Studies on the Synthesis of Antineoplastic Agents. VI. Synthesis and Antineoplastic Activity of 2,4-Dihydroxy-5-nitropropiophenone Derivatives.

(1)

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 17, 115—121 (1973)

청®의 숍봤에

i i

^한

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2 , 4 -D ih y d ro x y -5 -n itro p ro p io p h e n o n e 뚫 황f s^의 ^{슘 멸} ^및 m m u m

in m * * • 후 m m * * *

c(Received June 2, 1973)

W o n Keun Chung and Nam Antineoplastic Agents. V I.

of 2, 4-Dihydroxy-5-

Bok Lee : Studies on the Synthesis of Synthesis and Antineoplastic Activity

•nitropropiophenone Derivatives.

Abstract——Seven ^-substituted-2, 4-dihydroxy-5-nitropropiophenones were synthesized as potential antineoplastic agents, and subjected to the screening test of survival effect and cell decrease effect. Of the synthesized compounds, jS-(l-methyl-l-hydroxymlethy) ethylamino-2, 4-dihydroxy-5-nitropropiophenone, 1-dihydroxymethyI) ethylamino -2,4-dihydroxy-5-nitropropiophenone and 1-dihydroxymethyl) propylamino-2,4-dihydroxy-5-nitropropiophenone were found to be active against both Ehrlich ascites carcinoma and Sarcoma 180.

Kesacetophenone 외 Mannich base 뚫 황|g의 습 ;®온 Itj짧 네 서 황 씀 한 바 있으며 resorcine 의 습 ^ 과 K B » S 흑^에 M 한 는 « ? * 층오너1 ^ 하 여 황 송 되 고 있 다 . S f f i 황 은 4-amino-6-n-hexylresorcinol 을 •술 ®하 여 Ehrlich ascites carcinoma, Sarcoma 180 및 A H 13

ascitic hepatoma 휘의 에 f i ；류 한 에 있어 술 톡 톨 황 ® 하 고

었 다 . 뿐 만 아니 라 이 들은 4-amino-6-n4iexylresorcinol 이 에 서 조 쫓 ® ft；하여 조 S t t S 으 로 autooxidation 된 다는 # S 을 이 외 씀 t t 이 라고 하여 masked form 외

을 ^ 발 하 고 있 다 .

* Part V, this Journal, 16, 149 (1972).

** College of Pharmacy, Seoul National University,

■과** Graduate School, Seoul National University.

115

(2)

116 15 • ^ 외 많 Vol. 17, No. _#

OH OH

H2N - / \

y - O H y - O H

COCH2CH2NHR 72-Hexyl

OH I O . N - | j /거

[(R = bis (2-chloroethyl)]

\ X - O H COCHI 2CH2R

(R —alkylamino)

Chart 1——Structural relationship among some antineoplastic resorcinol compounds.

풀좋흑I 은 S f f i 후이 S 콤 한 4-amino-6-n-hexylresorcin이 과 돌콜를이 펄 ® 한 바 있는 alkyll aminopropiophenone 이 6 의 n-hexylg가 alkylaminoethylcarbonyl볼인 층 록 는 있으나 다 같이 resorcine 없을 한다는 # # 에 를 갖이 고 , 4 {±fl외 amino ■에 nitro g 를 l i A 하고 alkylamino S 를 Billman 황 »아 ] 황콤한 amino 볼로 황함 으 로서 세 로 운 resorcinol f p i 헬 를 숨 하 기 ；& 하여 활황에 쓸두하였 다 . 2 ,4-dihydroxy-5-nitroacetophenone 외 은 Omer^» 의 nitration method 를 fIJ계하였고 Mannich 에 있어 formaldehyde jg 으로 paraformaldehyde 를 하였 다.

숨 했 ^ ® 의 은 Ehrlich ascites carcinoma 및 Sarcoma 180 을 에 용I I 한 : d d * mouse 에 f t 하여 초 찰 및 짧을 활f J 하 였 다 .

