퇴행성 관절염은 가장 흔히 보는 관절염으로 인구의 고령 화 추세에 따라 그 빈도와 질환이 미치는 사회적 손실은 날이 갈수록 커지고 있다. 그러나 그간 퇴행성 관절염이 ‘늙 으면 생기는 병’이라는 인식하에 큰 관심을 얻지 못해 왔던 것도 사실이다. 아직까지 명확한 병태 생리가 밝혀지지 않 은 만큼 그 치료의 길도 요원해서 현재는 고식적인 증상 완화에만 역점을 두고 있는 실정이다. 다른 관절염의 치료 와 마찬가지로 퇴행성 관절염의 치료도 개념적으로는 두 가지 측면을 생각해야 한다. 첫 번째는 통증 완화의 측면이 고 두 번째는 관절 파괴 및 변형의 예방과 치료의 측면이다.
본 논문에서는 최근 대두되고 있는 골관절염 경과 조절제
(disease modifying anti-osteoarthritis drug, DMAOD)의 개념 과 연골 이식에 대한 소개를 다루기로 한다. 약물 치료로 정상적인 연골의 재생을 시도한다는 생각은 20년 전부터 있어 왔다. DMOAD은 단순한 진통 효과만 있는 기존의 약 제와는 달리 동물 실험에서 관절의 재생을 돕거나 관절 구 조와 기능을 유지하는 작용을 가지는 약제로 정의한다. 원 칙적으로 이들 약제의 작용은 서서히 나타나고 그 지속 기간은 약제를 끊어도 수주에서 수개월 이상 유지되어야 한다.
1. 관절 내 주사
퇴행성 관절염의 치료에 가장 많이 쓰이는 관절 내 주사 약제는 스테로이드와 hyaluronic acid 제제이다. 스테로이드 가 ‘뼈주사’라는 통칭으로 불리며 반짝 효과는 있지만 관절 을 상하게 하는 약이라는 부정적인 대중적 인식이 있는 반 면 hyaluronic acid는 ‘관절 영양제’로 불리며 관절의 구조를 복원시키는 효과까지 있는 것으로 인식되고 있다. 그러나 이런 일반적인 인식은 상당 부분 부정확하다.
1) 스테로이드: 많은 위약 대조 임상시험에서 엄지손가 락 기저부와 종창이 있는 슬관절의 퇴행성 관절염에서는 효과가 있는 것이 입증되었지만 효과의 지속 기간이 3∼4 주 정도로 짧고 반복 주사하는 경우 관절의 손상을 가속화 할 수 있다는 우려 때문에 남용하지 않도록 한다. 스테로이 드가 퇴행성 관절염의 연골 손상에 미치는 영향에 대해서 는 논란이 많은데 일부의 증례 보고에서 관절의 파괴가 가 속화되었다고 한 반면 어떤 보고들은 장기간 반복 투여 시 에도 관절 구조에 영향이 없다고 보고하고 있다.
1,2)실제로 동물의 퇴행성 관절염 모델 실험에서는 관절의 염증을 가 라앉히고 연골의 파괴를 억제한다는 결과들도 많이 있다.
일반적으로 동일 관절에서는 3개월 이상의 간격을 두고 주사할 것이 권장되는데 여기에 대한 객관적인 데이터는 없다.
