식도암의 치료

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대한소화기학회지 2008;52:338-350 □ REVIEW □

연락처: 정훈용, 138-736, 서울시 송파구 풍납 2동 388-1 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과 Tel: (02) 3010-3197, Fax: (02) 485-5782 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Hwoon-Yong Jung, M.D.

Department of Internal Medicine, University of Ulsan Col- lege of Medicine, Asan Medical Center, 388-1, Pung-nap 2- dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea

Tel: +82-2-3010-3197, Fax: +82-2-485-5782 E-mail: [email protected]

식도암의 치료

울산대학교 의과대학 내과학교실, 서울아산병원 소화기내과 및 소화기병연구소

양동훈ㆍ정훈용

Treatment of Esophageal Cancer

Dong-Hoon Yang, M.D. and Hwoon-Yong Jung, M.D.

Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Asan Digestive Disease Research Institute, Seoul, Korea

Esophageal cancer is usually detected in the advanced stage due to its anatomical characteristics. Recently, early esophageal cancers are detected more frequently with the nationwide screening of digestive tract cancer and de- velopment of new endoscopic technology in Korea. From the treatment view point, esophageal cancer can be categorized into early, locally advanced resectable, locally advanced unresectable, and metastatic esophageal cancer.

Traditionally, surgery has been the mainstay of treatment for resectable esophageal cancer. However, endoscopic resection can be another therapeutic option in selected early esophageal cancer cases. Although most studies with preoperative chemoradiotherapy and subsequent surgery in locally advanced resectable cancer could not demon- strate definite survival benefit, many authorities prefer this multimodality approach to surgery alone. Best suppor- tive care is always necessary for those with unresectable esophageal cancer, and palliation for dysphagia can be considered according to the patients’ status. For the best management of esophageal cancer, the development of diagnostic method for more accurate staging should be followed. (Korean J Gastroenterol 2008;52:338-350) Key Words: Esophageal cancer; Endoscopic resection; Chemoradiotherapy; Surgery

서 론

식도암은 편평세포암종, 선암종, 소세포암종과 편평세포 암종의 변이형인 암육종(carcinosarcoma) 및 사마귀양 암종 (verrucous carcinoma) 등 다양한 조직 형태가 있는데, 편평세 포암종과 선암종이 전체 식도암의 90% 이상을 차지하며, 그 치료는 조직 차이보다는 병기에 근거하여 이루어진다.

식도암의 병기는 미국 암 병기 분류 기준인 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 기준에 따른 TNM 병기법이 사 용되나, 치료 방법의 측면에서는 크게 조기 식도암, 절제 가

능한 국소 진행 식도암, 절제 불가능한 진행 식도암으로 나 눌 수 있겠다.

과거에는 세계적으로 편평 세포암종이 가장 흔한 식도암 의 조직형이었으나, 미국을 비롯한 서구에서는 선암종의 발 병률, 유병률의 증가 및 편평세포암종의 경미한 발병률 감 소로 인해 선암종의 비중이 더 높은 반면, 우리나라와 일본 을 비롯한 아시아에서는 여전히 편평세포암종이 주된 병리 소견이다. 식도암 치료와 관련한 대부분의 연구는 두 가지 조직형의 식도암을 포함하고 있는데, 대부분의 경우 조직형 에 따른 치료 성적 차이는 없다. 최근 점막 및 점막하층에

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양동훈 외 1인. 식도암의 치료 339

Table 1. Clinical Outcome of Surgery in Early Esophageal Cancer

Author (yr) Patients (n) Histology OP-related mortality OP-related morbidity 5YSR-survival rate Recurrence Wang⁷ (2004) 420 SCC 1.2% (n=5) 6.7% (n=28) 86% 5%

Endo⁴ (2000) 236 SCC n.a. n.a. 67% n.a.

Fujita⁵ (2001) 113 SCC 8% (n=9) 82.3% (n=93) 71%, MC 9%

74%, SMC, extended radical esophagectomy

31%, SMC, less radical esophagectomy

Liu⁸ (2005) 90 A n.a. n.a. 91%, MC 10%

58%, SMC

Westerterp¹⁰³ (2005) 120 A 4% (n=5) n.a. 68% 17%

Rice³ (2001) 122 A 2.5% (n=3) Wound infection 77% 11%

(15%, n=18) Anastomotic leak (13%, n=16) Respiratory failure (8%, n=10)

Stein¹ (2005) 290 157 A 1.7% (n=5) n.a. 83.4%, A n.a.

133 SCC 62.9%, SCC

A, adenocarcionoma; MC, mucosal carcinoma; n.a., not available; OP, operation or surgery; SCC, squamous cell carcinoma; SMC, submucosal carcinoma; 5YSR, 5 year survival rate.

국한된 조기 식도암을 대상으로 시행된 연구에서는 편평세 포암종의 경우 선암종에 비해 다소 예후가 불량하였고, 림 프절 전이의 빈도도 높다고 보고한 바 있으며,¹ 국소 절제 가능한 하부 식도 선암종의 경우는 기존에 알려진 것과 달 리 수술 전 또는 수술 후 화학 치료를 시행하는 것이 수술 단독 치료보다 생존율의 향상을 가져왔다는 최근 보고가 있 어 수술 후 화학 치료의 역할은 조직형에 따라 차이가 있을 수 있으나,² 본론에서 제시하는 치료 방법에 있어서는 조직 형을 따로 구분하지는 않았다.

본 론

1. 조기 식도암

1) 정의

조기 식도암은 절제 후 조직병리 소견에서 점막 또는 점막 하층에 암세포가 국한되어 있으면서 림프절 전이가 없는 경 우 조기 식도암이라고 하며, 림프절 전이에 관계 없이 조직 병리 소견에서 점막 또는 점막하층에 국한된 경우를 표재 식 도암이라고 정의한다. AJCC 병기 분류 기준에 따르면 Stage 0 (TisN0M0)와 stage 1 (T1N0M0)이 조기 식도암에 해당된다.

