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책임저자：전태용, 부산시 서구 아미동 1가 10번지
602-739, 부산대학교 의학전문대학원 외과학교실 Tel: 051-240-7238, Fax: 051-247-1365
E-mail: [email protected]
접수일：2007년 3월 14일, 게재승인일：2007년 4월 25일 이 논문은 부산대학교 자유과제 학술연구비(2년)에 의하여 연구 되었음.
진행성 위암으로 진단된 위의 충돌종양(선암과 신경내분비암)
부산대학교 의학전문대학원 외과학교실, 1병리학교실
박병수ㆍ조태용ㆍ서형일ㆍ김현성ㆍ김대환ㆍ전태용ㆍ김동헌ㆍ심문섭ㆍ김지연1
Gastric Collision Tumor (Adenocarcinoma and Neuroendocrine carcinoma) Diagnosed as a Advanced Gastric Cancer
Byung Soo Park, M.D., Tae Yong Jo, M.D., Hyung Il Seo, M.D., Hyun Sung Kim, M.D., Dae Hwan Kim, M.D., Tae Yong Jeon, M.D., Dong Heon Kim, M.D., Moon Sup Sim, M.D. and Jee Yeon Kim, M.D.1
The collision tumors have been reported in various organs and represent the coexistence of two adjacent but histologi- cally distinct tumors in an organ without any histological admixture. A gastric collision tumor is rare and most gastric collision tumors involve an adenocarcinoma colliding with a lymphoma. A 48-year-old man was referred to our hospital for an evaluation of dyspepsia and upper abdominal dis- comfort. Endoscopy demonstrated the presence of an ulcer- ative lesion in the gastric antrum. The biopsy specimens confirmed a pathological diagnosis of an adenocarcinoma.
After a radical subtotal gastrectomy, a thorough Histopatho- logical examination revealed a collision tumor: a well-differ- entiated adenocarcinoma in the superficial layer (mucosa, submucosa) and a poorly differentiated neuroendocrine carci- noma in the deeper layer (muscularis propria, serosa). The patient received combination chemotherapy with cisplatin and etoposide. Para-aortic lymph node enlargement was ob- served on the abdominal computed tomography scanning, 3 years after surgery. The patient underwent chemotherapy with TS-1, and the size of lymph nodes was reduced. The patient continues to do well after a follow up period of 5 years 3 months. We report this case of gastric collision tu- mor (adenocarcinoma and neuroendocrine carcinoma) with a brief review of the relevant literature. (J Korean Surg Soc 2007;73:173-177)
Key Words: Collision tumor, Neuroendocrine carcinoma, Stomach
중심 단어: 충돌종양, 신경내분비암, 위
Departments of Surgery and 1Pathology, Postgraduate School of Medicine, Pusan National University, Busan, Korea
서 론
위에서 발생하는 가장 흔한 악성종양은 선암이며, 일상 적으로 사용되는 ‘위암’이라는 용어는 위에서 발생한 선암 을 의미한다. 반면에 신경내분비암(neuroendocrine carcino- ma, NEC)은 위에서 발생하는 신경내분비종양(neuroendo- crine tumor, NET) 중 예후가 가장 불량한 악성종양으로 발 생빈도가 매우 드문 질환이다.(1)
조직학적으로 근원이 서로 다른 종양이 서로 근접해서 동일한 장기에 나타나는 경우, 2가지 유형으로 발생될 수 있다. 첫째는 두 가지 종양이 서로 혼합되며 조직학적 이행 이 나타나는 형태로 이를 혼합종양(composite tumor)이라 하 고, 둘째는 두 가지 종양이 서로 독립적으로 공존하며 조직 학적 혼합이나 이행이 나타나지 않는 형태로 이를 충돌종 양(collision tumor)이라 한다.(2) 충돌종양은 조직학적으로 근원이 서로 다른 두 가지 종양이 동일한 장기에서 서로 근접해서 동시에 발생해서 하나의 종괴를 형성하는 것으로 생각되며, 원시세포로부터 분화된 두 가지 형태의 종양세 포가 뒤섞여서 하나의 종괴를 형성하는 혼합종양과는 발생 기전이 다른 질환으로 생각되고 있다.(3)
충돌종양의 증례는 다양한 장기에서 보고되고 있으며, 위에서 보고된 충돌종양의 증례는 전 세계적으로 약 30예 가 보고되고 있다.(4) 하지만, 위의 충돌종양으로 보고된 증 례의 대부분은 선암과 림프종 혹은 선암과 유암종이 동반 된 경우였으며, 선암과 신경내분비암이 동반된 경우는 거 의 없었다. 저자들은 위에서 선암과 신경내분비암이 충돌 종양의 형태로 동반된 증례를 경험하였기에 문헌고찰과 함 께 보고하고자 한다.
