Studies on 4-Aminosalicylic Acid Derivatives (II). Synthesis of 2-Ethoxy-4-acetamidobenzamide

Journal of the Pharmaceutical Society erf korea 19, 96-100 (1975)

4-Aminosalicylic A c id ^

f i

(II).

2-Ethoxy"4-acetamidobenzamide

^ m m ' W m M .

(Received February 25, 1975)

Nam Soon Lee and Seo Hong Yu: Studies on 4-Aminosalicylic Acid Derivatives (II). Synthesis of 2-Ethoxy-4-acetamidobenzaniide

Abstract — 2-Ethoxy-4-acetamidobenzoate(III) was synthesized by ethylation of N-formyl compound obtained with formylation of methyl 4-aminosalicylate and 2-ethoxy-4-acetamidobenzamide (V III) was synthesized by ethylation of 4-acetamidosaIicylaniide (V II) formed by reacting methyl 4-acetamido-2-acetoxy benzoate with concentrated ammonia water under pressure. 2-Etlioxy-4-acetainido benzamide (V III) was also synthesized by acetylation of 2-ethoxy-4-aminoben- zamide (V I) obtained by pressure reaction of methyl 2-ethoxy-4-formylamido- benzoate (I) with concentrated ammonia water.

걸핵 치 료제 로서 널 리 사 용 되 어 오 는 4-aminosalicylic acid ( P .A .S .) 는 benzene핵 에 - N H

기 , - 0 H 기 , - C O O H 기 를 하 나 썩 보 유 하 고 salicylic acid, 3-am inophenol 및 4-aminobenzoic acid의 3 자 구 조 롤 I 겸 버 하 고 있 다 . 그 리 고 이 3 자 중 salicylic acid를 기 본 체 로 하 는 acetyl- salicylic acid, ethoxybenzamide, salicylam ide등이 해 열 , 진 통 , 소 염 동 의 목 적 으 로 쏘 이 고 , 또 4-aminobenzoic acid를 기 본 체 로 하 는 각 종 ester둘이 국 소 마 취 제 로 사 용 되 고 었 는 것 은 주 지 의 사 설 이 며 , 특히 주 목 할 만 한 일 은 acetylsalicylic acid나 salicylamide보 다 salicyl­

am ide 의 0-alkyl유 도 체 인 ethoxybenzam ide가 해 열 진 통 작 용 이 강력 하 고 부 작 용 이 약하다흐" 3^

는 사 설 이 다 .

이 에 저 자 는 m e th y l 4-am inosalicylate와 ^-am inosalicylam ide의 0-alkyl 유 도 체 (특 히 0- ethoxy 유 도 체 ) 및 AT-acetyl유 도 체 를 함 성 하 고 자 하 였 다 . 그 런 데 P .A .S .는 benzene핵 에 -NHg기 와 phe n이성 - 0 H 기 를 함 께 가 지 고 있어서 acetylation이 나 alk y la tio n 에서 양 기 가 같 이 반 응 을 일 으 키 기 때 문 에 P .A .S .에 서 의 0-alkyl 유 도 체 및 iV"-acetyl유 도 체 의 함 성 이 곤 란

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From the College of Pharmacy, Sung-Kyun-Kwan University, Seoul, Korea.

' 96

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June, 1975 m m ^ m ⁹⁷

하 였 다 . 그 러 나 본 연 구 제 1 보 혜 서 와 같이 form am ide외 반 웅 을 이 용 하 면 , - N H g 기 에 만 fo rm y l기 가 도 입 되 고 , - 0 H 기 는 그 대 로 있 으 므 로 이 방범 에 외 하 여 쉽게 목 적 을 달 할 수 있 었 다 . 즉 m eth y l 4-aminosalicylate크에 form am ide를 반 웅 시 켜 m e th y l 4- form ylam idosali- cylate신 *를 얻 고 , 이 것 을 ethy la tion 시켜 m e th y l 2-ethoxy-4-form ylam idobenz:oate(I)를 얻 었 다 , 이어서 I 을 가 수 분 해 하 여 m ethy l 2-ethoxy- 4- am inobenzoate(II)를 얻 은 다 움 a c e ty la tio n 하여 m e th y l 2-ethoxy 4-acetamidobenzoate ( I I I ) 를 얻 었 다 . 또 같 은 방 범 으 로 i>-aminosali- cylamide®네 form am ide를 반 응 시 켜 4 - fo rm y lam id o sa licy lam id e (IV )를 얻 고 I V 를 e th y la tio n 서켜 2- ethoxy-4-form ylam idobenzam ide(V )를 얻 었 으 며 , V 도 가 수 분 해 하 여 2-ethoxy-4- am ino ben zam id eC V I)로 만 든 다 옴 V I 을 acetylation시 켜 2-ethoxy-4-acetam idobenzam ide ( V I I I ) 를 얻 었 다 .

