린 양 성장 인자-I, 고 지방 식이 등이 있으며 금식과 저단백 식이는 ghrelin의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

헬리코박터 파이로리는 만성 활동성 위염의 주된 원 인일 뿐만 아니라, 위와 십이지장의 궤양성 질환 및 위암 의 발생에도 중요 인자로 알려져 있다.⁷⁾ 최근 ghrelin의 혈청농도와 헬리코박터 파이로리와의 관계에 대한 상반 된 결과를 보이는 논문들이 발표되었다. Nwokolo 등은 헬리코박터 파이로리의 제균 후 혈청 ghrelin 농도의 현 저한 증가가 관찰된다고 기술하고 있으며,⁸⁾ 또 Azuma 등 은 환자에서 뿐 아니라 건강한 사람에서도 제균 이후에 체 질량 지수의 증가가 관찰된다고 보고하고 있으나,⁹⁾ Gokcel등에 의하면 헬리코박터 파이로리의 제균 후에도 혈청 ghrelin 농도의 유의한 변화가 관찰되지 않는다고 하여,¹⁰⁾ 헬리코박터 파이로리와 혈청 ghrelin 농도 사이의 관련성에 대한 의문을 제기 하였다. 또한 현재까지도, 헬 리코박터 파이로리 감염의 치료와 식욕의 변화에 대한 직접적인 연구는 이뤄진 바가 없다. 이에 저자들은, 위 또는 십이지장의 궤양을 갖는 환자들에서 헬리코박터 파이로리의 제균이 위에서의 ghrelin 분비에 미치는 영향 을 알아보고, 더 나아가 식욕 및 체 질량지수의 변화를 관찰하고자 하였다.

대상 및 방법 1. 연구 대상

헬리코박터 양성인 위(13명)와 십이지장 궤양(9명)을 진단 받은, 총 22명의 환자가 연구에 참여하였다. 모든 환자는 연구에 대한 설명을 들었고, 동의서에 서명하였 다. 환자들은 먼저 1주일간 3제 요법으로 제균하고, 이후 7주간 proton pump inhibitor를 포함하여 궤양 치료를 받 았다. 헬리코박터의 제균은 22명 중 15명에서 성공적으 로 이뤄졌다.

2. 내시경

내시경 시술 시, 위의 전정부와 분문부에서 각각 3개 씩 조직을 얻었으며, 1개는 조직학적 소견의 확인을 위 한 것이었고, 2개는 조직에서의 ghrelin RNA의 발현을 보 기 위한 것이었다. 총 8주간의 약물 치료가 끝난 후, 추 적 내시경 검사를 시행하였고, 역시 같은 방법으로 조직

을 얻어 검사하였다. 헬리코박터의 감염 여부는 rapid urea test (CLO test)와 조직학적 검사로 확인하였다. 약물 치료가 끝나고 4주 후 ¹³C-urea breath test (UBT)를 시행하 여 헬리코박터의 제균 여부를 확인하였다.

3. 신체 계측 및 식욕에 대한 visual analogue scale (VAS)

약물 치료 전과 8주간의 약물 치료를 마친 후, 모든 환자들은 체질량 지수를 측정하기 위해 몸무게를 측정 하였고, 식욕에 대한 평가를 위해 VAS을 체크하였다.

4. 면역 조직 화학적 분석

포르말린에 고정하고 파라핀에 보관한 조직에 다시 물을 가한 후, 내인성의 페록시다제 활성을 막기위해 30 분간 0.3% 과산화수소-메탄올 용액에 담갔다. Ghrelin의 면역 활성도를 높이기 위해, 항원에 재생용액(citrate buffer, pH 6.1; DAKCO)을 이용하여 10분간 마이크로파 를 가하였다. 2차 항체들과의 비특이적인 반응을 막기 위해, 조직의 조각들을 10% 정상 염소의 혈청과 함께 20 분간 배양한 후, 인간 ghrelin 펩티드에 대한 염소의 다클 론성 항체(C-18, Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA)¹¹⁾를 이용하여 1：400배율로 희석하여 4^oC에서 밤 동 안 배양하였다. 항체 결합 반응은 avidin-biotin-peroxidase complex method (Vectastatin ABC kit; Vector laboratories, Burlingame, CA)로 확인하였다. Ghrelin 양성 세포들은 점 막의 laminar propria 층에서 1 mm² 당 염색된 세포 수를 세어 결정하였다.

