Synthetic Studies on Chemotherapeutic Agents. III. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Thiosemicarbazone Derivatives

(1)

i

I

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea 1 5 ,9 3 - 9 7 (1971)

슴 밝i f 햇 n r

ThioEemicarbczane (헬 의 출 및

m i t ^ ^ ^

(Received May 10, 1971)

Yun Sung Chough and Won Ho Kim: Synthetic Studies on Chemothe

rapeutic Agents. III. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Thiosemicarbazone Derivatives.

Seventeen novel compounds of thiosemicarbazone derivatives w ere synthesized and evaluated for their in vitro antitubercular activity against Mycobacterium tuberculosis H37RV and antibacterial activity against Staphylococcus aureus, Escherichia coli. It was found that 4-(a-naphthyl)-l-C2-furfuraIdehyde)-3-thiosemicarbazone was active at 0.01;ig/m/ and 1, l^ -(^ p hen ylen e)-4 , 4^-biaCphenyl) -2 , 2^- dithiosemicarbazide, at 0.0 1/<g/ni/ against K Coli, respectively.

1946부 Domagk쯤고버 p-acetylaminobenzaldeliycie thiosemicarbazone외 Jit f트IH을

처옴으로 S iS하 였 고 모 그 황 # 3 aldehyde와 ketone의 thiosemicarbazone 름별빨들이 다수 슴^ ^{황 되}^었^다 Jouin ^및 Buu^휴^{^교}^은 thiosemicarbazone g ^텔가 Nfycobacterium tuber ctt/osi'5에 하여 울 나타낸다고 황*£한바있고, Carl®그, Liebcrmeister®^ ■뽑은

thiosemicarbazone 둘이 I 과같이 I터및기타 운®과 chelate를 Ji크할 *수

있기 때문에 antimicrobial activity를 나타낸다고 황송하였으며 , Brochman 및 Thomson

톰**»은 formylpyridine R^평|£4^폐서 다만 m-formylpyridine 만ol I ^와 ^같은 chelate

■을 한다고지적했다.

J o h n s o n * G a u s m a n * 2그떻은 thiosemicarbazide와 thiosemicarbazone 들이 S 헬

fungi에 하여서도그 을억제시컨다고원쯤하였으며, Benns1?i3그은 aliphatic aldehyde thiosemicarbazone볼 둘 이 황히 Aspergillus niger S누 Chaetomium 에 화하여

antifungal activity가있옴울황하였고, 그봤 \fanowity홈나버 grampositive bacteria에

¥^하여 있옴울월®^하였다.

* 볶- Iti. ：^ l£ . 15, 87 (1971)

** College of Pharmacy, Seoul National Uoiversity, Seoul. Korea.

93

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94 • 손 : m Vol. 15, No. 3/4 Foye버 와 Benihein, Cymerman-Craig*®서^크 및 B6nicke흐*그흠은 텔 ^ f i l 춤황언 isonico*"

tiny I hydrazide, />-aminosalicylic acid 및 streptomycin 휴외 gt 해 I f 은이 "ir

< t숨 이지니는 chelatefttg과어떠한흰 ® 시 있을것임을 하였고, Furst*»>는

m m m m L St별했#1 등) 와 chelateftlg과의 의 울지적렸고, Taylor뽑«>

은 2*keto-3-ethoxybutyraldehyde bisCthiosemicarbazone)이 fffj& Sil 과같온월::helate

#7울 함율 X-ray diffraction method：>ll 외거하여중명하였다•

R

U C H = N C = NHi.

— B-- ® • ■ B —— K N = C N = C H R

\ / M

두

V I

박

.

r치 _.

CH*

^CH-DuHs

I Cu ff

'JHk ''S iH)

Giessen피, Petering2*>-«> .쯤은 솔황과 chslatef* thiossmicarbazane S I：#.뿐, 즉

kstoxal bis-(thiossmicarbazone) 및그름：# i i 등i] 평 파 chjlate 를 울

나 ■다'"4다고 황 £ 와•였으며 t Bro:ktnin**\ French*®*, Sirtorelli*^', Ajrawjl-®* 좀은 hetero- cyclic aldehyde thiosemicarbazone ^ 1 1 4 있 옴 황 과 동시 >ilN*-N*-S*

tridendate ligand syjtem3] carcinostatic patency-f- 갖는 료 4 령'igSf 임 율 지적하였 다.

Popp'*'. Daliwala^^ 및 Hodnett«>뽑은 Schiff b크3 3 C = N group>| fiT S S과 가 있옴울 지적하였다.