한 편 m eth y l ester인 I 을 암모니 아 수 와 함께 가 압 하 에 가 열 하 여 am ido화 시 켰 던 바 이 경 우 에 는 fo rm y l기 가 떨 어 지 고 ester가 산 am ide로 된 2-ethoxy-4-am inobenzam ide C V I ) 를

얻 었 다 .

또 m e th y l 4-aminosalicylate를 acetyl화 하 여 만 든 m e th y l A^,0-diacetyl-^-ammosalicylate^>

NHCHO NHCHO NH,

-OH

HCl

^ 누 ^ O C ,H C O O C H .^ ' I

N H C O C H3

a c e t y l a t i o n

C O O C H3

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누 ^ O C ,H s C

C H

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N H C

C H

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N H C O C H

C O OCH

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'O H CONH

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를 암모니아수와 함께 가압하에 가열 반응시켰을 경우에는 0 -acetyl기만이 선택적으로 가' 수분해 되어 -0H 기 로 되 고 ester는 산amide로 된 ^-acetamidosalicylamideCVII) 를 쉽 게 얻을 수 있었다.

따라서 ； i-aminosalicylamide외 0 -alkyl유도체 및 iV-acetyl유도체를 합성하는데 있어서는 diacetyl화합물에서 출발하는 편이, ester

에서 출발하는 방법이나 ^-aminosalicylamide룔 formylation하여 진행시키는 방범보다 합성단계가 단측되고 득량이 좋 다.

위 에 서 각기 다 른 방범에 의 하 여 만 들 어 진 동 일 한 화 함 물 (V I, V III) 들 은 혼 융 시 험 하 여 확 인 하 였 다 .

실 험

Methyl 2-ethoxy-4-form ylam idobcnzoate(I)— — -본 연구 제 1 보 외 방법 에 외 하여 만든 methyl 4 -formylamidosalicylate 3g을 탈수한 E tO H 10 0 m l에 녹이고 ethyl iodide 5 m l와 무 수 K 2 C O 3 5g을 가한다옴, 외부습기 차단하에 수욕상(7 0 ~ 8 0 °)에서 24시간 가열한다. 냉각 후 여 과하여 K 2 CO 3 를 제 거 하고 여액 외 E tO H 을 감압하에 유거 한 다움, 잔유물에 물을 가 하면 백 색결정 이 석 출된다. 결정 을 여 취 하여 10% N a O H 용액 으로 세 척 한후 M eO H 에 서 재 결정하여 m p 139~140.5°외 무색침상결정을 얻었다. 득량 2.7g(80% ).

Calcd for C 11 H 13 O 4 N: C, 59.19； N , 6.27. F ou nd ： C, 58.72； N , 6.63.

Methyl 2-ethoxy-4-am inobenzoate (I I ) 전기 formylaraido화합 물(I). 5g에 10% HCl 용액 40ml를 가하고 수욕상에서 50분간 가열한후 여 과하여 여액을 냉 각시 킨후 K 2 CO 3 로 alkali성으로 하면 백색결정이^ 석출된다. M eO H 에서 재결정하여 mp 103~105°외 백색주상 결정을 얻었다. 득량 3.2g(74%).

Calcd for C 10 H 13 O 3 N ： C, 61.52； N, 7.17. F ound：

C, 61.07； N, 7. 46. 염산염 ： M eO H 에서 mp 320° 이상의 무색결정.

