Studies on the Synthesis and Antitumor Actiities of Potential Antineoplastic Agents. IV. Synthesis and Antitumor Activities of N-Substituted-p-Arsanilic Acid

Journal of the Pharmacentical Society of Korea.

15. 16—23 (1971)

별 의 숨 ^ ^{및 닭향에} Si ^한 W3S IV*

N -S% , p-A rsanilk Acid

유도체의

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(Recieved February 9, 1971)

Won Kun Chung, Moon Woo Chung, Chung Hyup Kim and Nam Bock on the Synthesis and Antitumor Activities of Potential Antineoplastic Synthesis and Antitumor Activities of N-Substituted-^Arsanilic Acid.

Lee: Studies Agents. IV.

Seven organic arsine compounds are synthesized as potential anti-tumor agents are subjected to the screening test of activity against SN-36 Leukemia, Sarcoma 180 and Ehrlich ascites carci­

noma. Three compounds, namely N-C5-Nitrofroyl>p-arsanilic acid, N-C2.4-Dihydroxybenzoethyl) -p-arsanilic acid and N-a(p-arsanilido) acetyl thiourea of the all synthesized compounds showed comparati­

vely potential activities against experimental ascitic tumors both through cytological findings and survival duration.

i

1907^ Ehrlich에 f t 하여 몫！n로 {b루j g a s !로서의 하 이 i P i 된 #!c많은 SfclRfti•눌# 7이 슴 ^되 어 왔고 . 4# 히 1910후 Ehrlich에 tfe한 3 .3"-diamino- 4 ,4Mioxyarsenobenzene sodium외 •닭 ^ 은 ;f r ® ® 린 !：■&#(의 호 지 f t 한 { ti?

을 하였다.

그 불 King 및 Strangeways틀» 은 월 t 슴 의 황 흐 에 f H t 엔

$#율 W5S한 5ffl외 형{[：■§■#)이 에서 3 ®로 a 균되어 glyoxalase외co-

enzyme인 glutathione에 함으로서 합호#7it에 율 S 3! 한다고 # 11하였다.

N H j N H j N H , N H j M

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I II H I II H I II I il

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0 = A s /O N a As = 0 As = As

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2Co-Enzyme-SH + Ar AsO；ZI!i Ar AsCS-Enzyme) j +H jO C h a rt 1—Physiological behaving of organic arsine compounds.

슴 ^ 의 에 PI한 는 1952부 Lyle쯤*>이 로 B. A, L(British Anti-Lewsite>l： S ife B 멸f(Sarcoma 37) 율 황?0란 mouse에 하여 헬 될 외

율 tSW■하였고 Games쯤3>온 arsenic trioxide가 Leu^mm에 황한 * i 월 이 있다고 황 하였으며 , Ishidate후V 과 Asano행 결 해 Sfc형f t 숨황로서 ^ureido arsinic acid, p~oxy~

• Part m , 3f：i £ 14. 51(1970)

College of Pharmacy, Seoul National Univencity, *** Hyosnng Women's College.

il

pheayl arsink acid* ^ />-nitr(^>faenyi arsinic a e id ^ Yx)shida Sarcoma에 확 한 r

B 평 ^ 5ft울 황 솔 함 으 로 사 슴 황 외 에

어 왔 다 .

NO, O H -

Bb Av L. ^-Nitrophcnyl arsink acid />-Oxyphenyl arsinic acid Cbftrt 2욕Organic arsine compounds having anti-tamor activities.

뿔 솔 쯤 온 U ifc 한 바 와 같 은 의 에 M 한 황 솔 톨 s a 로하 여 새로운

결첸iltPKft：움황율 숨JSI하 여 ®J S t t f e S 의 13효에 뿐 I I 할 S Ki으로 arsanilic acid에 5-A?ltro- furoyl chloride, 2 ,4-dichlorophenoxyacetyl chloride를 울 K 빨 I® 슴 하 고» —® resorcine, 2 ,

4 -dihydroxy acetophenone 쏟율 M 료nnich reaction울 f !J ^하 여 j® 슴하 여 7헬의 a m i n o S ; ：!jc몇 fig U fi륭 슴]*하 였 으3 •로 이 를 « 송^ 하 며 , 슴 의 온 mouseC? ) 의 10[K?9에 힌: SN-36 Leukemia, Erlich ascites carcinoma 및 Sarcoma 180에 확 하 여

SKSfe. 및 찰을 초f r하여 휴s :한 ^ 료 을 얻었으므로 그 i댄

* 를 아 울 러 « [송 코 저 한 다 .