2) Hyaluronic acid: 관절 활액은 점성이 매우 높은데 관 절 표면의 마찰을 최소화하고 정상적으로 관절을 움직이는 데 중요한 기능을 한다. Hyaluronic acid는 1∼5×10
6달턴 정도의 고분자량 물질로 다양한 길이의 nonsulfated poly- meric chain으로 이루어진 다당류이다. 그 구성 성분은 N- acetylglucosamine과 glucuronic acid로 이루어지는데 정상적
퇴행성 관절염의 경과 조절 약제
한림대학교 의과대학 강동성심병원 내과
김 현 아접수일: 2002년 8월 23일, 게재승인일: 2002년 9월 2일 책임저자: 김현아, 서울시 강동구 길동 445
ꂕ 134-701, 한림대학교 강동성심병원 내과 Tel: 02-2224-2344, Fax: 02-478-6925 E-mail: kimha@hallym.ac.kr
Disease Modifying Anti-osteoarthritis Drug, D M A O D
Hyun Ah Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Hallym University, Kangdong Sacred Heart Hospital, Seoul, Korea
Only recently has there been any significant progress in the treatment of osteoarthritis. There has been a concept that, like in rheumatoid arthritis, treatment for osteoarthritis should alter the course of the disease as well as its symptoms. As osteoarthritis represents one of the prototype chronic diseases that spans decades in progression, it has been very difficult to prove any disease modifying effect of a given agent in humans. Therefore, any agent that shows structure-modifying effect in animal is deemed disease-modifying in current practice. This review presents the currently available disease- modifying anti-osteoarthritis drug (DMOAD) as well as pro- mising agents that has not been tried in humans yet. (J
Korean Assoc Pain Med 2002;1:109-113)
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Key Words: Disease-modifying, Osteoarthritis
으로 관절 활액뿐 아니라 피부, 연골 등 여러 조직의 기질을 형성한다.
3)퇴행성 관절염에서는 염증 반응의 결과로 생기 는 분해 효소들의 작용으로 hyaluronic acid의 분해가 촉진 되고 활액의 점성이 떨어지면서 결과적으로 관절 표면의 원활한 운동이 제한을 받게 된다. 이것이 하나의 악순환 고 리를 형성하면서 퇴행성 관절염의 연골 손상을 가중시킬 것으로 생각하여 외부에서 부족한 hyaluronic acid를 보충해 주려는 시도가 있어 왔다. hyaluronic acid의 효과는 말과 같 은 동물에서의 효과가 먼저 입증되었는데 골관절염의 동물 실험 모델들에서 hyaluronic acid를 외부에서 주입하는 경우 내인성 hyaluronic acid의 생성을 촉진시키고 연골 proteo- glycan의 합성을 촉진하며 arachidonate 분비를 억제하고 prostaglandin E2의 생성을 억제시키는 것으로 보고되고 있 다. 이렇게 외부에서 hyaluronic acid를 보충해주는 방법을 viscosupplementation 이라고 명명하고 최근 미국의 FDA에 서도 진통제로 효과를 못 보는 무릎 퇴행성 관절염 환자의 통증 억제제로 인정된 바 있다.
그러나 hyaluronic acid를 골관절염의 치료제로 널리 이용 하기 전에 유의해야 할 점이 몇 가지 있다. 양을 대상으로 한 동물 실험에서 hyaluronic acid는 통증 억제 효과가 있었 지만 조직 검사 결과 골극의 형성은 오히려 증가되었다.
4)이것은 hyaluronic acid의 진통 효과로 인하여 오히려 운동 량은 더 늘기 때문에 생기는 일종의 진통성 관절증(anal- gesic arthropathy)으로 생각된다. 또 개를 대상으로 한 동물 실험에서는 hyaluronic acid 치료 시 대조군에 비해 연골의 proteoglycan이나 uronic acid의 합성은 오히려 줄어 장기간 사용 시 오히려 연골의 파괴를 가속화할 위험이 있음을 시 사했다.
사람의 골관절염을 대상으로 한 믿을 만한 임상 연구는 많지 않다. 110명의 환자를 대상으로 한 연구 결과에서 주 사 4주 후 휴식 시 통증 정도는 대조군과 비교해서 차이가 없었으나 운동 후 통증은 hyaluronic acid 군에서 현저한 호 전을 보였다. 또한 49주 경과 후 평가했을 때 대조군에 비해 hyaluronic acid 군은 현저한 기능의 호전을 보였다.
5)100명 의 환자를 대상으로 한 다른 임상 시험에서는 60세 이상의 환자, 그리고 Lequesne index 10 이상의 비교적 심한 증상을 호소하는 환자에서 viscosupplementation의 효과가 더 현저 함을 볼 수 있었다.