2) 치료 방법

(1) 수술 치료: 수술은 국소적인 조기 식도암에서는 완

치를 기대할 수 있고, 정확한 병기 결정에 유리하므로 전통 적으로 조기 식도암의 표준 치료 방법으로 시행되었으며, 5 년 생존율은 선암종의 경우 58-91.4%, 편평세포암종의 경우 31-86%로 알려져 있다(Table 1).^1,3-8 그러나, 수술과 관련한 사망률이 1.2-8%이고, 수술 관련 합병증 빈도도 보고에 따 라 6.7-82.3%에 이르며, 식도 절제술 시행 건수가 적은 병원 에서는 수술 관련 사망률의 위험이 상대적으로 더 높은 것 으로 알려져 있어서, 치료 방법 선택에 있어서 암의 병기뿐 만 아니라, 환자의 연령과 심폐 기능을 포함한 전신 상태를 함께 고려하여야 한다.⁶

(2) 내시경 치료: 수술 치료의 침습성과 그로 인한 높은 수술 관련 사망률 및 합병증 빈도 때문에 조기 식도암 치료 에 있어서 광역동 치료, 아르곤 플라즈마 응고술, 전기 소작 술, 내시경 절제술과 같은 국소 치료가 연구되고 소개된 바 있는데, 이 중 내시경 절제술은 수술 치료와 마찬가지로 절 제 후 조직으로 종양의 침윤 깊이와 완전 절제 여부를 평가 할 수 있어 치료 효과와 추가 치료 방침을 결정하는 데 유 리하다.

조기 편평세포암종과 조기 바렛암종에서의 내시경 절제 술의 적응증에 대해 아직 일치된 의견은 없으나, 일반적으 로 두 경우 모두 림프절 전이가 없는 점막암이면서 조직 소 견에서 림프혈관침범, 정맥침윤, 미분화암종의 소견이 없을 때 내시경 절제술을 시행할 수 있다(Table 2).⁹ 따라서, 조기 식도암에 대해 내시경 절제술을 시행하기 전 반드시 림프절

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340 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 52, No. 6, 2008

Table 2. Suggested Indications and Contraindications for Endoscopic Resection in Esophageal Dysplasia and Early Esophageal Cancer⁹

Indication Intermediate indication* Contraindication for ER Barrett's neoplasia LGIN, HGIN, carcinoma

Size ＜20 mm No risk factors^†

Macroscopic type I, IIa, b, c

Adenocarcinoma ＞20 mm Multifocal adenocarcinoma

Sm1 infiltration without risk factors

Sm2 tumor infiltration and deeper Sm1 cancer with one risk factor Macroscopic type III

Squamous cell neoplasia LGIN, HGIN, carcinoma Mucosal cancer

No risk factors^†

Macroscopic type I, IIa, b, c

Size ＞20 mm Multifocal cancer

Sm1 or deeper cancer Macroscopic type III

LGIN, low-grade intraepithelial neoplasia; HGIN, high-grade intraepithelial neoplasia; ER, endoscopic resection.

* Endoscopic resection should only be performed in highly experienced centers or under study conditions.

†Risk factors: lymph vessel invasion (L1), venous infiltration (V1), poorly differentiated carcinoma (G3).

Data from a recent study¹⁵ suggest that m3 cancer (mucosal cancer involving muscularis mucosa) should be regarded as a contraindication.

Table 3. Clinical Outcome of Endoscopic Resection of Early Squamous Cell Esophageal Cancer Author (yr) Patients (n) Resection

technique Complication Complete response (%)

Follow-up (months)

Recurrence/

metachronous lesions Takeshita¹⁶ (1997) 56 (HGIN 9, MC

43, SMC 4)

ER-C 8.9% (n=5)

Minor bleeding 3.6%

Stricture 3.6%

Perforation 1.8%

94.6% 39 0%

Giovannini¹⁷ (2004) 14 L&C Minor bleeding 5% 90.40% 20 21.40%

Narahara¹⁸ (2000) 21 L&C Minor bleeding 24% 100% 24 0%

Shimizu¹⁹ (2001) 82 (74 MC, 8 SMC)

ER-C, ER tube n.a. 100% 25 17% (1 tumor-related death)

Nomura²⁰ (2000) 51 ER tube n.a. 100% 18 8%

Shimizu²¹ (2002) 26 (SMC) n.a. 0% n.a. 45 2 tumor-related deaths Pech²² (2004) 39 (HGIN 10,

MC 19, SMC 10)

ER-L, ER-C Minor bleeding 7.5% 92% 29.7 16.70%

Katada²⁴ (2005) 116 MC L&C, ER-C n.a. 100% 35 20%

Fujishiro²⁵ (2006) 43 ESD Strictures 16%, perforation 6.9%

100% 17 2.30%

Pech²³ (2007) 65 (HGIN 12, MC 53)

ER-L, ER-C Minor bleeding 3%, strictures 23%

95.40% 39.3 26% (2 tumor-related deaths)

APC, argon plasma coagulation; ER tube, endoscopic resection with a tube; ER-C, endoscopic resection with cap device; ER-L, endoscopic resection with ligation device; ESD, endoscopic submucosal dissection; HGIN, high-grade intraepithelial neoplasia; L&C, lift and cut; LGIN, low-grade intraepithelial neoplasia; MC, mucosal carcinoma; n.a., not available; OP, surgery; PDT, photodynamic therapy; SMC, submucosal carcinoma.

전이 여부와 점막하층의 침범 여부가 평가되어야 한다. 내 시경 초음파는 종양의 침윤 정도 평가에 도움이 되나, T1과 T2를 감별하는 데에는 유용하지만, T1m과 T1sm의 침윤을 평가하는 데에는 어려움이 있으며, 미세 탐침자를 이용한 EUS에서도 정확도가 72.3-75%로 조기 식도암에서 점막암과 점막하암을 감별하는 데에는 한계가 있다.^10-13 따라서, 내시

경 초음파를 통해 점막근층의 침윤이 배제된 경우에는 진단 적으로 내시경 절제술을 시행하고, 그 절제 표본에서 종양 의 점막하 침윤이 있다면 식도절제술을 시행하는 방법도 고 려해볼 수 있다.