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/냐HdUCo서Hc«S•성 ( 1 3 ；

M< 용;J

C h a rt 3—Course of synthesis

N-(5-Nitrofuroyl)-p-arsanilic a cid C J)으j —— />-Arsanilic acid 10. 8g (O.OSmole) 을 10% NaOH Solu. 60ml에 행하고 홈®에 서 떻#우하 면 서 5-nitro£uroyl chloride 9- 65gm

(0.055mole)를 ；Sn하 여 S S 시 컨 다 . » » 한 활 , S i i l g 에 conc；H Cl

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March, 197r. H «H fc iT^ ■ 17f

I y \ I II

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울 ：&n하여 을 i f f i 으 로 하 면 Hffei별 이 # fffi한 다 - H * 0 및 E tO H 로 효 S ■히 ?!Sil혔 한 봤 , 1 0 % NaOH]흡® 및 20%HC1로 S i g l i 하 던 을 얻 는 다 . m .p .> 3 0 0 *

1 1 .7 g (6 7 % )

Anal. C alcd fo r C , i H » 0 , N ^ s : C , 3 7 .0 8 ：H , 3 , 3 7 ；N , 3.93- F o u n d : C , 3 7 .1 5 ；H , 3 .2 8 ； N , 4.0 5 .

N - (2, 4- D ic M o ro p h e n o x y )- p - a raan ilic a c i d ( I ) 익 •왔j t —~ - ^ A r s a n ilic acid 1 0 .8g CO. 0 5 m ole) 와 2, 4-dichlorophenoxyacetyl chloride 1 3 .2gC0- 055 m ole) 물 pyridin e 100 m l 수에 서 s a 한 S B S fe 을 1 / 2 S * 까지 « S I 하 고 lOO m l 수에 8l j $ 하 던 서

a ；ttn하 면 외 i별 이 한 다 . H tO 로 t t H I ^ 한 m 10% N a O H 및 20%

H C l « « 으 로 류 *g ffl하 면 별 을 얻 는 다 . m . p i > 300% J f t S l ; 7 . 9 . g ( 3 8 ^ )

Anal. C alcd for C u H u O g N C ItA s: C , 40>10； H , 2 .8 6 ： N , 3>34. F ound: C , 4 0 .3 6 ： H , 3 .1 5 ； N , 3.06.

N*C2t 4 - lH h y d r o x y b e n z y l)- p - a r a s a n ilic acid(]V^)S| ^ A r s a n ilic acid IQ. 8g (0 .0 5 m ole) 을 E tO H 100ml에 하 고 40% H C H O 9 m l와 re so rd n o l 6. 6g CO. 06 m ple) 를 ；tiq하여 3i황IBl동 안 a a 한 다 . E tO H를 a * 한 얻 는 | g a 을 10% N a O n 및 20% H G 1 로 H * g s 하 면 울 얻 는 다 . m .p. 2 2 5 - 2 3 0 *( d e c .) J f e # ft 7 .3 g (4 3 % )

Anal. C alcd for C ijH u O ,N A s : C , 4 6 .0 2 ： H , 4 .1 3 ： N , 4 .1 3 . F o u n d : C , 45-85：H , 3.

8 9 ；N , 4 .2 5

N-(2, 4 - D ih y d ro x y b e n zo e th y l)- p - a rsa n ilic a c id ( V )의 •^얹 ^ p - A r s « ilic acid 10. 8g

< 0.05 m ole) 를 E tO H 100m l 에 하 고 40 % H C H O 9m l와 resacetophenone 9. Ig m ( 0 .0 6 m o le )를 3n하여 C I D 와 같 온 으 로 슴 ^ 하 였 다 . 씀 ® m-p. 25 6 - 2 6 1 (d ec.) J & ^ l ： 1 1 .6 (6 1 % )

Anal.

C,

N - (S u lfo m e th y l)- p * a r a a n ilic a c id ( V I)의 —— />-Arsamlic acid 1 0 .8 g(0 .0 5 m ole) 를 H j O 70m l에 ! g S 시 키 고 40% H C H O 9m l를 Jn한 f ll향 하 면 서 l i 8gC0. 2mole, 의

의 S O , gas톨 SMfe시 컨 다 . 월 jS 에서 » » 3학 하 면 찰 * fei별롭

이 W H i한 다 . 10 % N a O H 현 ?S 및 20% H C l로 H ；별 S 하 면 울 얻 는 다 . m p . 183-185% J f e l t a 12.4gC80% )

Ana/. Calcd for C ^H ioO sN A siC , 2 7 .0 1 ： H , 3 .2 2 ： N , 4-51. F o u n d : C , 2 7 .3 5 : H , 3 .0 4 ； N . 4 .3 6

p .p - D ia r s a n o p h e n y l th io a re a C V D 으I ■&딸 E tO H 8 0 m l에 ^ a r s a n ilic acid 4. 34g(0- 02 m o le ),, C S j 5m l 및 K O H 1 . 5g를 Jn C ： i l ? g 을 ■에서 2 황 Pel S S 6 한 불 ffl에 ® : ® 하 면 S l i f e 을 숭 이 한 다 . 10% N a O H 및 20% H C l로 ?| 별 ® 하 면

황 ^ 을 얻 는 다 . m .p. 221— 224"(dec.), 3- 3 g (7 2 % )

Ana/. Calcd for C ,jH ,« 0 ,N ,S A s 2 ； C , 3 3 .4 8 ； H , 3 .0 1 ； N . 6-05. F o u n d :

C,

2 . 8 5 ； N , 5. 73.