결 과

총 22명의 위와 십이지장 궤양 환자들 중 15명에서 헬

Table 1. Baseline characteristics

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Successfuleradiation eradicationH. pylori H. pyloriFailed Difference(1)∼(2) p-value

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Age 49.0 44.3 5.29 0.259

BMI (m²/kg) 22.9 20.7 2.2 0.324

Glucose (mg/dl) 112.0 86.7 25.3 0.052 Uric acid (mg/dl) 4.84 4.4 0.5 0.323 Cholesterol (mg/dl) 158.0 150.9 7.1 1.000

TG (mg/dl) 109.8 86.0 23.8 0.398

ESR (mm/h) 10.9 8.1 2.8 0.723

CRP (mg/dl) 1.2 0.1 1.1 0.502

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

리코박터의 성공적인 제균이 이뤄졌다. 처음 내시경시 모든 환자에서 활동성의 궤양이 발견되었고, 그들 모두 에서 추적 내시경시 궤양의 치유가 이뤄졌다. 총 15명의 제균 성공자들과 7명의 실패자들에서 남/녀 비는 각각 11/4와 6/1 (p=1.000)이었다. 그 외 진단당시 기본적인 특 징들에서, 제균 성공 군과 실패 군 사이에 의미 있는 차 이는 없었다(Table 1). 위의 ghrelin에 대한 면역조직화학 염색상 양성인 세포들은 작고 동그랗거나 방추상의 갈 색으로 염색되었다(Fig. 1). 약물 치료 시작 전과 8주 후 위의 ghrelin 양성인 세포 수, 체질량 지수 및 식욕에 대한 VAS 점수를 비교해 볼 때, 제균 성공 군에서는 세 가지 지표 모두 통계학적으로 의미 있게 증가하였으나, 제균 실패 군에서는 체질량 지수만 통계학적으로 의미 있게 증가하였다(Table 2).

고 찰

Ghrelin은 식욕과 음식 섭취를 증가시키고, 에너지 대 사에 관여하는 호르몬으로 알려져 있다.^5,12) 최근 들어 ghrelin과 헬리코박터 파이로리 감염과의 관련성에 대한 여러 연구들이 보고되었으며, 그 첫번째 보고로, Gockel 등은 헬리코박터 파이로리 감염군과 비감염군에서 혈장 ghrelin 농도를 측정하여서 이들 두 군에서 유의한 차이

가 관찰되지 않는다고 보고하였다.¹⁰⁾ 그러나, 이후 Tatsu- guchi 및 Nwokolo 등이 각 각 다른 연구를 통하여 헬리코 박터 파이로리의 감염시 위와 혈장에서의 ghrelin 수치의 감소가 관찰된다고 하였으며, 헬리코박터 파이로리의 제균으로 혈장과 위에서 ghrelin 수치가 증가함을 보고하

였다.^13,14) 그와는 반대로, Isomoto 등은 제균 치료 후 혈장

의 ghrelin 수치의 변화가 없었다는 연구 결과를 발표하 였으나, 대상 환자의 12명에서 제균을 시행하였고 9명의 환자이 제균이 되었으며 이들만을 대상으로 이뤄졌다는 점 등의 몇 몇 한계를 자체적으로 지적하여 좀 더 많은 환자 수를 대상으로 한 추가 연구가 필요할 것으로 보인 다.¹⁵⁾ Ueno 등은 혈청 ghrelin 농도가 위 및 십이지장의 다양한 질환에서 다르게 관찰된다고 보고하였으며, 이 경우에도 헬리코박터 파이로리 감염군과 비감염군 사이 의 혈청 ghrelin 농도의 차이는 질환의 각 군 별로도 뚜렷 하게 관찰되었다.¹⁶⁾ Masaoka 등은 증례 보고를 통하여 위 축성 위염을 지닌 환자의 헬리코박터 파이로리의 제균 후에 ghrelin의 혈청 농도에서의 유의한 차이가 관찰되지 않는다고 하여 혈청 ghrelin농도의 증가가 위점막의 위축 의 회복이 없는 단순한 헬리코박터 파이로리의 제균만 에 의해서는 관찰되지 않을 것임을 제시하였으나,¹⁷⁾ 이 결과와는 대조적으로 Tatsuguchi 등은 61예의 헬리코박 터 파이로리 양성 위염 및 위, 십이지장 궤양 환자들과 22명의 헬리코박터 음성 건강 대조군을 통한 연구에서 환자군은 건강 대조군에 비해 낮은 ghrelin 면역 반응성 을 보이며 헬리코박터 파이로리의 제균치료에 따라, 위 점막 위축의 유의한 호전이 없이도 ghrelin분비 세포수에 서의 현저한 증가를 보인다고 하였다.¹³⁾ 이 또한 더 많은 증례를 포함한 전향적 대조군 연구를 통하여 위 점막 위 축과 ghrelin의 혈청 농도의 관련성에 대한 검증이 되어 져야 할 것으로 보인다.

저자 등의 연구에서는 활동성 위 및 십이지장 궤양 환 자들에서 제균에 성공한 군이 실패한 군에 비해 통계학 적으로 의미 있는 위의 ghrelin 분비 세포의 증가를 관찰 할 수 있었을 뿐 아니라, Tatsuguchi 등의 연구에서와 같 Table 2. Comparison of BMI, VAS score for hunger and gastric ghrelin expression, according to H. pylori eradication ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Failed H. pyroli eradication (mean±SD) Sucessful H. pyroli eradication (mean±SD) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Base End p-value Base End p-value

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

BMI (kg/m²) 20.7±3.6 21.5±3.2 0.0156 22.9±3.1 23.2±3.2 0.0256

VAS score for hunger (mm) 42.3±24.4 64.7±14.9 0.008 27.3±27.9 59.4±27.8 0.109 Ghrelin (+) cells (No.) 52.2±26.2 35.4±15.8 0.2188 22.3±11.9 48.3±23.8 ＜0.0001 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Fig. 1. Immunohistochemical stain in gastric mucosa before and 7 weeks later after H. pylori eradication.