림프절 전이 여부는 전산화단층촬영과 내시경 초음파를 이용하여 평가가 가능하며, 림프절 병기 설정에 있어서는

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Yang DH, et al. Treatment of Esophageal Cancer 341

Table 4. Clinical Outcome of Endoscopic Resection of Early Esophageal Adenocarcinoma and Barrett’s Dysplasia Author (yr) Patients (n) Resection technique Complication (%)

Complete response

(%)

Follow-up (months)

Recurrence rate (%)

Ell²⁷ (2000) 64 (3 HGIN, 61 MC) ER-L Minor bleeding 12.5% 82.50% 12 14%

Nijhawan³¹ (2000) 17 (4 HGIN, 13 MC) L&C, ER-L (7PDT, 2 OP)

0% 100% 14.6 0%

Buttar³² (2001) 17 (7 BE/LGIN/HGIN, 10 MC/SMC)

ER＋PDT Minor bleeding 6%

Strictures 30%

94% 13 0%

May²⁹ (2002) 115 (19 HGIN, 95 MC, 11 SMC)

66 ER-L, 32 PDT, 9 ER＋PDT, 3 APC

Minor bleeding 7.5%

Strictures 4.5%

98% 31 30%

Seewald³⁰ (2003) 12 (3 BE/LGIN, 5 HGIN, 4 MC)

Circumferential L&C Strictures 17%

Minor bleeding 33%

100% 9 0%

Giovannini¹⁷ (2004)

21 (12 HGIN, 9 MC) Semicircumf. L&C Bleeding 19% 86% 18 11%

Behrens³³ (2005) 44 HGIN 14 ER-L, 27 PDT Minor bleeding 9.3% 97.70% 38 17.10%

Conio³⁴ (2005) 39 (5 LGIN, 27 HGIN, 2MC, 5 SMC)

ER-C Bleeding 10.3% 94% 34.9 3%

Peters³⁵ (2005) 33 (3 BE, 8 HGIN, 15 MC, 7 SMC)

ER-C Minor bleeding 46% 79% 19 19%

Peters²⁶ (2006) 39

(3 BE, 1 LGIN, 18 HGIN, 12 MC, 3 SMC)

Circumferential ER-C Perforation 2.6%

Major bleeding 2.6%

Strictures 26%

95% 11 0%

Ell²⁸ (2007) 100 MC ER-L Minor bleeding 10% 98% 36.7 11%

APC, argon plasma coagulation; ER tube, endoscopic resection with a tube; ER-C, endoscopic resection with cap device; ER-L, endoscopic resection with ligation device; ESD, endoscopic submucosal dissection; HGIN, high-grade intraepithelial neoplasia; L&C, lift and cut; LGIN, low-grade intraepithelial neoplasia; MC, mucosal carcinoma; n.a., not available; OP, surgery; PDT, photodynamic therapy; SMC, submucosal carcinoma.

내시경 초음파가 전산화단층촬영보다 우수하다.¹⁴ 한편, 조 기 편평세포암종의 경우에는 침윤의 깊이에 따라 림프절 전 이 위험도가 다름이 알려져 있으며, 464예의 표재 식도암의 병리 소견을 조사한 최근의 한 연구에서는 식도의 편평 상 피의 점막층을 m1, m2, m3, sm1, sm2, sm3로 세분화하였을 때, m1의 경우, 0%, m2의 경우 5.6%, m3의 경우 18.0%, sm1 의 경우 53.1%, sm2/3에서는 53.9%로 m3 이상의 침윤 깊이 인 경우, 림프혈관 침범, 정맥 침범 및 미분화암이 림프절 전이의 위험임을 보고하였다.¹⁵ 그러나, 이러한 소견은 내시 경 절제술 전에는 평가가 어려우므로, 시술 전 평가에서 림 프절 전이가 없는 점막 편평세포암종의 경우 내시경 절제술 시행 후 절제 조직의 소견에 따라 추가 수술 또는 항암 방 사선 치료 여부를 결정하여야 하겠다. 조기 바렛암종에서 종양의 침윤 깊이와 림프절 전이 위험도와의 관계에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. 조기 식도암에서 전신 전이 는 매우 드물지만, 내시경 절제술 시행 전 전이 병변 배제를 위한 검사가 먼저 시행되어야 한다.

내시경 절제술의 치료 성적은 보고된 바에 따르면 조기 편평세포암종의 경우 완치율이 92-100%이며, 재발률 또는

이소 식도암의 발생률이 0-26%에 이르며,^16-25 조기 바렛암종의 경우 완치율은 82.5-100%, 재발률은 0-30% 정도이나,^17,26-35 대 부분의 연구가 추적 관찰 기간이 짧고, 대상 환자 수가 많지 않아 추가 연구가 뒷받침되어야 한다(Table 3, 4).

조기 점막암의 경우 내시경 절제술 외에 광역동 치료, 레 이저 소작술, 아르곤 플라즈마 응고법을 이용한 소작술 등 이 일부에서 시행되어 그 효과에 대해 보고된 바 있으나, 그 효과에 대한 연구는 아직 불충분한 상태이다. 광역동 치료 의 경우, Sibelle 등이 광역동 치료를 시행 받은 123명의 식 도암 환자 생존율을 보고하였는데, 내시경초음파로 평가한 대상 환자들의 병기는 uT1 또는 uT2였고, 각각 5년 질환 특 이 생존율이 92%, 74%라고 보고하였으며,³⁶ Pech 등이 광역 동 치료를 시행 받은 고도 형성이상을 동반한 바렛 식도 환 자 35명 및 uT1m 병기의 식도 선암종 환자 31명의 치료 성 적을 조사하였고, 5년 생존율이 각각 97%, 80%였으며, 질환 과 관련된 사망은 없었다고 보고한 바 있다.³⁷ 그러나, 아직 까지 광역동 치료 효과와 관련한 대규모 연구나 무작위 비 교 연구가 없는 상태이며, 치료 방법 자체의 특성에서 내시 경 절제술과는 달리 절제 병변에 대한 조직병리 관찰이 불

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342 대한소화기학회지: 제52권 제6호, 2008

가능하여, 잔존 암세포의 유무 및 침윤 깊이를 평가할 수 없 어서 조기 식도암의 표준 치료로 선택하기에는 제한점이 있 다. 레이저 소작술^38,39 및 아르곤 플라즈마 응고법^40,41은 고 도 형성이상을 동반한 바렛 식도 및 조기 식도 선암종에서 효과적이었음이 보고된 바 있으나, 1차 치료로서의 임상적 인 효용성을 평가하기 위해서는 보다 충분한 연구가 필요한 상태이며, 광역동 치료와 마찬가지로 절제 병변에 대한 평 가가 불가능하다는 한계를 가지고 있다.

