제 10, 11 장
산과유전학 , 산전진단 및 상담
설현주
신생아의 1-3% 는 선천적 구조적 결함을 가지고 출생
습관성 유산 , 태아 기형의 원인으로 여러 유전자변이가 알려져 있음 .
유전자 진단 결과는 윤리적 , 법적 , 사회적 결과를 가져올 수 있으므로 적절한 유전상담이 중요 .
유전 질환의 종류와 출생 결함
* 원인에 따른 분류
① 염색체 이상 ( 예 , 다운증후군 )
② 단일유전자질환 ( 예 , 혈우병 , 근이영양증 )
③ 다유전자성 (polygenic)/ 다인자성 (multifactorial) 질 환 : 대부분의 선천성 기형이 속함 ( 예 , 수두증 , 무뇌 증 , 이분척추 , 입술갈림증 , 심장결함 , 유문협착 , 제대 탈출 등 )
④ 결함유발물질에 의한 질환
유전 질환의 종류와 출생 결함
* 출생 결함의 기전에 따른 분류
① 기형 (malformation): 비정상적인 유전자에 의한 결함
② 변형 (deformation): 정상 유전자이나 자궁의 환경에 의 한 물리적 힘으로 비정상적으로 발달 ( 예 , 양수과소증 )
③ 파열 (disruption): 정상 유전자이나 특정 손상에 의한 변 형 ( 예 , 양막 파열에 의한 하지 결함 )
유전 질환의 종류와 출생 결함
* 복합적인 구조적 결함이나 발달 이상의 분류
① 증후군 (syndrome): 같은 원인에 의한 여러 결함의 집 합 ( 예 , 다운증후군 )
② 서열 (sequence): 순서적 결함 ( 예 , 양수과소증에 의 한 변형 )
③ 연관 (association): 원인이 같지는 않으나 특정한 결함 이 동시에 자주 보이는 것
보통염색체 우성유전 (autosomal dominant)
Achondroplasia
Acute intermittent porphyria Adult polycystic kidney disease Antithrombin III deficiency
BRCA1 and BRCA2 breast cancer Ehlers-Danlos syndrome
Familial adenomatous polyposis Familial hypercholesterolemia
Hereditary hemorrhagic telangiectasia Hereditary spherocytosis
Huntington disease
Hypertrophic obstructive cardiomyopathy Long QT syndrome
Marfan syndrome Myotonic dystrophy
Neurofibromatosis type 1 and 2 Tuberous sclerosisvon
Willebrand disease
단일유전자질환 (single gene disorders, Mendelian disorders)
보통염색체 열성유전 (autosomal recessive)
α1-Antitrypsin deficiency
Congenital adrenal hyperplasia Cystic fibrosis
Gaucher disease Hemochromatosis Homocystinuria Phenylketonuria Sickle cell anemia Tay-Sachs disease
Thalassemia syndromes Wilson disease
X-linked
Androgen insensitivity syndrome Chronic granulomatous disease Color blindness
Fabry disease
Fragile X syndrome
Glucose-6-phosphate deficiency Hemophilia A and B
Hypophosphatemic rickets
Muscular dystrophy—Duchenne and Becker Ocular albinism type 1 and 2
염색체 검사법
세포분열중기 (metaphase) 의 세포
혈액이나 양수세포는 일정기간 배양이 필요
검사법
• 띠염색 (banding)
• 형광제자리부합법 (fluorescent in situ hybridization)
• Southern blotting
• Polymerase chain reaction (PCR)
• 비교유전체부합법 (comparative genomic hybridization)
염색체의 수적 이상
홀배수체 (aneuploidy)
세염색체 (trisomy), 홑염색체 (monosomy), 홑배수체 (haploidy), 다배수체 (polyploidy)
세염색체
① 감수분열시 비분리 (nondisjunction) 에 의해 발생 .
② 모체의 연령이 높아질수록 증가 .