6)가장 최근의 연구로 120명의 슬관절 퇴행성 관절염 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 hyaluron- ic acid 매주 1회 3주간 주사 치료 시 diclofenac 군에 비해 휴식기 통증은 동등한 효과를 보였고 운동 시 동통과 기능 은 조금 더 우수한 효과를 보임이 보고된 바 있다.
7)캐나다 의 개원가들을 대상으로 한 최근의 field survey에서 hy- aluronic acid의 효과는 일반적으로 80% 정도의 환자에서 나 타나고 평균 반응 지속 기간은 8.2개월로 보고되었다.
8)2.7% 정도의 환자에서 주사 부위의 국소 반응이 나타났지 만 전신 반응은 없었다. 그러나 임상 경험상 알레르기 반응 과 유사한 경한 전신 반응이 나타나는 경우가 있다.
이렇게 동통과 염증에 대한 임상적 효과가 어느 정도 인 정되고 있는 반면 사람의 퇴행성 관절염 연골 보호에 대한 hyaluronate의 효과는 불투명하다. 오히려 위에서 언급한 진 통성 관절증의 위험성도 우려가 되고 있다. hyaluronate의 효과는 연골 기질에 대한 효과뿐 아니라 면역 조절의 기능 도 있는 것으로 알려져 있는데 단핵 세포의 탐식 작용과 백혈구의 이동을 억제하며 free radical 제거 기능도 갖는 다.
9)한 연구에서 39명의 슬관절 퇴행성 관절염 환자에게 hyalgan 주사를 1주 간격 3회 주사하는 치료를 3개월 간격 으로 3회 반복 실시한 후 1년 후 관절경 검사로 연골 구조의 변화를 관찰한 결과 대조군에 비해 동통과 보행 기능 등의 임상적 소견뿐 아니라 관절경으로 관찰한 연골 손상 정도 도 적었다는 것이 보고되어 이 약제가 사람에서 연골 보호 작용을 할 가능성이 처음으로 제기되었다.
10)그러나 이 연 구에서 단순 방사선 촬영으로 관찰한 관절강 협착 정도는 유의한 차이가 없었다는 점과 관절경에 의한 연골 병변 정 도 평가에 대해서는 아직도 이견이 많다는 점을 염두에 두 어야 할 것이다. 최근의 다른 연구에서 슬관절 퇴행성 관절 염에서 hyalgan을 1주 간격 5회 주사한 환자와 steroid 주사 한 환자를 6개월 후 연골 조직 검사로 비교한 결과 hy- aluronate 치료 환자에서 연골 조직의 성상이 유의하게 우수 했다는 것이 보고되었다.
11)그러나 사람의 퇴행성 관절염에 서 hyaluronate가 가지는 연골의 구조 변화 효과를 객관적으 로 증명하기 위해서는 장기간에 걸친 임상 연구가 필요할 것으로 생각된다. hyaluronate의 연골 보호 효과에 대해 가 장 문제가 되는 부분은 1회 주사 후 관절 내 반감기가 17시 간∼1.5일 정도로 짧고 주사 후 관절액내 농도 증가가 10%
정도에 지나지 않아 장기간의 효과를 설명하기 어렵다는 점이다.
12)2. Glucosamine/chondroitin sulfate
Glucosamine/chondroitin sulfate는 미국에서 ‘The arthritis cure’라는 책이 관절염 환자들에게 주목을 받으면서 최근 몇 년 사이 골관절염의 치료제로 일반인들에게 선전되고 선풍적인 인기를 끌고 있다. 이 약은 빠른 시일에 슈퍼마켓 판매대를 독점한 화제의 약이지만 다른 대체 치료가 그렇 듯 아직 믿을 만한 임상 연구 결과는 많지 않다.
Glucosamine은 proteoglycan이나 glycosaminoglycan과 같
은 결합 조직의 여러 가지 구성 성분의 기본이 되는 아미노
단당류이다. 관절 연골 기질에도 풍부하게 함유되어 있는
glucosamine은 세포 배양 조건에서 연골 세포 안으로 함입
될 뿐 아니라 연골의 proteoglycan의 합성을 증진시키는 것
으로 보고되고 있다.