(3) 화학-방사선 치료 또는 방사선 단독 치료: 조기 편 평세포 식도암종에서 방사선 단독 또는 항암방사선 치료의 역할은 내시경 절제술 시행 후 잔존 병소가 있거나, M3 이 상 침범한 경우에 대한 보조 치료와 내시경 절제술 또는 수 술 절제술이 불가능한 환자에서 시행되는 근치 치료로 나눌 수 있다.

조기 편평세포 식도암종으로 내시경 점막절제술을 시행 후 조직 병리 소견에서 m3 또는 sm1 침윤이 있어 추가 항 암방사선 치료를 시행했던 16명과 비슷한 병기의 편평세포 식도암종에 대해 식도 절제술을 시행 받은 환자(n=39)를 비 교한 연구에서 5년 생존율이 각각 100%, 87.5%로 내시경 절 제술 후 항암방사선 치료를 시행 받은 경우 생존율이 수술 과 대등하면서도 비침습적이었다.⁴² 근치 목적의 방사선 단 독 또는 화학-방사선 치료의 성적은 5년 생존율이 38.7-62%

로 식도 절제술에 비해 다소 낮게 보고된 바 있으나,^43-45 식 도 절제술과 항암 방사선 치료를 비교한 최근의 두 연구에 서는 두 가지 방법에서 치료 성적에 차이는 없었다고 보고

하여,^46,47 환자의 전신 상태 및 심폐 기능이 수술에 부적합

하면서 내시경 절제술의 적응이 되지 않는 조기 식도암인 경우에는 방사선 치료 또는 화학-방사선 치료를 1차 치료로 시도해 볼 수 있겠다.

조기 바렛암종에서의 화학-방사선 및 방사선 단독 치료의 역할에 대한 연구는 부족하여, 그 임상적인 유용성을 제시 하기는 어렵다.

3) 조기 식도암의 치료 방법 선택: 요약 및 결론 조기 식도암의 치료 방법에는 내시경 절제술을 포함하는 내시경 치료, 식도 절제술, 근치 또는 보조 항암방사선(또는 방사선 단독) 치료가 있으며, 이 중 식도 절제술이 현재까지 도 표준 치료로 인정받고 있다. 그러나, 식도 절제술의 경우 수술과 관련한 사망 및 합병증의 위험이 여전히 높으며, 최 근 조기 식도암에 대한 내시경 절제술의 장기 치료 성적에 관한 연구들에 따르면 점막에 국한된 림프절 전이가 없는 조기 식도암의 경우에는 내시경 절제술을 시행하고, 절제 병변의 조직 소견에 따라 필요 시 추가 식도 절제술 또는 항암방사선 치료를 시행하는 방법도 가능하겠다. 이러한 치 료 접근은 National Comprehensive Cancer Network (NCCN,

http://www.nccn.org)의 식도암 치료의 최신 가이드라인(Ver- sion 1. 2009)에서도 반영되어 있으며, 따라서, 적절한 치료 방법을 선택하기 위해서는 병변 침윤 정도와 림프절 전이에 대한 정확한 평가가 이루어져야 하며 환자의 전신 상태, 해 당 의료 기관 및 의료진의 치료 경험 등이 함께 고려하여야 하겠다. 조기 식도암이라고 하더라도 내시경 초음파에서 점 막하암으로 판단되는 경우에는 내시경 치료 대신 식도절제 술이 시행되어야 한다. 그러나, 식도 정맥류가 동반된 간경 변증에서 병발한 조기 식도암의 경우와 같이 내시경 절제술 또는 식도 절제술이 불가능하거나, 금기인 경우에는 화학- 방사선 치료를 근치 목적으로 시행할 수 있겠다.

2. 절제 가능한 국소 진행 식도암

1) 정의

앞서 언급한 바와 같이 TNM 병기에서 Stage I (T1N0M0) 는 조기 식도암에 해당하며, 일반적으로 T2-3N0M0와 T1-3N1M0인 stage IIA, IIB, III를 절제 가능한 국소 진행성 식도암이라고 할 수 있다. 그러나, 종양이 주변 장기를 직접 침범한 경우(T4)라 하더라도 침범 장기의 종류와 침윤 정도, 원발 병소와의 위치 관계에 따라 수술로 절제 가능하며, M1 병기라 하더라도 원격 비국소적인 림프절 전이(M1a)에서는 수술 전 화학-방사선 요법 후 절제가 시행되기도 한다.