③ 대부분 홀배수체 임신은 조기에 유산되고 일부 세염색체만 이 임상에서 발견
④ 13, 18, 21 세염색체 증후군
염색체의 수적 이상
홑염색체 터너증후군
모체의 나이와의 연관성은 밝혀진 바 없다 .
배수성이상
대부분 초기에 유산
홀배수체와 부계의 나이와는 연관성이 없다 .
21 세염색체 증후군 (trisomy 21 syndrome)
21 세염색체 증후군 (trisomy 21 syndrome)
다운증후군
① 빈도 : 1/700-1,000 신생아
② 비분리현상에 의한 재발 위험율 , 1%
③ 모체의 연령과 연관
18 세염색체 증후군 (trisomy 18 syndrome)
에드워드 증후군
① 빈도 : 1/6,000-8,000 신생아
② 대부분 유산 또는 태아사망
13 세염색체 증후군 (trisomy 13 syndrome)
파타우 증후군
① 빈도 : 1/20,000 신생아
47,XXY
클라인펠터 증후군
① 빈도 : 1/600 남자
② 큰키 , 정상 지능 , 일부 발달장애
③ 불임
47,XXX
① 빈도 : 1/1,000 여자
② 정상 외모 , 큰키
③ 정상 생식력 , 지능은 클라인펠터증후군과 유사
47,XYY
① 빈도 : 1/1,000 남자
② 큰키 , 정상 생식력 , 다소 낮은 지능
45,X
생존가능한 유일한 홑염색체
① 빈도 : 1/5,000 신생아
② 작은 키 , 심장결함 , 정상 지능 범위
③ 90% 에서 난소 부전
염색체의 구조적 이상
1. 염색체 전위 (chromosomal translocations) 상호전위 (reciprocal translocations)
로버슨형전위 (Robertsonian translocation) 2. 염색체 역전 (chromosomal inversions) 3. 염색체 결손 (chromosomal deletions) 4. 고리염색체 (ring chromosome)
5. 염색체 섞임증 (chromosomal mosaicism)
비멘델 유전
1. 삼핵산반복질환 (trinucleotide repeat disorder) 유약 X 증후군 (fragile X syndrome)
근육긴장퇴행위축 (myotonic dystrophy) 헌팅턴병 (Huntington disease)
2. 각인 (imprinting)
3. 단부모이체증 (uniparental disomy)
4. 사립체유전 (mitochondrial inheritance)
다인자성 혹은 다유전자성 결함
1. 심장결함 (cardiac defects)
2. 신경관결손 (neural tube defects):
– 신경관 결손의 가족력
– 특정 환경 인자에의 노출 : 당뇨병 ( 고혈당 ), 고체온 , 약물
– 신경관 결손을 동반한 유전 증후군의 병력 – 고위험의 민족 또는 지역
유전상담과 산전진단
• 유전적 또는 선천적 질환의 고위험군을 위한 산전진단
• 위험 요소가 없는 일반 임신부를 위한 산전진단
염색체 이상 임신의 고위험군
a
All women, regardless of age, should have the option of invasive testing (American College of Obstetricians and Gynecologists).