JilE 와 ^같은 ^를 참작하여 , :$： W3S^울둘은 chelatefhig과 ^및 f f M

간의 밀접한 를 a a 하여, c h e la te ^ ^ 이 1B]•월하면서 Schiff base볼 많® ^ p3게 술 #

일: 수 있는 thiosemicarbazone i P y j l 17« 을 "avKS)•였으며, 이둘>11 ¥JSH Dubos msdium 에 서 Mycobacterium tuberculosis HsjRvH] I탁한 in vitro 화과Staphylococcus aureus"

및 Escherichia coli A] S람한 탈 IH : ：S£,^ 하늬 그;램못를 얻었기에 이에 frS-S]• 는-

바이 다. ■ ■

및 * S *

■&；* * A 0. I M외 R - N H jjfl C S j 8ai/와 N H jO H 20 m /률 E t O H용때 를 사용하며 30°C- 이하에서 2 시간 동안 교반하여 주면 침전이 생성한다. (R-NH-CSj-NH,). 여기에 O . l M

외 C lC H a C O O N a를 H ,0 4 0 m /치 녹여 가하고 (R-NH-CS,CH/：OONa). 50 % hydrazine- hy drate 10m/를 가한 다옴 수욕 상에 서 30분간 가온하여 여 과한다. 여 싹울 일 야 방치 하여 걸정 울 얻은 다옴 물에서 재걸정 한다.

4-sabstituted th io ssm k a rb a zo n e 0 . O lM을 lO O m i외 HjCM] 가열 용해하고 O .O lM외 각중^

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December, 1971 m m * m ⁹⁵

aldehyde를 EtOH에녹여가해주고 HAc산성하에서환류하여 주던 5^1 5분만에걸정이 석출된다. 이를여과하여 EtOH에서재걸정한다.

B 3. O lM외a ry lisothiocy anate와0. O lM의p h e n y lh y d ra zin e울 ben ze n에용해시켜수 욕상에 <1 환류하여얻은침전을 EtOH-H^O 또는 CCH3)zC0-H20의혼합용매에서 재결정

한다.

C O lM 익thiosem icarbazid e롤 HzO에가열용해하고0. O lM의cyclo he xy iiso th io cya- nate^를 EtOH^비^용^해^하^여^가^힌: ^후^수욕^상^에^서 24^시^간 ^환^류^하여^얻은^걸^정^울 DMF-H2O^외

흔합용배에서재걸정한다 ■

이상 17S 대한 m.p., 재걸정용매, yield, 동을 표시하면 T ablel 과

같다 ■

Table 1 R i-N H -C S -N H -N == CH-R2

Ri Rz ^Met_hod m.p. Yield Formula Calcd

C H

Analysis_____

Found

C H

I cyclohexyl 9-nitro-phenyl A** 227-229 92* C14H18O2N4S 54.90 5.88 54.87 ^{5 .7 4} n cyclohexyl ^p-amino phenyl A 198-199 91 CUH20N4S 60.86 7.24 60.76 7 .4 &

9 ^-ethoxyphenyl ^-nitro phen yl A 209-211 84 CidHjaN^OsS 55.81 4.65 56.04 4.85 w />-etlioxyphenyl ^•amino p henyl A 270 86 CieHuN^OS 61.14 ⁵.73 60.78 5.65

y />-ethoxyphenyl ^-dimethyl

amino phenyl A 191-192 90 CuH„N*OS 63.16 6 .4 3 63.71 6.61.

VI />-€thoxyphenyl 2-chlorophenyl A 206-208 81 CieHisNaOS 5 7 .5 7 4.83 57.47 5.0&

w />ethoxyphenyl 3-m ethoxy-4-

hydroxy phenyl ^A 187-188 87 C17H19N3O3S 59.13 5.51 59.64 5.92

\ 1 a-naphthyl /»-nitrophen yl A 218-220 98 CigHi4N402S 61.71 4.00 61.83 4 .1 4 I a-naphthyl />*aminophen yl A 172-174 94 C^：sH„N*S 67.50 5.00 68-04 4^{.6 6} X a-naphthyl p-dimeth ylamino