Fig. 1. CT showed thickening and enhancing stomach wall on pos- terior wall of the antrum (arrowhead). Enlarged perigastric lymph nodes are noted at the posterior wall lesion of the antrum (arrow).
Fig. 2. Demonstration of Cut Space (above) of stomach cancer and macroscopic finding (below) of the area of the adenocar- cinoma and neuroendocrine carcinoma. M = mucosa layer;
MM = lamina muscularis mucosae; MP = proper muscular layer; S = serosa.
증 례
48세 남자 환자가 약 2개월간의 소화불량과 상복부 불편 감을 주소로 내원하였다. 과거력상 특이 사항은 없었으며 이학적 소견상 의식은 명료하였고 전신상태는 양호하였다.
생체 징후는 정상범위였다. 결막은 창백하지 않았고 공막 의 황달은 없었으며, 경부에서 촉지되는 림프절은 없었다.
흉부 검사상 호흡음은 깨끗하였고 심음은 규칙적이었으며, 복부 검사상 압통은 없었고, 촉지되는 종괴나 장기도 없었 다. 직장 수지검사에서도 특이소견은 없었다. 말초혈액검사 상 백혈구 7,100/mm3, 혈색소 13.4 g/dl, 혈소판 288,000/mm3 이었고 종양표지자 CEA와 CA19-9는 각각 14.1 ng/ml, 7.16 U/ml으로 CEA 수치가 다소 상승된 소견을 보였다. 위 내시 경을 시행한 결과 전정부에서 위각에 걸쳐 소만부에 침윤 형 궤양이 관찰되었으며, 조직생검을 시행하여 선암으로 진단되었다. 복부 전산화 단층촬영에서 전정부 위벽이 두 꺼워져 있었고 조영이 증가되어 있었으며, 위 주위 림프절 과 총간동맥 림프절이 커져 있었으며 타 장기로의 전이 소 견은 없었다(Fig. 1).
환자는 진행성 위선암 진단하에 개복술 시행하였다. 수술 소견상 전정부에서 위각에 걸쳐 외측으로 돌출한 궤양성 종괴를 관찰할 수 있었으며, 총간동맥림프절의 크기가 커 져 있는 소견을 보였다. 위아절절제술 및 D2 림프절절제술 을 시행하였으며 담낭절제술을 시행하였다. 절제 위암조직 에 대한 육안적 소견상 병변은 전정부에서 위각부에 걸쳐 3.7×3.0 cm의 궤양 침윤형 병변으로 관찰되었다(Fig. 2). 조
직검사상 장형의 선암이 점막과 점막하층에 국한되어 있었 고, 선암의 아래에 인접하여 장막층까지는 chromogranin A (CgA)와 neuron specific enolase (NSE) 양성 소견을 보이고 (Fig. 3B), 종양의 이형성이 유암종과 감별되는 저분화도의 신경내분비암이 분포하고 있었다(Fig. 3A). 두 종양조직의 이행이나 혼합 소견은 관찰되지 않았다. 절제된 림프절 30 개 중에서 암세포가 전이된 림프절은 7개로, 모두 신경내분 비암이 전이된 것으로 확인되었다.
환자는 수술 후 별다른 합병증 없이 퇴원하였으며, 종양 표지자 CEA도 정상(2.38 ng/ml)으로 회복하였다. 환자는 항 암화학요법(cisplatin, etoposide)을 6회 시행하였고, 이후 주 기적 경과 관찰하던 중 3년째 되는 시점에 종양표지자 CEA 가 상승(27.2 ng/ml)하였으며, 복부 전산화 단층촬영에서 대 동맥주위 림프절이 25×18 mm로 관찰되었다. 6개월 후 시 행한 복부 전산화 단층촬영에서 대동맥 주위 림프절 크기 가 41×30 mm으로 증가하고 종양표지자 CEA가 153.4 ng/ml 으로 지속적으로 상승하는 소견을 보여 항암화학요법 시도 를 결정하였다. 항암화학요법(oxaliplatin, leucovorin, 5- FU) 을 3회 시행 후 복부 전산화 단층촬영에서 림프절 전이가 더욱 진행하였으며, 복강동맥 주변까지 침윤한 소견을 확 인하였다. 항암제를 변경한 후 항암화학요법(paclitaxel, cis- platin)을 3회 시행하고 복부 전산화 단층촬영 결과 이전과 큰 변화를 보이지 않았다. 이후 항암제를 TS-1으로 변경한 후 항암화학요법을 3회 시행하고, 복부 전산화 단층촬영 결 과 가장 큰 림프절인 대동맥 주위 림프절이 29×24 mm로 감소를 관찰할 수 있었으며, TS-1 항암화학요법을 4회 추가 하였다. 현재 환자는 림프절 전이 이외에 국소재발이나 원 격전이의 증거가 없는 안정병변(stable disease)으로 5년 3개 월째 추적 관찰 중이다.