Singleton pregnancy and maternal age older than 35 at delivery
aDizygotic twin pregnancy and maternal age older than 31 at
delivery
Previous autosomal trisomy birth Previous 47,XXX or 47,XXY birth
Patient or partner is carrier of chromosome translocation Patient or partner is carrier of chromosomal inversion
History of triploidy
Some cases of repetitive early pregnancy losses Patient or partner has aneuploidy
Major fetal structural defect by sonography
일반 임신부의 유전 선별검사
1. 다운증후군의 선별검사
임신 제 1 삼분기의 다운증후군 선별검사 임신 제 2 삼분기의 다중 표지자 선별검사 임신 제 2 삼분기의 초음파선별검사
2. 신경관결손 (neural tube defects) 모체혈청에서의 α- 태아단백 선별검사 초음파검사
신경관결손
Neural tube defects
(NTDs)
주수에 따른 alpha-fetoprotein (AFP) 의 농도
신경관결손의 선별검사 (AFP)
higher levels of AFP in maternal serum and amnionic fluid
신경관결손의 선별검사
Amniocentesis
to determine the amnionic fluid AFP level an assay for acetylcholinesterase
if positive, diagnostic of a NTD
Elevated Levels
Underestimated gestational age Multifetal gestation
Fetal death
Neural-tube defects Gastroschisis
Omphalocele
Low maternal weight Pilonidal cysts
Esophageal or intestinal obstruction
Liver necrosis Cystic hygroma
Sacrococcygeal teratoma
Some Conditions Associated with Abnormal
Maternal Serum Alpha-Fetoprotein Concentrations
Urinary obstruction
Renal anomalies—polycystic kidneys, renal agenesis
Congenital nephrosis
Osteogenesis imperfecta Congenital skin defects Cloacal exstrophy
Chorioangioma of placenta Placental abruption
Oligohydramnios Preeclampsia Low birthweight
Maternal hepatoma or teratoma
Some Conditions Associated with Abnormal
Maternal Serum Alpha-Fetoprotein Concentrations
Low Levels Obesity
aDiabetes
aChromosomal trisomies
Gestational trophoblastic disease Fetal death
Overestimated gestational age
a
Adjustments in formula used to calculate risk.
다운증후군
Down syndrome
and other aneuploidies
다운증후군 선별검사
임신 제 1 삼분기의 다운증후군 선별검사
1. Nuchal translucency (NT, 태아목덜미투명대 )≥3.5 mm
2. Maternal serum marker (PAPP-A, hCG)
Down Syndrome Any Aneuploidy
Maternal Age Midtrimester Term Midtrimester Term
35 1/250 1/384 1/132 1/204
36 1/192 1/303 1/105 1/167
37 1/149 1/227 1/83 1/130
38 1/115 1/175 1/65 1/103
39 1/89 1/137 1/53 1/81
40 1/69 1/106 1/40 1/63
41 1/53 1/81 1/31 1/50
42 1/41 1/64 1/25 1/39
43 1/31 1/50 1/19 1/30
44 1/25 1/38 1/15 1/24
45 1/19 1/30 1/12 1/19
Singleton Gestation—Maternal Age-Related Risk for Down
Syndrome and Any Aneuploidy at Midtrimester and at Term
침습적 산전 진단
1. 임신중기 양수천자 (second-trimester amniocentesis)
2. 용모막융모생검 (chorionic villus sampling, CVS) 3. 경피제대혈채취 (cordocentesis, percutaneous
umbilical cord blood sampling, PUBS) 4. 태아조직 생검 (fetal tissue biopsy)
5. 착상 전 유전진단 (preimplantation genetic diagnosis)
6. 모체순환내의 태아세포 (fetal cells in the maternal circulation)
양수천자
• 임신 15-20 주 사이
• 합병증 : 일시적인 질출 혈 , 양막파수 , 융모양 막염 , 태아 손상
• 태아손실 , 0.5%
융모막융모생검
• 임신 10-13 주
• 임신초기에 결과를 확인 할 수 있는 장점
• 합병증 : 질출혈 , 생식 기감염 ,
경피제대혈채취 ( 탯줄천자 )
• 염색체 검사 , 대사와 혈액 학적 연구 , 산염기 분석 , 바이러스 배양 , PCR 등
• 합병증은 양수천자와 동일
• 태아사망률 , 1.4%
Quiz
1. 22 세 임신 16 주 임신부의 혈중 AFP 가 정상의 3 배로 확인되었다 . 처치는 ?
2. 임신 17 주 , 27 세의 임신부가 Quad 검사에서 다운증후 군 위험도가 1:150 으로 증가되어 있었다 . 임신부는 평 소 월경이 불규칙적이었다 . 처치는 ?
3. 임신 17 주 , 40 세 임신부가 Quad 검사에서 다운증후 군 위험도가 1:80 으로 증가되어 있었고 초음파검사에서 태아 크기는 주수에 합당하였다 . 처치는 ?