K 탈

숭 델

2 .4-Dihydroxypropiopheiione— 250 ml beaker 에 te7jc 19.5 g (0 .12 mole>

와 긋J<iS렸 16.5 g (0 .27 mole)을 뾰한 참 , 하면서 JU팬 시 킨 찰 , 됐 jg 을 140~15(rC 를 측하면서 llg C O .l mole)의 resorcind 을 it i한 다 . 하여 30 상 룹 I우한 찰 ,..

20% HC1 50 ml 를 Jn하여 0~5°C 에 ；K S 하면 이 토 됐 한 다 . g 롭을 한 찰 dil, HCl 로 하고 다시 dil. HCl 에 하여 0~5°C 에 하여 을 하 tb 시 키 고 , 토 켰 한 fee혐을 한 찰 웃Jq K 로 해K 하면 화-JRSp더B을 얻 는 다 . m .p . 142~144° (Jteffm 9.3g)

2.4-Diliydroxy-5-nitroacetophene—^ 4 250 ml beaker 에 cone. H N O3(d. 1.42) 80ml.

를 하 고 ice-bath 수에 서 K T C tT F 로 i슴SJ하면서 cone. H2SO41 0 ml 를 Jn한 빨 , l i W 하여 2 ,4-dihydroxyacetophenone 1 0 g 를 한 다 . 1 Nffel동안 ftft크을 I I M 한 풀, S f S S ^ '

# /을 * 7 jc수에 ffiJn하여 을 W tB 시 키 고 한 I S ® 을 로 ft?® 한 찰 EtOH 로 .

(3)

June, 1973 햇 특 솔 ¹¹⁷ 하면 의 을 얻 는 다 . m.p. 144-146° ( f t 황 S 8 .2 g )

/3-Piperidino-2,4-dihydroxy-5-nitropropiophenone(I)—Nitroresacetophenone 0. 98g (0.005mole)와 piperidine 0. 43 g (0 .005 mole)을 C H CI3 20 ml 에 녹히 고 paraformaldehyde o . i 5 g틀 ;&n하여 수에서 30 하면서 a g ft 한 다 . 토;®한 을 a 뾰 하 여 acetone 과 HgO 로 S W lK ：'해S 하여 숭 외 nitroacetophenone 를 한 찰 , E tO H 로

터0하면 학 )K Sa터0을 얻 는 다 . m.p. 240°(dec.) 0 .4 g )

Substiputed-2,4-<lihydroxy~5-nitropropioplienons— ( II) ~ ( V II) 의 *굵 ^ 은 ® 외 슴 에 후하여 숨 ^하 였 고 참f t S 외 호록에 따라 (II) 는 dimethylformamide 로 , (III) (V II)은 acetone 으로 하였다.

m OH

/ \ I ZnCU I

\ y

II —OH ^{대 HAc} ■

on

I

OH

/ S , A

\ / 표 H2S O4 \ / ■니그판

COCHs COCH3

(CHaCOa^RNHg, CHCI3, EtOH

OH 1 .O2N -

C O C H1 2C H2R

# R ： (II), - N < S >0; (III),

C H3

CH.,

(IV ), -n/

CH2CH2 0H C H2C H2 0H ^

CH2 0H (V } , —~ N H ~ C ~'CH3；

CH.i

#

C H2O H (V I), - N H - C - C HI 3；

C H ：,0H

C H2O H (V II), - N H - C - C1 2H5

CHoOHI

C hart 2—Course of the synthesis.

(4)

118 M • 후 ：flJJ®짧 의 슴^ Vol. 17, No. 2

OH

. NOs-

Table I——^-Substituted-2,4-dihydroxy-5-nitropropiophenones.