X - aC p - A rsan ilid o ) a c e ty l t h io a r e a ( V I ) s l •^늘 ]&---A-Arsanilic a d d l a 8 g (0 .05 m ole) 통 H , 0 lOOmlc}3에 t in f ijS 행 하 고 N a O H 6g를 든 chloroacetyl thiourea 8 . 4 g (0 .055

18 » • ^구 » ^을 • ^후 : ^Arsanilic acid fflStt^{의 율}« ^및 RMBf^늦^___________V ol.l& N o.t

March, ₁₉₇₁ 획 솔 많 19

mole) 륨 Jn5l■여 ；!fc l§ J ;에서 3확 lUJ Sgft한 다 . 10% H C l로 치하며 하 는 ffli별fa울 H^O로 • 고 E tO H 로 S ijg ffi하면 J I f e g K i g 롭 울 얻 는 다 . m,p. 234^235*

<dec.), f t {튜i 10.5g(65%)

Anal. Calcd for C jH .A N jS A s ： C, 32.43； H . 3 .61： N , 12. 62 Found: C, 32.83： H . -3.58： N, 12.33.

T a b le 1 OH

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^ - N H R

No. R nLp.(®C) Appearance Yield Formula

A-11 -은- V o / ' - 파 Cl

>300

yellow cryst.

powder ⁶⁷ CiiHANaAs

A - 1 2

? A ,

- C - C H ,- O C / l^ ^ * ■"다 >300

yellow cryst.

powder ³⁸ C nH iA N C ljA s OH

J \ 기^ ^

OH

A - 1 3 225— 30C(dec.) yellow needle ₄₃ CiaHnOsNAs

A -14 A

- C H ,- C H ,- C 시 ^ / '' 크 256— 161(dec.) yellow needle ₆₁ QsH«0«NAs

A - 1 5 -CHaSOsH _{183— 185} white needle ₈₀ CrHioOeNSAs

A -16 S

II K /O H

- C - N H - f > - A s C H \ 0 H 0

221—224(dec,) yellow cryst.

powder 72 CiaHj^OgNjSAsj

A-17 -CH aCONHCSNH* 234— 235(dec.) yellow plate ₆₅ CaHiaOiNzSAs

• Analytical results obtained for C,H and N were within ±0.4% of the theoretical values,

I I

— Table I. 에 * 두된 슴gJfeK 7# 을 초S A S t Ic 에 시키고 S ；l i S 0.5ml4：게

^ 5 1：(7.5mg, 5mg. 2.5mg)이줌휴되도록 H Sf하였다. (0. 5%에 화쌓하는 Carboxymethyl

■cellulose와 0*2% 에 하는 EtOH 첨가)

K 황* d d ^ mouseC?. § £ S 19시20g) 를 하였다.

ffi^35* Erlich ascites carcinoma (Ehrlich),' SN-36 Leukemia(SN-36), Sarcoma 180 (S-180)

• obtained from Biological Research Institute of Tanbe Pharm. Manuf. Co., Saitama, Japan,

20 » • =f■ • 을 • 후 : i>-ArianiUc acid 켜 및 S：g55f부회 Vol. 15. No.1

t t T M t a i # 의 쇄 및 l i f t — E h r li< * . SN-36 및 S*180 휴 을 #=S- W m W i 10® f f l ^ C H e m o c y to m e te r로 f t i ! 한 i텔 * . 1 3 JBWC m 0 . 1 m l에 율 m ouse의 에 황 5 t * '

^ 7 ~ 9 0 만 에 헬 하 였 다 .

B W c f t t t * 헤 t t J M S t U l f "^— E h r lic K SN-36 및 S 사8 0 틈 율 은 흡 에 한 몇 , 24확 rai부 7 .5 m g . 5 m g . 2 * 5 i« 출 * 율 1 S 1 0 평 » f 7HPa1 ) » K ? 3 에 S E M 하 여 , :토

# 5 6 * 를 « « 하 였 다 ( 1 5 f 5 ~ 1 0 E ：)

J jf d S tf lK 의 E h r lic h , SN -36, ^ 1 3 0 황 을 황 5B황 . 7 0 만 에 ? I# ) C 7 .5 m g >

을 S 학 한 황 . 1타 H 부 터 72환 IS1 까 지 g 황 KJ으 로 를 f i 배 t 하 여 외 ® S 상S i t 와- 를 하 였 다 ( W r iK h t s ta in ) .