Fig. 3. Higher power view demonstrates the close apposition of the adenocarcinoma (A) and poorly differentiated endocrine component (N) but not intermingling (H&E stain, ×200). (B) The tumor cells showing endocrine differentiation are highlighted by the chromog- ranina stain (asterisk) (immunohistochemical stain for CgA, ×40).
고 찰
인체의 특정 장기에서 발생하는 종양은 다른 종류의 종 양과 동반해서 발생하기도 하는데, 특성이 서로 다른 두 가 지 종양이 같이 발생해서 하나의 종괴를 형성하는 경우는 매우 드물다. 이 경우 병리조직학적으로 혼합종양(compos- ite tumor)과 충돌종양(collision tumor)으로 구분해서 기술한 다. 조직학적 관점에서 혼합종양은 여러 방향으로 분화 능 력이 있는 원시 세포로부터 발생한 두 가지 형태의 종양세 포가 서로 뒤섞여서 하나의 종괴를 형성하는 것으로 생각 되며, 조직학적 이행이 흔히 나타날 수 있다. 반면에 충돌종 양은 기원이 서로 다른 두 종류의 원시세포로부터 종양이 개별적으로 발생해서 서로 혼합하지 않고 하나의 종괴를 형성하는 것으로 생각되며, 조직학적 이행이 관찰되지 않 는다.(5) 하지만, 위선암과 십이지장 신경내분비암의 충돌 종양을 유전학적 관점에서 연구한 Fukui 등(6)에 의하면, 선 암과 신경내분비암에서 동일한 유전자 돌연변이를 관찰할 수 있었고, 이러한 소견을 근거로 충돌종양을 구성하는 두 종류의 암세포는 동일한 상피줄기세포(epithelial stem cell) 에서 유래한 질환이라고 보고하고 있다. 충돌종양을 구성 하는 종양세포의 기원이 서로 다른 상피줄기세포에서 유래 한 것인지 혹은 동일한 상피줄기세포에서 유래하는 것인지 에 대해서는 앞으로 좀 더 적극적인 연구와 자료가 필요할 것으로 생각된다.
위의 충돌종양은 증례로 소개될 만큼 드문 질환 군이며, 문헌고찰에 의하면 전 세계적으로 약 30예가 보고되었 다.(4) 발표된 증례의 절반 이상은 선암과 임파종 혹은 선암 과 유암종이 동반된 경우였으며, 선암과 신경내분비암이
동반된 경우는 거의 없었다. 위장관의 점막에서 발생하는 선암은 위에서 발생하는 악성종양의 대부분을 차지한다.
일상에서 사용하는 ‘위암’이라는 용어는 위에서 발생한 선 암을 의미한다. 반면 위장관 신경내분비세포에서 발생하는 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET)은 발생빈도가 매우 낮을 뿐만 아니라, 조직 분화도에 따라 광범위한 조직 양상으로 나타나게 된다. 이러한 조직 다양성으로 인하여 신경내분비종양(NET)은 지금까지 10여 가지 이상의 다양 한 명칭으로 기술되어져 왔다. 신경내분비종양(NET)은 최 근 WHO 분류에 따라, 양성 고분화 신경내분비 종양(well differentiated NET with benign), 저악성도 고분화 신경내분 비 종양(well differentated NET with low grade malignant), 고 악성도 저분화 신경내분비암(poorly differentiated NEC with high grade malignant)으로 분류하게 되었다.(7) 전통적으로 사용되는 유암종(carcinoid)이라는 용어는 양성 혹은 악성도 여부에 따라 각각 첫 번째, 두 번째 분류에 포함되지만, 본 증례에서 관찰된 신경내분비암(NEC)은 세 번째 분류에 해 당하며, 폐에서 발생하는 소세포암과 비슷한 임상적, 조직 학적 특성을 보이기 때문에 ‘신경내분비 소세포암’ 혹은
‘소세포암’이라 불리기도 한다.(8)
신경내분비암은 면역조직화학염색에서 신경내분비성 표 지자인 chromogranin A, synaptophysin, NSE 등이 하나 이상 양성소견을 보이는 경우 진단하게 된다.(9) 본 증례에서는 궤양성 종괴의 상부에서 장형의 선암이 관찰되었지만, 궤 양성 종괴의 기저부에 위치하는 종양세포가 신경내분비성 표지자 NSE, chromogranin A에 대해 양성 반응을 나타내었 기 때문에 신경내분비암으로 진단할 수 있었다. 그리고 이 들 두 가지 종양세포 사이에는 조직학적 혼합이나, 이행이 관찰되지 않았기 때문에 위에서 발생한 선암과 신경내분비
암의 충돌종양을 진단하게 되었다(Fig. 3).