phenyl ^A 191-194 95 C20H20N4S 68.97 5 .7 5 68.84 6.01 XI nr-naphthyl 2-chloro phenyl A 200-202 94 CiaHuClNaS 63. 62 4.12 63.18 4.19- XII a-naphthyl 2-hydroxy p henyl A 185-187 94 CisHisNaOS 67.29 4.67 67.25 4.4 9 XIII a naphthyl furyl A 184-186 92 C^HnNgOS 65.08 4.41 65.43 4.82 XIV a-naplithyl 2-nitro- 5-furyl A 233-235 97 C16H12N4O3S 56.47 3 .5 3 56.95 3. 55 XV cyclohexyl phenyl B 188-189 48* ^CiaHigNsS 62.65 7.63 62.88 8. Oa XVI p-C3-amino-l-

thioureido)

phenyl B- 188-190 79-* ^C²⁰^H²⁰^N⁵^S 58-82 4.90 58. 63 5.45 XVII l-cyclohexyl2, -5-*dithiourea C 194-196 ^CaH,eN*S² 41.38 6.89 41.47 7.03

a, For the starting material R H N C SN H2, see J. Indian Chem, Soc. 39,628 C1962) b, Recrystallized from EtOH.

c, Recrystalized from Et0H -H20

d, Recrystallized from (CH 3)2C0-H20.

e, ¹ mole of />-phenylenediamine isothiocyanate and ² moles of phenylhydrazine.

f, Recrystallized from DMF-H2O

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96 i n Vol. 15, No. 3/4

D ehydrated n u tr ie n t b ro th 8 g m을 1000m/의증류수에용해시켜p H를7. 2로 조절하고, 12rC«15Lb ^중^기^압 ^하^에^서 15^분간 ^멸^균^하^여 4.5ra^/썩 ^시^험^관^에 ^분^주^하^여

T able I I — Antimicrobial Activity.

Sat, aureus E. coli

Comp.

0.01 0 .1 1 10 100 0.01 0 .1 1 10

M. yco. tuberculosis HyfRv 0.01 0.1 10 C/ig)100~

I H I

W

Y

vn

\i s X X I X II X I I I X IV XV X V I X V II

+ +

-f-

+ +

+

+ + +

+

+ + 4-

+ 4- +

Staphylococcus aureus ^및E sch erich ia co li ^균^:벽 0. lm^/'=^적^울 ^흔합^하^였^고, ^한편 Dehydrated Dubos broth base 1.3g울 180m/의중류수서 용해시켜 12rC~15Lb 증기인하에서 15분간

" i균시킨후5(y*~55°C로냉각시켜 horse serum을 20m/ 흔합하여 4-5m/썩 시험관에분.주 하뇌 보 en*«OT H37RV ^균^액 a i m^/썩^흔합한^다옴, table I ^에^서^열거한^물^질

둘을각각 polyethylene g l y c o l용해시켜 m/당^ lOOO^eg, IGO^g, 10/행, lug 및 0. ljug

이포함되도록희석한후에 0.5m^{/ 씩} 1^：^£한 ^떨"-^배지®^슴?S^에 ^넣었다. Sta. aureus ^및 E . c o l i ^ 37°C>ll^서 2 4 ^ 8시간동안배양한후바시험관에서의 흔탁형성여부를 관찰하였

으며, M . tuberculosis와 경우지는 3*TC피서 3주갈간 배앙하면서 흔탁 형성여부를네주

일관찰하였다. ^동^시^에^전^혀^동^갈^량^의 ^평 fil^험 t^놓 ^미^음매만을^가^하^여 ^대조^{시헌하였으}

며그결과는 table![와같다*

lit

•스t*?렸'£췌 f f 항로써 17헬의하thiosemcarbazides톨숨^ 달콤하였으며 이돌외 Sta.

avre:/5 및 차학란 5데 텔못및M ycobacterium tub erculosis H37RV^내 ^하 i*xA

fS콩를 하였옴. ^ ^

(5)

0.01.행 농도의 4-(a-naphthyl>l-(2-furfuraldehyde)-3-thiosemicarbazone 및 0 . 01>ug 농 도의 1, lM > phen ylen e> 4,4 "- bis(phe ny l> 2, 2M ithiosem icarbazi^^ 음 홀 에 f j 하 셔 현 저 한 나 타 내 었 옴 .

끝으로 를 효fT함에 있어서 렸 울 하여 주신 서울:^뿔황 이 승 훈

n ± . 차창룡 쁘님께 감사드리며, 융 에 많온 벌 ® 롤 하여 주신 서울:*;루향 우인 근 하± , 김미영 ^^보님께 감사드리며. 슴밝을 도와주신 서 울 박 경 인 찮울 비 롯 한 1충

제련에 심심한 황;E 를 드리는 바입니다.

X «

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