2) 치료

(1) 수술: 전통적으로 수술 단독 치료는 국소 식도암의 표준 치료로 시행되어 왔으나, 1980년대부터 2000년까지 보 고된 국소 식도암의 수술 치료의 성적을 고찰한 논문들에서 는 1980년에서 1988년 사이의 자료들에서는 술 후 사망률이 13%, 5년 생존율이 20%였고,⁴⁸ 1990년에서 2000년 사이에는 술 후 사망률이 6.7%, 5년 생존율이 27.9%로 예후가 매우 불량하다.⁴⁹ 한편, 3구역 림프절 곽청술과 같이 광범위한 림 프절 절제가 함께 시행된 경우에는 5년 생존율이 51-59%까 지도 보고하고 있으나,^50,51 광범위 림프절 곽청술의 경우 기 존 수술법에 의한 병리 병기와의 직접 비교에 어려움이 있 어서, 이와 같은 생존율 개선이 보다 정확한 병기 설정에 따 른 것인지, 수술법 자체의 치료 효과 때문인지는 판단하기 어렵다.⁵²

(2) 수술 전 항암방사선 치료＋수술: 수술 단독 치료의 낮은 치료 성적과 항문암, 직장암, 비소세포폐암종에서 수 술 전 화학-방사선 병용 요법에 따른 치료 성적의 향상으로 인해 1990년대 초반부터 식도암에서도 이러한 치료 방법을 적용하고자 하는 시도들이 진행되어 왔다(Table 5). 1992년 Nygaard 등은 수술 단독 치료, 수술 전 선행화학요법, 수술 전 방사선 치료, 수술 전 화학-방사선 병용 치료 4개의 치료 군을 비교하였을 때, 방사선 치료가 포함된 치료법에서 수

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Table 5. Comparison of Surgery Alone and Preoperative Chemoradiotherapy with Surgery in Resectable Esophageal Cancer

Author (yr)

No. of patients

Histology Preoperative stage CT

regimen RT dose

Pathologic CR after CRT (%)

3Y-survival

OP only

CRT＋

OP

OP only

CRT＋

OP Nygaard⁵³

(1992)

41 47 SCC 37 T2Nx pts in surgery alone, 38 T2Nx pts in CRT group

BP Seq., 35 Gy NA 9 17

Le Prise¹⁰⁴ (1994)

45 41 SCC n.a. FP Seq., 20 Gy 10 14 19

Apinop¹⁰⁵ (1994)

34 35 A/SCC n.a. FP Conc., 40 Gy 20 20 26

Walsh⁵⁴ (1996)

55 58 A n.a. FP Conc., 40 Gy 22 6 32

Bosset¹⁰⁶ (1997)

143 139 SCC I, II P Conc., 37 Gy 20 34 36

Urba¹⁰⁷ (2001)

50 50 A/SCC No lymph node metastasis in 56% of OP only group and 60% of CRT＋OP group

FPV Conc., 45 Gy 28 16 30

Lee²² (2004)

50 51 SCC II, III FP Conc., 60 Gy 43 57 (2Y-sur

vival) 55 (2Y-sur

vival) Burmeister¹⁰⁸

(2005)

128 128 A/SCC I, II, III FP Conc., 35 Gy 16 33 36

A, adenocarcinoma; Conc., concurrent; CR, complete response; CRT, chemoradiation therapy; CT, chemotherapy; n.a., not available;

OP, surgery; RT, radiation therapy; SCC, squamous cell carcinoma; Seq., sequential; BP, bleomycin+cisplatin; FP, 5-FU+cisplatin;

FPV, 5FU+cisplatin+vinblastin; P, cisplatin.

술 단독 치료군에 비해 생존율의 개선을 가져온 반면, 선행 화학요법은 효과가 없었음을 보고하였다.⁵³ Walsh 등은 1996 년 113명의 식도 선암종 환자만을 대상으로 수술 단독 치료 와 수술 전 화학-방사선 동시 치료(RT 40 Gy with 5-FU and CDDP)를 무작위 비교 연구하였는데, 화학-방사선 동시 치 료 후 병리 완전 반응률은 32%였고, 3년 생존율은 32%로 수술 단독군(6%)보다 더 우수하였음을 보고하였으나, 수술 단독군에서 3년 생존율이 지나치게 낮고, 수술 전 병기 평 가에 최근 사용되는 내시경 초음파 및 PET 등이 포함되지 않아, 두 군 간의 실제 수술 전 병기 차이가 있었을 가능성 등의 문제점이 있다.⁵⁴ Bosset 등은 282명의 식도 편평세포암 종 환자를 대상으로 수술 단독 치료군과 수술 전 화학-방사 선 동시 치료군(RT 37 Gy with CDDP)을 비교하였는데, 복 합 치료군에서 병리 완전 반응률이 26%였고, 3년 생존율 (36% vs. 34%) 에서는 유의한 차이가 없었으나, 3년 무병 생 존율(40% vs. 28%)은 유의하게 높았다. Burmeister 등은 256 명의 식도 선암종 및 식도 편평세포암종 환자를 대상으로 시행한 무작위 비교 연구에서 3년 생존율은 복합 치료에서 36%, 수술 단독 치료에서 33%로 차이가 없었으나, 완전 절 제술(80% vs. 59%) 및 림프절 양성률(43% vs. 67%)에서 의 미 있는 차이를 보였으며, 편평세포암종의 경우에는 복합

치료를 시행 받은 경우 무진행 생존율(hazard ratio; 0.47 [0.25-0.86] vs. 1.02 [0.72-1.44])로 편평세포암종에서 화학-방 사선 동시 치료의 효과에 대한 추가 연구의 필요성을 제시 하였다. 서울아산병원에서도 수술 전 화학-방사선 동시 치 료와 수술 단독 치료를 비교하는 3상 연구를 시행한 바 있 는데, 화학-방사선 동시 치료 후 43%의 높은 병리 관해를 얻었으나, 중앙 생존 기간 및 2년 생존율이 각각 28.3개월 (수술 단독군은 27.3개월), 55% (수술 단독군은 57%)로 수술 단독 치료에 비해 생존 기간 및 생존율의 측면에서는 유의 한 차이가 없었는데, 이는 복합 치료군에서 상대적으로 수 술 탈락률이 높았던 것(31% vs. 4%)과 관련이 있으며, per protocol 분석에서는 복합 치료군의 생존이 우월한 경향을 보였다.⁵⁵

전술한 연구의 일부를 포함하는 몇몇 meta-analysis에 따 르면, 수술 전 화학-방사선 동시 치료를 한 경우 수술 단독 치료에 비해 생존율 개선을 기대할 수 있으나, 수술 사망률 의 증가 및 수술 탈락률의 증가 위험성이 있었다.^56-58 최근 에 보고된 3상 연구에 따르면, 복합 치료군에서 수술 단독 치료군보다 5년 생존율이 유의하게 높았다고 보고하였는데 (39% vs. 16%), 이 연구는 전향 무작위 비교 연구이면서 장 기간의 추적 관찰(중간 추적 관찰 기간, 6년)이 가능하였으

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나, 연구에 참여한 환자 수(56명)가 적었다는 한계가 있다.⁵⁹ 따라서, 비록 현재 세계적으로 수술 전 화학-방사선 복합 치 료 및 수술의 복합 치료가 절제 가능한 진행된 식도암에 대 해 많은 의료 기관에서 시도되는 치료이나 대규모 무작위 연구를 통해 실질적인 생존율의 개선 정도, 수술 관련 사망 률 및 합병증의 발생률, 삶의 질에 어떤 영향을 미치는지 평 가되어야 하겠다.