위에 발생하는 신경내분비암의 대부분은 진단 당시 림프 절 전이가 있으며, 간이나 뼈로 원격전이가 흔히 일어나기 때문에 평균 생존율은 1∼2년 정도에 지나지 않는다고 보 고되고 있다.(10) 본 증례의 경우에서도 선암은 점막과 점 막하층에는 국한되었지만, 신경내분비암은 장막 침범과 림 프절 전이소견을 이미 나타내었다. 문헌에 의하면(11), 혼합 종양이 림프절로 전이되는 경우 두 가지 종양세포가 모두 관찰될 수 있지만, 충돌종양이 림프절로 전이를 하는 경우 한 가지 종양세포만 관찰되는 특성을 보인다고 알려져 있 는데, 본 증례의 경우에서도 림프절에서는 신경내분비암 세포만 관찰되었다. 위에서 발생한 선암과 유암종의 충돌 종양을 보고한 Morishita 등(4)에 의하면 선암의 성상이나 분화도가 유암종보다 예후에 더 영향을 미칠 것으로 보고 하고 있으나, 이는 전형적인 유암종의 예후가 선암에 비하 여 좋기 때문이라고 생각된다. 하지만, 본 증례의 경우에서 선암은 점막하층에 국한된 반면에 신경내분비암은 장막을 침범하고 림프절 전이가 있는 진행된 상태임을 감안할 때 신경내분비암의 성상이 예후에 중요하게 작용할 것으로 생 각되었으며, 환자는 신경내분비암에 근거한 치료를 시행하 였다.
위에 발생한 신경내분비암의 치료는 외과적 절제를 기본 으로 한다. 간 전이와 같은 원격전이가 있는 경우에도 위절 제와 함께 가능하다면 간 절제도 같이 시행하는 것이 효과 적 치료라고 알려져 있다.(12) 특히 진행된 경우 외과적 위 절제와 함께 항암화학요법의 중요성이 강조되고 있다.(13) 위에 발생한 신경내분비암 발생빈도가 적어서 아직까지 유 용한 항암화학요법은 정립되지 않았다. 위에 발생한 신경 내분비암은 폐에서 발생한 소세포암과의 유사성으로 인해 cisplatin, doxorubicin 그리고 vincristine을 이용한 항암화학 요법이 보고되었는데, 특히 Futagami 등(14)은 위절제술 후 시행한 cisplatin과 etoposide 병용요법으로 간전이의 96%, 폐전이의 81%가 감소하였다고 보고하였다. 본 증례에서도 cisplatin, etoposide 항암화학요법을 시행하였으며, 이로 인 해 수술 직후 3년간 좋은 결과를 얻을 수 있었다. 이후 환자 의 경과는 양호하였으나 대동맥 주위 림프절이 지속적으로 커지는 소견을 보여 림프절 재발이 강력히 의심되었다. 이 후 몇 가지 항암화학요법을 시도하였으나 별 반응이 없었 고, TS-1을 투여한 이후 림프절 크기 감소를 관찰할 수 있었 다. 신경내분비암에 대한 TS-1의 효과는 현재 몇몇 증례를 통해 보고되고 있는데, 이에 대해서는 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.(15,16)
이상에서 살펴본 바와 같이 위에서 선암과 신경내분비암 이 충돌종양으로 존재하는 것은 매우 드문 질환이며 국내 외의 보고가 거의 없었다. 저자들은 상복부 동통을 주소로 내원한 48세 남자환자에서 위절제술 후 선암과 신경내분비 암의 충돌종양으로 진단되어 항암화학요법 시행 후 문맥대
정맥 주위 림프절 전이 이외에 국소재발이나 다른 원격전 이의 증거 없이 5년 3개월째 추적 관찰 중인 예를 경험하였 기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
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