13)초기의 임상 연구들에서 비교적 일관성 있게 통증과 기 능 향상에 대한 효과는 관찰되고 있다. 178명의 중국인 환 자를 대상으로 한 임상 연구에서는 경구 glucosamine sulfate 의 효과를 ibuprofen과 비교 관찰했는데 두 군 사이에 효능 의 차이는 없었지만 ibuprofen 군에서 더 많은 부작용이 있 는 것으로 관찰되어 glucosamine이 비스테로이드성 항염제 (non- steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)에 비해 효능 은 동등하면서 부작용이 적은 약제로 작용할 가능성이 처 음으로 제시되었다.
14)Glucosamine에 대해 나온 결과 중 가 장 주목할 만한 결과는 최근 유럽에서 나온 보고로 212명의 슬관절 퇴행성 관절염 환자에게 1일 1,500 mg sulphate oral glucosamine을 3년간 투여한 결과 위약 군에 비교하여 Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) 골관 절염 지수로 본 증상의 호전과 함께 방사선 상 관절강 협착 을 현저히 억제했다는 것이다.
15)이것은 경구 약제로 슬관 절 퇴행성 관절염의 연골 보호 효과를 증명한 최초의 보고 인데 연구의 구성이 우수하고 비교적 많은 수의 환자를 퇴 행성 관절염의 경과를 보기에 적절히 긴 기간 추적한 연구 라는 점에 의의가 있다. 그러나 두 군 사이의 관절강 협착 정도의 차이가 0.25 mm로 극히 미미한 점에서 실제적인 효 용성에 대한 의문과 함께 퇴행성 관절염의 경과 조절 약제 를 증명하는 것이 얼마나 어려운 작업인지를 실감하게 한 다. Glucosamine의 연골 보호 작용 기전은 아직 잘 밝혀져 있지 않으나 최근의 보고에서 연골 분해 cytokine인 inter- leukin-1 (IL-1)이 연골 세포 proteoglycan 합성 억제에 미치는 영향을 상쇄하는 것이 관찰되었고 IL-1에 의한 연골 기질 분해 물질들인 stromelysin, nitric oxide, PGE2의 합성도 억제 하였다.
16)Chondroitin sulfate는 흔히 glucosamin과 함께 복합체의 형 태로 판매되고 있다. glucosamine처럼 퇴행성 관절염의 통 증 조절에는 효과가 있는 것으로 보고되고 있으나 연골 보 호 효과에 대해서는 데이터가 없다. 현재 미국 국립보건원 에서 glucosamine 단독, chondroitin sulfate 단독, glucosa- mine/chondroitin sulfate 복합체, 그리고 위약의 효능을 시험 하는 임상 연구가 진행 중이다.
3. 시판되는 약제들
1) Diacerhein/Rhein: Anthraquinole 유도체로 연골 세포
배양 시 IL-1이 가지는 연골 분해 기능을 상쇄하는 것이 중 요한 작용 기전으로 알려져 있고 이외에도 TGF-β의 생성 을 촉진하고 개의 퇴행성 관절염 모델에서 연골의 파괴를 현저히 억제하는 것이 보고된 바 있다.
17)사람을 대상으로 한 연구에서는 슬관절 퇴행성 관절염 환자 484명을 대상으 로 한 16주간의 randomized controlled trail이 가장 최근의 신
빙성 있는 결과인데 100 mg/일 용량의 diacerhein을 복용한 환자에서 위약군에 비해 통증과 기능의 호전이 관찰되었 다.
18)이 연구에서 50 mg/일이나 150 mg/일의 용량은 위약 군에 비해 호전의 경향은 있었지만 통계적으로 유의한 차 이는 없었다는 점이 흥미롭다. 연골 보호 효과에 대한 임상 연구로는 507명의 고관절 퇴행성 관절염 환자를 대상으로 한 ECHODIAH trial이 가장 유명한데 3년간 진행된 이 연구 에서 diacerhein 복용군은 위약군에 비해 관절강 협착이 유 의있게 억제된 것으로 나타났다. 그러나 47%의 탈락률, 두 군 사이의 관절강 협착의 차이가 0.05 mm로 극히 미미하고 diacerhein이 퇴행성 관절염의 증상에는 아무런 효과를 보이 지 않았다는 것이 문제점이다.