1 니 L o h

COCH2CH2CH2CH2- R

No. R Recryst. _

solvent P Appearance Formula

Analysis(%)

Calcd. Found

R-I - n< 5 > Ethanol 240(dec.) yellow needle CuHiaN205

C 57.10 H 6.17 N 9.52

56.91 5.97 9.92

R-II - N < ^ s ) ；0 DMF* 210(dec.) yellow cryst.

powder C13H16N2O6

C 52.72 H 5.44 N 9.46

52.33 5.18 9.33 R-III

/CH3

- N<； Acetone 190~ 192 yellow cryst.

powder C11H14N2O5 C 51.97

H 5.55 N 11.02

51.70 5.28 10.72 R-IV

/C H 2CH2OH

~ N <

^CHaCHsOH // 160—162 yellow needle C13H18N2O7 C 49.68 H 5.77 N 8.91

49.59 5.25 8.82

R-V

CH2OH 1 - N H - C - C H a

CHa

n 215—217 pale yellow

needle C13H18N2O8 C 52.34

H 6.04 N 9.39

52.43 5.89 9.62

R-VI

CH2OH

~ N H~~C~CH3 CH2OH

ft 195—197 pale yellow

needle C13H18N2O7 C 49.68

H 5.77 N 8.91

49.80 5.60 9.03

R-VII

CH2OH

~ N H ~ C —C2H5 CH2OH

// 180—182 yellow needle C14H20N2O7 C 51.21 H 6.14 N 8.54

50.71 5.86 8.21

Dimethylformamide #

K 뚫:^ ji

Hitsl-Table I 에 된슘켰# !K 7 a ；이들 |흑 J타를 S i S 출텔7j< 에 S j S 시키고 @ i l

i핏0 .5 m l 수에 S 렸 ：¹；(10 mg, 5 mg, 2 .5 m g)이 ■되도록 i g f f j하였다(0.5% 에 하는 - carboxymethylcellulose gsjfi).

® m i ~ d d휴 m ouse($, H f i 2 0 g i t i m )를 뒷 하 였 다.

—

— (i) Ascitic Ehrlich carcinon?a (Ehrlich) (ii) Sarcoma 180

*; Strains were obtained from the Department of Synthetic Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Osaka University, Japan.

#

(5)

June, 1973 m m ^ m 119

홈의 토벌 및 월ft«*~-Ehrlich 및 S-180 를 흠=& SOffi®： 10®월 5^ C l il B f f l K 7 m 0.1 ml 에 을 K E f t 에 흡?it한 장 7 - 9 H 만에 하였 다.

^7j<14Bi；흥에 a 한 t / t S iS K텔-"Ehrlich 및 S-180 을 =S•용 K E l처에 한 참 24B#

TbI부 터 KiJpf 10 mg, S m g 및 2 . 5 m g^ 을 1 0 1 ® j g ® 7 S fig flllS ft에 ' i £ l t하여

；북 를 IS흥 하 였다 (1?¥ 5 - 1 0 E ) .

B i « a f l S의 및 S-180 을 찰 24 찰 부 터 떨 을 S：북 하 고 월 황S：북 참 1 찰 부 터 72 짜 지 g l t K l으 로 K7JC를 S 3& 하 여 의웰i i； S .11 에 ■K한 룰 S 흉 하 였 다.

#

50% 초 i ¥ 0 » 가 » H f 움의 2 f g 인 것 을 결 ® 로 #!1토 하 였 다 . ± i 출6슈으로 Table I 에 출 ^ 된 f t 슴 찾 7 8 다3 10 m g ® 뒷 f 류이 딸 ® 한 붉;톡를 나타냈 다 (Table I I) .

M 평a s s 에 미처는 iJ S ^ T a b le II I 와 같이 어떤 펄 t »도 K H 찰 부터 즐M 히 SH J S I!(가 I햇^'하여 I항 10R량fl#$텔하며 R-V, R-VI, R -V II 는 45~70B#ra 를 측

하였다.

#

Table I I —Survival effect of ^-substituted 2 ,4-dihydroxy-5-nitro-propiophenones against Ehrlich ascite scarcinoma and sarcoma 180.