Methyl 2-ethoxy-4-acetam idobenzoate (III) 화함물 (II) 2g에 초산무수물 ^{1 .5 m l} 와 빙 초산 1ml를 가하고 100° 에 서 4시 간 가열 반웅시킨후 냉 각하여 물 20 ml를 가하고 K 2 CO 3 로 alkali성으로 한후 ether로 추출, ether용액을 10%HC1 용액으로 세척하고 두수 K jC O j로 건조 후 ether를 유거한 잔사를 M e O H 에서 재결정하여 nip 149~150°의 무색관상결정을 얻었다. 득량 1 .2g (42 % ).

Calcd for C 12 H 15 O 4 N ： C, 60.75； N, 5.90. Found：

C, 60.65； N, 5.65.

E ster ( I ) 에서의 2-Ethoxy-4-am m obeiizam ide (V I ) 전기 methyl 2 -ethoxy- ₄ -formyl- am idobenzoate(I) 2g에 진 한 암 모 니 아 수 1 .5 m l를 가 하 고 가 압 반 응 기 에 서 100°로 3시 간 가 열 후 냉 각 하 고 감 압 하 에 암 모 니 아 를 제 거 하 면 엘 은 같색외 결정이 석 출 된 다 . M e O H 에서 재 결 정 하 여 m p 191 ~ 1 9 2 °의 무 색 주 상 결 정 을 얻 었 다 . 득량 o.8g ( 5 0 % ).

Calcd for 98 후 • ffl] ； 4-Aminosalicylic Acid 끓떨 I 출의 •B■ 많 f f 햇 ( 표 ) Vol. 19, No. 2

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June. 1975 완 를 솔 U 99

C ₉ H ₁₂ O ₂ N ₂ ： c , 59.99； N , 15.55. Found: C, 60.31； N , 15.70.

여기서 얻은 물질은 염산에 잘녹고 alkali에는 녹지 않으며 I I 외 mp와도 다르므로 표기외 2 -ethoxy- 4 -aminobenzamide('VI) 라고 추정하였고, 별도로 화함물 V 를 가수분해하여 함성 한 2 -ethoxy- 4 -aminobenzamide(VI) 와 흔융시 험 한 걸과 융점 강하가 없 었다. 염 산염 ： Me O H 에서 mp 217^219°(분해)외 무색침상결정.

2 -Ethoxy- 4 -acetamidobenzaniide ( V I I I ) 전기 화 함물(V I) 5g에 초산무수물 4m l와 빙 초산 4 m l를 가하고 100시110° 에서 5시 간 가열한두 냉각하여 물 60ml를 가하고 K 2 CC>3로 alkali성으로 하면 결정이 생성된다. 결정을 여취한 후 10%HC1 용액으로 씻고 E tO H 에서 재걸경하여 nip 260.5^261.5° 의 무색관상결정을 얻었다. 득량 3.2g (53%). 이물질 V III 과 V II에 서 함성 한 2 -ethoxy- 4 -acetamidobenzamide(VIII) 를 흔융시 험 한 결 과, 융점 강하 가 없었다. A naL Calcd for C 11 H 14 O 3 N 2 ： C, 59. 45； N, 12.60. Found: C, 59.04； N ,12.77.

4-Form ylam idosalicylam ide ( I V ) Jensen과 Rosdahl®* 범 에 외 하여 만든 p-aminosalicyl- amide 3g에 formamide 5g과 개 머 산 5g을 가하고 유욕에 서 130~140°로 5시 간 가열반응시 킨 후 냉각하여 물을 가하고 잘 저어주면 백색결정이 석출된다. 이 결정을 10%HC1 용액과 10% NagCOa용액으로 씻고, EtOH 과 초산 ethyl의 흔함용매에서 재결정하여 mp249~25(y"

( 분해)외 백색 걸정을 얻었다. 득량 3g, (84%). A n aL Calcd for CgHgOsNa： C, 53.33； H, 4 . 48. Found: C, 53.74； H, 4. 66.