19)2) S-adenosylmethionine (SAM): Glucosamine처럼 보조
식품으로 시작한 약제이다. 1980년대에 슬관절 퇴행성 관 절염을 대상으로 한 다수의 임상 연구에서 NSAID와 비슷 한 통증 억제 효능을 보이며 부작용은 적다는 것이 발표되 어 관심을 모았으나 최근까지도 많이 처방되지는 않고 있 다. 토끼의 퇴행성 관절염 모델에서 연골의 파괴를 억제했 다는 보고가 있으나 사람의 퇴행성 관절염의 경과를 변화 시킨다는 데이터는 없다.
20)4. 실험적인 치료들
1) Heparinoid: 역사는 20년이 넘은 약제로 pentosan poly-
sulfate가 그 대표적인 약제이다. pentosan polysulfate는 leu- kocyte elastase, metalloproteinase, hyaluronidase 등의 다양한 단백 분해 효소를 억제하는 작용을 갖는다. 여러 종류의 heparinoid 계열의 약제 중 pentosan polysulfate가 가지는 유 의한 특징은 주사한 후 3일 이내 조직에서 분해되는 다른 약제와는 달리 3주까지 관절 연골이나 척추 추간판에 남아 있는 것이다. 뿐만 아니라 신장과 같은 내부 장기나 세포 외액에서는 48시간 안에 소실되지만 콜라겐 조직 안에는 선택적으로 잔류한다는 것이 특징이다.
21)여러 골관절염의 동물 모델에서 heparinoid 약제의 연골 보호 효과가 보고되 어 왔는데 양의 내측 반월판 절제 모델에서 pentosan poly- sulfate를 hyaluronan과 함께 주는 경우 대조군에 비해 통증, 연골 조직 보호 등에 효과가 있었다. 아직 사람에 대한 통 증, 연골 보호에 관한 임상 데이터는 없다.
2) Bone anti-resorptive agent: Biphosphonate는 대사성 골
질환에 광범위하게 쓰이는 약제이다. 일반적으로 bipho-
sphonate는 hydroxyapatite 결정의 표면에 붙어 무기질 이온
이 빠져 나가는 것을 방해함으로 뼈의 손실을 막는 것으로
알려져 왔다. 최근 사람의 관절 연골에서 biphosphonate가
collagenase와 prostaglandin E2의 생성을 억제한다는 것이 알
려지면서 골관절염의 DMOAD로 작용할 가능성이 주목받
기 시작했다. 또한 퇴행성 관절염에서 연골에 변화가 나타
나기 전에 연골하 골의 대사 속도가 빨라지면서 병적인 재 형성(remodelling)이 일어나고 이것이 연골 파괴로 이어질 수 있다는 개념이 도입되면서 골 대사를 조절하는 약제들 에 대한 관심이 높아지고 있다. Biphosphonate의 경우 동물 실험 결과 개의 전방 십자인대 절단 모델에서 12주간 주 1 회 etidronate 관절강 내 주사를 시도한 결과 etidronate 군에 서는 대조군에 비해 유의하게 골극의 형성이 감소되었고 연골의 두께와 세포도 잘 유지되는 것이 확인되었다.
22)최 근 80명의 퇴행성 관절염 환자를 대상으로 200 mg/일의 etidronate를 12개월간 투여한 결과 유의한 통증의 경감을 보였다는 보고가 발표되었으나 환자군의 선정 등에 애매한 점이 있어 해석에 주의를 요한다.
23)DMOAD로 작용할 가능 성을 보이는 또 다른 약제가 calcitonin이다. 세포 배양 시 caicitonin은 glycoaminoglycan과 type II collagen의 합성을 증 가시킴으로 연골 세포의 대사를 촉진시키는 것이 알려져 있다. 이러한 결과는 개를 대상으로 하는 동물 실험에서도 다시 확인되었는데 정상 연골에서는 대사 촉진 효과가 없 는 것으로 알려져 있다.