(3) 수술 전 선행 화학 요법＋수술: 절제 가능한 식도 선 암 및 편평세포암종에서 선행 화학 요법 후 수술과 수술 단 독 치료와 관련된 연구 중 대표적인 것으로 1998년 발표된 미국에서 시행된 다기관 연구인 North America Intergroup Trial (INT 0113)과 2002년 영국의 Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group (MRCOCWG)이 보고한 연구가 있는데, 전자는 두 치료군 간에 생존 기간 차이가 없 다고 보고한 반면,⁶⁰ 후자는 선행 화학 요법군에서 2년 생존 율 43%, 수술 단독 치료군에서 34%로 선행 화학 요법의 치 료 성적이 우월하다는 상반된 결과를 보고하였다.⁶¹ 이 두 가지 연구를 포함해서 1988년부터 2002년 사이에 시행된 11 개의 무작위 비교 연구를 대상으로 시행한 meta-analysis에 서는 선행 화학 요법에서 사망 위험도 0.88 (0.75-1.04)로 생 존율 개선의 가능성이 있으나, 화학 요법과 관련한 독성 부 작용이 11-90%까지 보고되어 표준 치료의 근거는 미약하다 고 하였다.⁶² 한편, 최근 발표된 절제 가능한 하부 식도, 식 도-위 접합부 및 위 선암을 대상으로 시행한 대규모 비교 연구에서 수술 전 또는 수술 후 화학 요법을 시행할 경우, 수술 단독 치료군에 비해 사망 위험도가 0.75 (0.60-0.93;

p=0.009), 진행 위험도가 0.66 (0.53-0.81; p＜0.001)으로 하부 식도 선암종의 경우는 수술 전 또는 수술 후 화학 요법이 효과적임이 보고된 바 있다.²

(4) 화학-방사선 동시 치료 단독: 2005년 Stahl 등은 화 학-방사선 치료 후 수술을 시행 받은 환자와 화학-방사선 단독 치료만 시행 받은 환자를 비교하였을 때, 수술을 시행 받은 경우 국소 진행률이 화학-방사선 단독 치료군보다 낮 았으나, 3년 생존율에는 차이가 없었다고 보고하였고, 2007 년에는 Bedenne 등이 444명의 절제 가능한 국소 진행 식도암 환자를 대상으로 시행한 연구에서도 화학-방사선 및 수술 복 합 치료와 화학-방사선 동시 치료를 비교하였을 때 생존율에 차이가 없었다. 따라서, 화학-방사선 동시 치료가 절제 가능 한 국소 식도암에서 선택 가능한 치료 방법 중 한 가지라고 할 수 있으며, 특히, 환자의 전신 상태 및 심폐 기능의 문제 로 인해 수술 치료가 어려운 경우 적용될 수 있겠다.

3) 절제 가능한 국소 진행 식도암의 치료 방법 선택: 요 약 및 결론

절제 가능한 국소 진행 식도암에서 현재 선택할 수 있는

치료 방법은 수술 단독 치료, 화학-방사선 동시 치료 후 수 술, 화학-방사선 단독 치료로 나눌 수 있겠으며, 화학-방사 선 및 수술 복합 치료와 수술 단독 치료를 비교하였을 때, 아직 대규모 전향 연구를 통해 그 효과가 증명되지는 않았 으나, 여러 연구에서 복합 치료가 다소 우수함을 보여주고 있으므로, 절제 가능한 국소 진행 식도암의 표준 치료로 적 용될 수 있겠다. 화학-방사선 단독 치료가 화학-방사선 및 수술 복합 치료보다 우월하거나 혹은 동등한지에 대해서는 보다 연구가 필요한 상태이나, 환자의 생리 상태에 의해 수 술 자체가 제한되는 경우에 표준 치료로 선택하는 것이 좋 겠다.

3. 절제 불가능한 진행 식도암

NCCN 식도암 치료 가이드라인(Version 1. 2009)에 따르 면, 종양 침윤 정도가 T4 병기인 경우라도, 심막, 흉막 또는 횡격막만 침범한 경우는 일부 환자에서 절제가 가능하나, 심장, 기관, 간, 췌장, 폐, 비장 등의 장기와 대동맥 또는 폐 동맥과 같은 큰 혈관을 침범한 경우 및 광범위한 심막 침윤 이 있는 경우는 절제가 불가능하며, 병기 IVA 중에서도 하 부 식도암에서 절제 가능한 위치의 복강 동맥 림프절(Celiac axis node) 침윤만 있는 경우는 수술 절제가 가능하나, 이를 제외한 병기 IVA와 모든 병기 IVB는 절제가 불가능하다.