2-Ethoxy-4-form ylam idobenzam ide(V )--- IV 화합물4g에 E tO H lOOml를 가하고 무수 K 2 C O 3 분말4g과 ethyl iodide 5 m l를 가한다음, 외부습기를 차단하면서 수욕에서 8 0 ^ 9 0 ° 로 1 6시 간 가열 반응시 킨후, K 2 CO 3 를 여 과 제 거 하고 감압하에 E tO H 을 유거 한 다움, 잔사에 물을 가하면 백 색결정 이 석 출된 다. 이 걸정 을 여 취 한 후 1 0 % N a O H 용액 과 10%HC1 용액 으 로 씻고 E tO H 에서 재걸정하여 mp 199^200°외 무색침상결정을 얻었다. 득량 2 .8 g (6 0 % ).

A n al. Calcd for C 10 H 12 O 3 N 2 ： C, 57.69； H , 5.81. Found: C, 57.61； H , 5.5.

F o rm y la m id o화합물(V ) 로 부터 2-Ethoxy-4-am m obenzam ide(VI) 로의 가수분해 V 화함물 4g에 10% HC1 용액 20ml를 가하고 수욕상에서 1시 간 가열한 다옴 K 2 CO 3 로 alkali성 으로 하면 백색결정이 생성된다. M eOH 에서 재결정하여 mp 191^192°외 무 색주 상 결정을 얻었다. 득량 2.6g (7 5 % )(V I과 혼융).

4-A cetam idosalicylam ide(V II) Drain, M artin범 에 의 하여 만든 methyl 4-acetamido- 2-acetoxybenzoate크 * 20g을 진한 암모니아수 lOOg과 흔합하여 잘 현탁시킨 다옴 가압반웅기 에서 100°로 2-^3시간 가열 반웅시킨 후, 감압하에 암모니아를 제거하면 같색을 떤 결정이 석출된다. 이 결정을 여취하여 10% N aOH 용액에 녹여 여과하고, 여액에 CC >2 gas를 통 하

여 석출되는 침전을 여 취하여, 10% HC1 용액으로 셋고 E tO H 와 초산 ethyl의 흔함용매 에

서 재결정하여 mp 267시268°( 분해)의 무색관상결정을 얻었다. 득량 13g(84%). A n a L

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$ • |9P ： 4-Aminosalicylic Acid ^ 흡 i 출의 Vol. 19, No. 2

Calcd for C 9 H 10 O 3 N 2 ： C, 55.67； N , 14.42. F ou nd： C, 55.44 ； N , 14.80.

여 기 서 얻 은 물 질 은 N a O H 용 액 에 녹 고 염 산 과 NagCOa 용 액 에 녹지 않 으 므 로 4 -acetamido- sa lic y la m id e (V II) 라 고 생 각 되 며 , 이 물 질 2g 을 10% HC1 용액 50ml 에 가 하 고 수 욕 상 에 서 1 시 간 가 열 후 , 여 과 한 여 액 을 2 0 % NagCOs 용 액 으 로 alkali 성 으 로 하 면 백 색 결 정 이 석 출 판 다 . 물 에 서 재 결정 하여 mp 160.5° 외 무 색 결 경 I g 을 얻 었 고 K .A . Jensen, K .G . Rosdahl 범 에 외 하 여 만 든 p-aminosalicylamide(mp 160.5°) 와 흔 융 시 험 한 결 과 융 점 강 하 가 없 었 다 .

V I I 에 서 의 2-Ethoxy-4-acetamidobenzamideCVIII)---E tO H 150nil 에 V I I 화 함 물 3g> 무 수 K 2 C O 3분 말 5 g, ethyl iodide 6 m l 를 가 하 고 수 욕 상 에 서 18 시 간 가 열 한 후 , 전기 V 되 제 범

에 서 와 같 은 방 범 으 로 처 리 하 여 얻 은 걸 경 을 E tO H 에서 재 결 정 하 여 mp 2 6 0 .5 ^2 6 1 .5° 외 무 색 관 상 결 정 을 얻 었 다 . 득 량 2 .5 g (7 4 % ). '

여 기 서 얻 은 V I I I 과 V I I 화 함 물 외 acetyl 화 로 얻 온 V I I I 을 흔 융 시 험 하 여 동 일 물 질 임 을 확 언 하 였 다 .

끝으로 이 연구를 수행함에 었어서 원소분석을 도와 주신 서울대학교 약학대학 우린근박사님과 박만기선생님께 감사를 드립니다.

문 ^헌

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