3) Doxycyclin: Doxycyclin은 최근 metalloproteinase inhibi- tor로 작용한다는 것이 알려지면서 주목을 받고 있다. 개의 전방 십자인대 절단 모델에서 8주간 경구 doxycyclin을 투 여한 결과 대조군과 비교해서 현저히 연골의 두께 및 표면 균열이 적어짐이 보고된 바 있다.
24)또한 doxycyclin 투여 시 metalloproteinase 활성은 1/4∼1/5 정도로 감소되는데 현재 실용성이라는 측면에서 사람에게 적용할 수 있는 DMOAD 에 가장 가깝게 접근한 약제라 하겠다.
4) 연골 이식: 관절 연골은 다른 조직에 비교해서 혈관이 없고 신경도 없고 재생 능력이 극히 제한되어 있다는 특징 을 갖는다. 기계적인 손상을 받는 경우 연골의 재생 반응은 손상받은 깊이와 부피, 표면적, 그리고 개체의 나이에 따라 결정된다. 일반적으로 손상 부위가 넓을수록 재생이 잘 안 되고 손상의 깊이가 연골하 골을 뚫게 되면 어느 정도 재생 이 일어나지만 연골의 표면만 손상되는 경우는 재생이 전 혀 안되는 것으로 알려져 있다. 재생된 연골의 특징은 정상 연골과 화학적 성상이나 물리적 성상이 다른 것이 보통이 다. 이렇게 재생된 연골은 시간이 지나면서 퇴행성 변화를 나타내게 된다.
수십 년 전부터 관절 연골을 수술적, 물리적인 방법으로 재생시키려는 시도들이 있어 왔고 최근 관심을 모으고 있 는 것은 연골 세포를 연골 손상부에 이식하는 연골 이식술 이다.
연골 이식의 초기에는 분화된 연골 세포를 그대로 이식 하는 방법이 이용되었다. 연골 세포를 연골로부터 분리해 낸 후 제1형 콜라겐 gel에 포매하여 연골 결함부위에 옮기 는 초기의 이식 방법은 이식 초기에는 연골 세포가 결함
부위를 채우고 기질 염색도 유지되면서 성공하는 듯 보였 지만 시간이 지나도 정상적인 연골의 층화가 이루어지지 않고 정상 연골로의 함입도 이루어지지 않는 것이 확인되 었다.
뼈나 연골, 인대 등의 조직을 형성하는 전구 세포가 존재 하는 것이 알려지면서 연골 이식의 다음 단계는 이들 전구 세포를 이용하는 방향으로 진행되었다. 주로 골수나 골막 에 존재하는 전구세포를 분리하여 연골 이식을 시도한다면 태아기에 관절 연골을 형성하듯 비교적 생리적으로 정상 연골과 흡사한 재생 연골이 형성될 것으로 기대되었다. 전 구 세포를 이용한 동물 실험 결과 이식된 연골 세포 편은 정상 연골내로 함입이 되는 것이 확인되었다. 그러나 재생 된 연골의 표면은 불균등했고 균열이 관찰되었으며 연골의 물리적 성상이 완전히 정상 연골과 같지는 않았다. 전구 세 포의 분화를 조절하는 인자, 전구 세포가 성숙 세포로 분화 되는 기전에 대한 이해, 그리고 조직 공학의 발달에 의한 이식 연골편의 정상 조직 함입이 개선된다면 연골 이식의 결과도 더욱 개선될 것이다.
맺 음 말
노령화 사회는 더 이상 노인=질병이라는 등식을 허용하 지 않는 방향으로 갈 것이다. 골관절염의 효과적인 치료를 위해서는 1) 나이에 따른 연골 세포의 성상의 변화, 2) 연골 손상의 분자 생물학적 이해, 3) 물리학적 손상이 연골 파괴 로 이어지는 기전에 대한 이해, 4) 연골의 생성과 분화 과정 에 대한 이해가 선행되어야 할 것이다.
참 고 문 헌