절제 불가능한 T4 및 IVA 병기의 경우, 환자의 전신 상태가 양호하다면 근치 화학-방사선 동시 치료를 시행할 수 있겠 으며, 병기와 무관하게 병변의 위치가 윤상인두로부터 5 cm 이내인 경우도 근치적 화학-방사선 동시 치료를 권고하고 있다. 절제 가능한 IVA 병기의 경우, NCCN에서는 화학-방 사선 동시 치료 후 수술을 시행할 것을 권고하고 있으나, 이 러한 IVA 병기에 대한 치료에 대해서는 이견이 있는 상태

이다.^63-65 한편, IVB 병기의 치료법에 대한 잘 설계된 연구

는 아직 없으며, 일부 보고에 따르면 전신 화학 요법이 대증 적 요법에 비해 생존율을 개선시키지 못하였다.⁶⁶ 따라서, 현시점에서 절제 불가능한 진행 식도암의 치료는 환자의 전 신 상태와 식도암에 의한 증상을 고려하여 전신 화학 요법 의 시행 여부를 결정하되 적절한 대증 치료는 반드시 병행 되어야 할 것으로 판단된다.

4. 식도암의 국소 합병증 및 그 치료

식도암이 진행함에 따라 다양한 증상 및 합병증이 발생할 수 있는데, 대표적인 것으로는 식도 폐쇄에 따른 연하 곤란, 흡인, 암 침윤에 의한 기관 또는 기관지와의 누공 형성, 출 혈 등이다.

1) 연하 곤란 및 식도 폐쇄

연하 곤란은 진행 식도암과 관련한 대표적인 증상으로 환

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자의 삶의 질에 영향을 미칠 뿐 아니라, 영양 상태의 악화를 비롯한 전신 상태의 악화를 야기함으로써 치료의 측면에서 도 악영향을 미치므로, 즉각적인 수술 치료가 불가능한 환 자나 근치 치료가 불가능한 환자에서 이에 대한 적절한 치 료는 매우 중요하다.

(1) 방사선 치료, 항암 화학 치료, 화학-방사선 동시 치 료의 역할: 방사선 치료 단독 요법으로 71-89%에서 연하 곤 란이 호전되었다는 보고가 있으나, 치료에 소요되는 시간이 5주 내지 6주 정도로 진행 식도암의 기대 여명의 상당 기간 을 차지하고, 그 자체만으로는 생존율 개선을 기대하기 어 렵다는 단점이 있으며,^67,68 치료 후 양성 또는 악성 식도 협 착 발생 위험이 있으며,⁶⁹ 일부 저자들은 식도암의 기관 또 는 기관지 침윤이 있는 경우에는 식도-기관 또는 기관지 누 공이 발생할 수 있으므로 치료 전 기관지 내시경을 시행할 것을 권고하고 있다.⁷⁰

Cisplatin을 근간으로 하는 항암 화학 요법이 절제 불가능 한 식도암에서 연하 곤란 해소에 도움이 된다는 2상 및 3상 연구들이 있으나,^71-73 항암 화학 치료가 생존율을 개선시키 지는 못하였으며,^66,74 치료에 따른 전신 부작용이 문제가 될 수 있다.

화학-방사선 동시 치료는 절제 불가능한 식도암의 78-88%

에서 연하 곤란을 호전시킬 수 있는데,^75-77 Coia 등은 치료 후 약 2주 이내에 88%의 환자에서 증상 개선이 있었고, 치 료 4주째 최대 효과가 나타났으며, 67%에서는 추적 관찰 기 간 동안 또는 사망 전까지 연하 곤란 재발이 없었다고 보고 하였다.⁷⁷

(2) 내시경 치료 및 중재 방사선 기법의 역할 ① 식도 확장술

Hernandez 등은 142명의 양성 및 악성 식도 협착 환자에 서 시행된 식도 확장술의 결과를 분석하였는데, 내시경 또 는 방사선 투시 없이 Maloney dilator를 이용하여 악성 협착 에 대해 확장술을 시행할 경우 천공 위험이 높았으며, 내시 경 또는 방사선 투시하에서 확장용 풍선 또는 Savary dilator 를 이용하여 확장을 시행할 경우는 천공 위험이 낮다고 보 고하였다.⁷⁸ 그러나, 식도 확장술은 그 효과 지속 기간이 짧 고, 악성 협착의 경우 질환이 진행함에 따라 반복 시술이 필 요하므로, 단독으로 사용하기보다는 레이저 치료 또는 화학- 방사선 치료 등과 병행하여 시행하는 것이 좋겠다.^70,79,80 ② 식도 스텐트 삽입술

과거에는 식도 협착에 대해 플라스틱 스텐트를 사용하였 는데, 그 내경이 고정되어 있어서 대부분의 경우 삽입을 위 해서는 식도 확장술이 필요하였다. 따라서, 통증이 자주 유 발되었고, 천공, 위치 변경, 폐쇄 등의 합병증 발생률이 높 은 편이었다.⁸¹ 자가 확장 금속 스텐트(self-expanding metal stents, SEMS)는 시술 자체가 용이할 뿐 아니라, 시술 관련

합병증 발생률도 낮으면서 식도암과 그 효과 또한 우수하여 식도암 환자에서 발생한 연하 곤란을 치료하기 위해 현재 많이 사용되고 있는데,⁸² 스텐트 삽입 후 종양 또는 재생 조 직으로 인해 다시 관강이 좁아짐으로써 연하 곤란이 재발하 는 경우가 종종 있으며, 이 경우 식도 확장술, 스텐트 재삽 입, 레이저 소작술, 광역동 치료, 방사선 치료 등의 추가 시 술이 시행되기도 한다.^83-85 반투과막 처리를 한 스텐트를 사 용함으로써 관강 내로의 종양 성장으로 인한 식도 내강의 협착을 줄일 수 있었다고 보고된 바 있으나,⁸⁶ 종양 성장에 의한 폐쇄 외에도 재생 조직 및 육아 조직 등으로 인한 비 종양성 폐쇄도 재협착의 중요한 원인이므로, 이를 해결하기 위한 연구가 필요하다.⁸⁷ 자가 확장성 플라스틱 스텐트는 가 장 최근에 개발된 치료법으로 필요 시 제거 및 위치 변경이 용이하다는 장점이 있지만,⁸⁸ 아직 관련 임상 연구는 많지 않은 상태이다. 식도암 환자에서는 스텐트를 삽입함으로써 최대 95% 정도에서 연하 곤란의 개선이 가능하면, 이러한 효과는 방사선 치료에 비해 신속하게 나타난다는 장점이 있 다.