Compounds No. of treated

Survival [Surv. (days)]

S-180 Ehrlich

animal lOmg 5mg 2. 5mg lOmg 5mg 2 .5m g

R-I 10 4(24) 4(20) 4(22) 3(20) 4(18) 2(17)

R-II 10 4(28) 3(20) 5(18) 5(18) 4(18) 5(16)

R-III 10 6(24) 5(21) 3(17) 4(20) 4(24) 5(20)

R-IV 10 4(28) 3(24) 3(13) 3(22) 4(20) 4(18)

R-V 10 7(26) 4(20) 3(15) 6(28) 3(26) 4(20)

R-VI 10 6(20) 4(19) 4(14) 5(24) 3(20) 5(18)

R-VII 10 6(25) 3(20) 6(18) 5(27) 4(18) 3(15)

Control* 5 0(13) 0(14) 0(14) 0(15) 0(14) 0(15)

* 0.1 ml of saline solution containing 0. 59o of carboxymethylcellulose was administered.

m

(6)

85 • 후 : fij별 의 슴^ Vol. 17, No. 2

T able I I I —Relationship between effective interval time and decrease percentage of sarcoma 180

* M.D.; Maximum Decrease

%

Comp. No, 60% Decrease

interval(hr)

R-I 6■ 8 50

R-II 6— 7 60

R-III 7—12 70

R-IV 3— 5 70

R-V 45—60 30

R-VI 60—70 40

R-VI 60—65 30

1. 2 ,4-Dihydroxy-5-nitroacetophenone 의 ^겠 에 있어 서 Omer5) 황은 H 뿔에 ^ 하지 않 는- nitration 을 펄씀하고 있으나 * 콜는 ® 빨을 ® 피하므로서 K ig B f K 의 과 J(fc후외 를 RI]할 수 있다고 ,g # [된다.

2. •닭 ^ 외 은 S-180 및 Ehrlich 에 한 쁘 흡 ?i/H li고^ 및: 을 황 f ? 하 였 으 나 Leukemia 1210 에 f t 한 봤 및

in vitro

method 에 ^ 한 J iiJ liK i족 ^은 ■

하고저 한 다 .

3. 토 흡 -^lii에 있어 R-V, R-VI 및 R -V II 름이 한 겠 펄 을 나타낸 것은 Billman^) 및 Kahn잠> 황의 2-amino-2-methylpropanol 의 에 S H 한 다고 S p f 되 며 뿔 ' 펼흠이 한 # ；K 과 황이 ®J환 W 로 활 ® 한 4-amino-6-n-hexyIresorcinol 과의 ；|#igJh 의 « 1 H IS 과 블 fP ffiJ: 외 은 » » 있는 a 황 으로 앞으 로 I s a 하여 이 *|/ii외 슘

을 i i * 할 가 있다고 된 다 .

층

m in

1. Resacetophenone 외 K 떨헬로서 ^-substituted-2,4-dihydroxy-5-nitropropiophen^

을 potential anti-neoplastic agent 로서 슴 하 였 다.

2. 슘 외 으로서 Ehilich 및 S-180 을 음틈 IgJEl처에 용 * 한 dd 록 mouse ( 우)에 f f 하여 토 흡 ® 롱 및 IM S iS c a U K il을 원 t J 한 g 롱 , ^-(l-methyl-1-hydroxymethyl) ethylamino-2,4-dihydroxy-5-nitropropiophenone(V), jQ- (1, 1-dihydroxymethyl) ethylamino-

-2,

4-dihydroxy-5-nitropropiophenone(VI), ；3-(l, 1- dihydroxymethyl) propylamino-2,4-

(7)

#

m

<Iihydroxy-5-nitropropiophenoneCVII)이 쁘 에 서 걸S i로 I빈^되 었 다 (Table II, I I I ) .

를 함에 있어 불 ^에 ® 해하여 준 후 ify황필 :t 와 균좋융;W을 맡아 주신 획

® 에게 하고 및 빨B 평을 I뒷Ki하여 주신 루훌투iff5 ^ m m m ±

에게 iL 월를 몇 한 다 .

June, 1973 M ^ ^ U________________________________________121

1. W.

2. R.

3. J.

4. J. ： 5. R.

6. M.

7. Y. Arai, et aL,

Am, Chem Soc., 59, 642(1937) al., Gann., 46, 469, 475(1955)

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