이 ghrelin 농도의 증가는 위점막 위축의 호전과 관련성 을 보이지 않았다. 또한 VAS을 통하여, 체질량지수 및 식욕의 유의한 호전을 확인할 수 있었다.

헬리코박터 파이로리의 감염은 위 점막의 laminar pro- pria에 염증세포들의 침윤을 일으키며, 그 결과 Interleukin (IL)-8 과 IL-1B와 같은 사이토카인들이 점막 내에 분비되 어 염증반응을 더욱 진행시킨다고 알려져 있다.^18,19) 헬리 코박터 감염이 혈청 ghrelin 농도의 감소를 가져오는 기 전에 대해서는 아직도 초기 연구에 불과하여 정확히 밝 혀져 있지 않으나, 현재까지 대두되고 있는 것으로, 헬리 코박터 파이로리 감염에 의한 직접적인 ghrelin 분비 세 포의 염증반응에 의한 영향이 있겠으며,¹⁴⁾ 이에 관하여 서는 향후 헬리코박터 파이로리의 감염으로 유발된 염 증성 사이토카인들과 ghrelin 발현의 조절 기전에 대한 추가적인 연구가 이뤄져야 할 것이다. 또 다른 기전으로 혈청 gastrin에 의한 ghrelin 농도의 감소를 들 수 있는데, 정맥을 통한 ghrelin의 투여로 혈청 gastrin 농도의 감소를 보인다는 최근의 연구보고는 이를 뒷받침할 수 있겠

다.^14,20) 즉, 헬리코박터 파이로리의 제균에 따른 혈청

hypergastrinemia의 호전으로 혈청 gastrin에 의한 ghrelin 분비 억제 효과가 상실되어 혈청 ghrelin 농도의 증가가 관찰된다고 설명하고 있는데 저자 등의 연구에서 혈청 gastrin 농도의 측정은 이루어지지 않았었다.

헬리코박터 파이로리의 제균시, 궤양이나 위염이 있 었던 환자에서뿐 아니라 건강한 사람에서도 제균 이후 에 식욕이 증가한다는 보고가 있다.^9,21,22) 이는 이미 알려 진 바대로 헬리코박터 파이로리의 제균에 따라 위에서 의 ghrelin levels이 증가하고, 그 결과 식욕이 향상될 수 있으며, 저자 등의 연구 결과에서도 알 수 있듯이 제균 성공 군에서 위의 ghrelin 양성 세포수가 증가함으로써, 혈청 ghrelin 농도가 증가하고 환자가 느끼는 공복감이 증가함을 VAS 점수가 향상됨을 통하여 객관적으로 확인 할 수 있었다. 그러나, 제균 실패 군에서는 위의 ghrelin levels 과 공복감에 대한 VAS 점수에서의 통계학적인 의 미 있는 변화가 없었으며, 다만 특징적으로 식욕에 대한 VAS점수의 향상 없이 체질량 지수의 증가가 관찰되어, 위 또는 십이지장 궤양환자들에서 궤양 자체의 치유가 이뤄지면 제균의 성공여부나 위의 ghrelin 수치의 변화와 는 상관없이 체질량 지수의 상승이 이뤄질 수 있었다.

결론적으로, 헬리코박터 파이로리 양성인 위 또는 십이 지장 궤양 환자들에서 제균에 성공한 경우, 위의 ghrelin 생산이 증가하였고, 그 결과 공복감에 대한 식욕의 향상 및 체질량 지수의 증가를 보였다.

저자들은 헬리코박터 파이로리 감염과 혈청 ghrelin 농

도 및 위의 ghrelin 분비 세포사이의 관계를 밝히기 위한 염증성 사이토카인 및 그 이하 단계에서의 기전의 규명 을 위한 추가적인 연구를 진행 중이다.

결 론

헬리코박터 파이로리 양성인 위 또는 십이지장 궤양 환자들의 제균이 성공한 경우, 위의 ghrelin 생산이 증가 한다. 그 결과 공복감에 대한 식욕이 향상되고, 체질량지 수가 함께 증가한다. 즉, ghrelin의 생산 증가가 체질량지 수의 증가를 유도할 수 있다는 것을 시사한다. 소화기 호르몬 중 유일하게 식욕을 증강시키는 효과를 가지고 있는 ghrelin을 향후 악성질환이나 소모성 질환의 식욕 증강 목적이나, 비만환자의 체중 감소 목적으로 활용 가 능성을 보여주어 그 기전에 대한 추가 연구를 요한다.

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