③ Nd:YAG 레이저

Nd:YAG 레이저를 이용한 소작술은 비침윤 국소 돌출성 종양으로 인한 관강의 협착에 대한 치료로 적합하며, 대개 1주일간 3회 내지 4회 정도의 시술이 필요한데, 전신 부작 용이 없고, 증상의 신속한 개선이 가능하며, 외래 환자를 대 상으로도 시행이 가능하다.^89-91 그러나, 설비 비용이 비싸고, 협착 부위가 긴 경우나 식도-위 접합부 또는 윤상 인두에 가까운 병변에 대해서는 시행이 어렵다는 단점이 있고, 4-9% 정도의 천공 발생 위험이 있다.^92-94

④ 아르곤 플라즈마 응고법

아르곤 플라즈마 응고법은 고주파 전류에 의해 생성된 아 르곤 가스가 탐침자로부터 방출되면서 조직을 응고시키는 방법으로 약 2-3 mm 정도의 깊이까지 효과가 있는데, 식도 암의 연하 곤란에서 그 효용성에 관한 연구는 부족한 상태 이며, 한 연구에 의하면 84%의 식도암 또는 분문부 위암 환 자에서 1회 또는 2회의 아르곤 플라즈마 응고 시술로 관강 의 폐색이 호전되었으나, 약 3분의 2의 환자에서 3 내지 4주 후 재치료가 필요하였다고 한다.⁹⁵ 아르곤 플라즈마 응고법 과 다른 고식적 치료법에 대한 비교 연구 역시 아직 없는 상태이다.

⑤ 광역동 치료

광역동 치료는 경정맥으로 주입된 광과민제가 선택적으 로 종양 세포 내에 축적된 상태에서 가시광선에 의해 활성 화되었을 때 조직 내 산소와 상호 작용하여 활성화 산소를 생성하고, 이 활성화 산소가 종양 조직을 파괴하는 원리를 이용한 것으로, 화학-방사선 치료에 반응하지 않았던 진행 식도암 환자의 연하 곤란 개선에 도움이 되며,^96,97 한 무작

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위 대조 연구에서 Nd:YAG 레이저에 비해 그 치료 효과가 비슷하면서 천공 발생 위험은 오히려 낮았다고 보고한 바 있다(1% vs. 7%).⁹⁸ 그러나, 치료 후 발생하는 식도염으로 인 해 통증이 심해질 수 있고, 이로 인해 연하 곤란이 오히려 악화될 수 있으며, 광과민제에 의한 피부 광과민성이 발생 할 수 있다.⁹⁸

⑥ 국소 에탄올 주입법

국소 에탄올 주입법은 저렴하고 간단한 방법이나, 효과 지속 시간이 짧아서 반복 치료가 필요하며, 식도암의 고식 적 치료로서 효과에 대한 연구가 많지 않다.^99,100

⑦ 수술의 역할

증상 완화 목적의 식도 절제술 또는 우회술 등은 그 효과 면에서 비수술적 방법에 비해 우월하지 않고 수술과 관련한 사망 및 합병증 발생 위험이 있어 일반적으로 추천되지는 않는다.¹⁰¹

2) 식도-기관 또는 식도-기관지 누공

식도-기관 또는 식도-기관지 누공은 반복적인 흡인 폐렴 및 호흡 부전을 유발할 수 있는 매우 심각한 합병증으로 피 막형 금속 스텐트 삽입이 치료에 도움이 된다.¹⁰²

결 론

식도암은 진단 당시 이미 상당히 진행된 상태에서 발견되 는 경우가 흔하며, 환자의 연령이 대부분 고령이고, 동반된 심폐 질환이 흔하며, 식도 및 주변의 해부학적 특성 상 주변 장기 및 림프절로의 전이가 비교적 초기에 발생하여, 조기 식도암의 경우를 제외하고는 완전 절제가 가능한 경우에도 그 예후가 불량한 경우가 많다. 이로 인해 국소 진행 식도암 에 대해 다양한 치료 접근이 시도되었으며, 수술 단독 치료 외에도 수술 전 화학-방사선 동시 치료 후 수술 또는 근치 화학-방사선 요법 등이 표준 치료로 사용되고 있다. 최근에 는 이 중에서 화학-방사선 치료와 수술 복합 치료가 주된 치료 방법으로 많이 시행되는 추세이나 효과의 우월성에 대 해서는 대규모 전향 비교 연구를 통한 검증이 필요한 실정이 다. 진행 식도암에서 가장 흔한 증상은 식도 내강의 협착 및 폐쇄로 인한 연하 곤란이며, 근치 치료가 불가능한 경우에는 스텐트 삽입술, 광역동 치료, Nd:YAG 레이저, 아르곤 플라 즈마 응고법, 국소 에탄올 주입법 등의 다양한 내시경 시술 과 근접 방사선 치료 등으로 증상을 완화시킬 수 있는데, 치 료 효과의 지속성 및 신속성 측면에서 최근에는 스텐트 삽 입술이 선호되는 추세이다. 한편, 조기 식도암의 경우는 완 전 절제 후 림프절 전이가 없다면 그 예후가 비교적 양호한 편이나 수술 자체로 인한 사망 및 합병증의 빈도가 높아, 한 국과 일본 등에서는 점막에 국한된 식도암에 대해 내시경 치

료가 활발하게 이루어져 왔으며, 최근에는 서양에서도 내시 경 치료의 시행 빈도가 높아지고, 그에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다. 조기 식도암 치료 방법 선택에 있어서 중요 한 것은 침윤 깊이의 정확한 감별과 국소 림프절 전이 여부 에 대한 정확한 평가인데, 현재까지 개발된 여러 검사 방법 만으로는 수술 전 병기 설정이 불완전한 것이 사실이다. 따 라서, 이와 관련한 새로운 진단법의 개발이 필요하며, 아울 러 안전하고 효과적인 내시경 치료법에 대한 계속적인 연구 가 진행되어야 하겠다.

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