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A - I

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i

Fig*. 1—Anti-tumor activity of N-Subst ituted-^arsanilic acid on Sanco ma 180 (ascites)

F ig . 2—Anti-tumor activity of N-Substituted

^arsanilicacid on SN-36 Leukemiau (ascites)

i

March, 1971 m P # m 21

에 I f 한 토 —— 5 0 % 가 f i P J ¥ ( 0 . 5 % c a r b o x y m e th y l c e llu lo s 와 0 . 2 % 외 E t O H 를 놓 Sn한 0 .5 m l 짚 t t ) 의 2 ® £ L h 인 것 을 로 체 몇 하 였 다 . S-180 에 서 는 A-11, A-14 및 A-17이 # 3 S E 를 나 타 냈 고 SN -36에 서 는 A-11, A-12 및 A-14 이 은 은 떻 3S){il■를 나 타 냈 으 며 , E h r lic h 에 서 는 A-15만 이 결 협 f i l 를 나 타 냈 ■다 -

fflSfiJBtSgtt— 표1궁. 4 와 같 이 어 떤 떻 #1도 8 ：| ^ 황 1탄 ^ 부 터 ■좋 Sc 히 « 3 i S » 가 했 iJ개 1■여 12축 r최 if iS {하 나 A-11, A-14 및 A-17를 gfe카 하 고 는 4 8 ~ 7 2 환 에 8 0 ~ 1 0 0 % 로 화 였 다 •

m m m i t—— b » » ® 외

■때 A-11, A-14 및 A-17외 면1•였 다 Cplate 1 ,2 )

에 한 끊 ,i i g f b 를 털 흥 한 헬 * . f t 료 와 할 g ：||로 ；됐의 BE절 , 헬 S S S f t 의 S i@ ( v a c u o l) 초 ) K 을 i s * l

F ig . 3—Anti-fumor activity of N-Substituted-p-Arsanilio acid on Erlich ascites

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, Ehrlich

P la te 2—Denaturation oj tumor cells c&uaed by the administration

of A — 11.

P la te 1—Tumor cell at 7days after transplantations (control).

p f 빨 7 . 1 큰 * ^ ^

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A - ll , A-12 및 a-1 7의 은 , 숭 fife에 하 여 슘 닭 하 였 으 며 . 3^ 황 « 로 는 1 0 % N a O H 및 p y rid in e 울 하 는 것 이 * 히]하 였 다 .

tf-Arsanilic acid외 tK JIS S I에 최 ; ^ 된 온 ^ # 1한 로 됐 숨 된 을 ^ ^ » 하 였 다 .

1^{^} 5! K t t f f li* ( E lir lic h , SN-36. S-180) 의 4 0 W 1 있 어 서 용 ?i 한 m ouse 외 J K ；4c：§ ；은 7 ~ 9 H . 에 g i® ( iiC lO * ce lls/0, i m l ascites) 를 나 타 냈 고 1 3 ~ 1 5 0 에 ± 9 5 융 의 m o use 가 ?E C ：하 였 다 - 에 있어 서 는 S-180의 벌 S 는 A-11, A-14 및 A-17이 휴 행 ® 를 나 타 냈 고 SN -36 의 평 a 는 A-11, A-12 A-14가 ；t2 S ；f ii를 나 타 냈 으 며 E h r lic h 외 향 S 는 A-15가 불 나 타 냈 다 .

J t t t , 댄fU ：8 i 에 있어 서 흥 (s o lid tu m o r ) 에 ¥ 우한 f F 흰 , 및 liv e r catalase에 미 처 는 K • 등 울 f f i웰 하 여 fit탈 3 겨 한 다 .

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로 서 />-arsanilic acid외 amino S ^jR R S liS 7 « 율 슴^ 하 였 다(Table I)

슴®;황 ® 외 Stffi*닭I출 으 로 Ehrlich SN-36 및 S-180 쪽 울 은 홀 에 용 ？ii한 d d ^ mouse(우: ) 에 하 여 토ff닭H， 및빨 흐 짧 울 환f j힌: i램* . A-H, a-14

및 A-17은 S-180에 i총하여 , A-11, A-12, A-14 는 SN-36에 확 하 여 ；t3 S tlK로 체 벌 되 었:IL A-15는 Ehrlich에 ?학 하 여 JtiSltfK로 ?fJS되 었 다Cplate 1,2, Fig. 1-4).

t t Cohen, King and Strange ways., J, Chem. Soc., 1928. ²⁴²⁶ Lo V. Beek, J. NatL Cancer Inst., 13, 619 C1952) Games W . Ingalls, Am, Prof, Pharm., 20* 432 C1954) M. Ishidate, et. al,„ G ann, 46. 482 (1955)

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