식도암에서의 수술 전 선행 화학 방사선 요법

대한내과학회지 : 제 71 권 부록 2 호 2006 □

임상강좌

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식도암에서의 수술 전 선행 화학 방사선 요법

고려대학교 의과대학 내과학교실

오 상 철

식도암은 한국중앙암등록사업 자료에 의하면 남자에 서 2.7%로 7위를 차지하는 비교적 드물지만 사망률이 매우 높은 종양이다¹⁾. 다른 소화기암과 같이 수술이 유 일한 완치를 기대할 수 있는 치료법이나 수술적 절제가 가능한 환자일지라도 5년 생존율이 15-39%로 예후가 불량하다²⁾. 식도암은 주위 림프절이 잘 발달되어 있어 수술 시 림프절로 진행되어 있는 경우가 많고 해부학적 구조상 주요기관과 인접하고 있어 완전절제가 어려워 수술적 기법의 발달에도 불구하고 생존율은 개선되지 않았다. 그러므로 수술 전 방사선 치료나 항암치료, 수술 전 선행 화학 방사선 치료 등 다양한 방법을 통해서 수 술 전 미세전이를 억제하고 병기를 하향 시킬 수 있는 치료법에 관심이 모아 지고 있다. 수술 전 방사선 치료 는 절제율을 증가시킬 수는 있지만 생존율의 향상에는 한계가 있으며 수술 전 항암치료는 연구자마다 상반된 결과를 보여주고 있다. 수술 전 선행 화학 방사선 요법 은 수술 단독군에 비해 완전 절제율을 증가시킨다는 연 구가 있으나 생존율에 대해서는 다양한 결과가 보고 되 고 있다^3-5). 그 동안의 단일 치료법의 실망스러운 성적으 로 인하여 자연스럽게 다학제간 치료에 대해서 관심이 모아 지고 있다. 수술 전 선행 화학 방사선 요법은 치료 시 이미 전신에 가 있는 미세전이에 대해서 치료할 수 있으며 같이 사용하는 항암제가 방사선 감수성을 높일 수 있다는 장점으로 인하여 기대를 모으고 있다.

수술 전 방사선 항암치료의 성적을 알아보기 위해서 지금까지 시행 된 3상 무작위 연구를 중심으로 고찰 할 필요가 있다. 지금까지의 연구에서 긍정적인 결과를 보 인 3상 무작위 연구는 Wash등의 연구가 유일하다⁴⁾. 이 연구는 113명의 식도 선암 환자를 대상으로 cisplatin 과 5FU 를 40Gy의 방사선치료와 병합하여 시행하고 수술 을 하는 경우에 수술 단독군과 비교 시 중앙생존기간은 16개월로 대조 군의 11개월과 비교 시 우월한 결과를 보 였으며 3년 생존율을 비교 시 32%와 6%로 통계학적인

의의를 보여주었다. 다만 이 결과를 가지고 일반적인 식 도암에 대한 수술전 선행화학 방사선 치료의 성적으로 받아들이기에는 다소 제한 점이 있다. 첫째, 대소군의 3 년 생존율이 지나치게 낮다는 점이다. 다른 3상 연구에 서는 대부분 16-30% 내외의 3년 생존율을 보여 이 연구 의 대조군 보다 높게 보고 하고 있다. 둘째, 조직형에 있 어서 편평상피세포암이 많은 아시아 국가들과 달리 이 연구는 선암 만을 대상으로 하였다. 그리고 다른 연구에 비하면 중앙 관찰 기간이 1.5년으로 다소 짧다는 점 또 한 우리가 이 결과를 이해하는데 참조할 만한 사항이다.

이 연구에서도 1년 생존율과 2년 생존율에서 차이를 보 이지 않고 있었기 때문에 장기간 관찰을 하였을 때 어떠 한 결과가 나올 지는 예측하기가 쉽지 않다. 그 외에 Urba 등의 연구에 의하면 두 군간에 중앙 생존율에 있 어서 30% 와 16%로 통계학적인 차이를 보여주지 못하 였다³ (P=0.15). 그러나 국소 재발율에 있어서는 수술 단 독군이 40%인 반면에 수술 전 선행 화학 방사선 치료는 19%로 낮은 빈도를 보여 주었다. Wash 의 연구와 비교 시 수술 전 선행 화학 방사선 치료군의 생존율은 비슷하 나 대조 군에 있어서 6%보다 높은 16%의 빈도를 보여 주었다. Bosset 등의 연구에서는 1기와 2기 편평 상피세 포 식도암 환자 282명을 대상으로 한 연구에서 전체 생 존율에 있어서 수술 전 선행 화학 방사선 치료 군과 수 술 단독 군간에 차이를 보여 주지 못하였고 중앙생존기 간도 두 군이 모두 18.6개월로 같은 결과를 보여 주었다

5). 하지만 수술 전 선행 화학방사선 치료 군에서 좀 더 긴 무병생존율을 보여주었으며 (P=0.003) 국소재발 율이 감소하는 효과를 보여주었고(P=0.01) 완전 절제되는 빈 도도 많았다 (81% vs 68%, P=0.017). 이 연구의 다변량 분석에서는 완전절제가 가능한 경우에 생존율이 유의하 게 증가함을 보여 주었다(P<0.001). 다만 이 연구의 대 상 환자들은 다른 연구의 대상 환자들보다 초기병기 식 도암 환자를 대상으로 했다는데 유의해야 할 것이다. Le

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No of patients

Histologic

diagnosis Chemotherapy

Total Dose of Radiotherapy

(cGy)

Median Survival (Mo)

3‐Year Survival (%) Nygaard et al⁸

Surgery

Preoperative CRT

41 47

SCC Cisplatin, bleomycin

3500 NA

NA

9 17 Le Prise et al⁶

Surgery

Preoperative CRT

41

45 SCC Cisplatin, Fluorouracil

2000 10

10

14 19 Apinop et al⁹

Surgery

Preoperative CRT

34 35

SCC Cisplatin Fluorouracil

4000 7

10

20 26 Walsh et al⁴

Surgery

Preoperative CRT

55

58 Adenoca Cisplatin Fluorouracil

4000 11

16

6*

32 Bosset et al⁵

Surgery

Preoperative CRT

139 143

SCC Cisplatin 3700 19

19

37 39 Urba et al³

Surgery

Preoperative CRT

50 50

SCC (25%) Adenoca

(75%)

Cisplatin, Vinblastine, Fluorouracil

4500 18

17

16 30

*:P=0.001, SCC: Squamous cell carcinoma, Adenoca: Adenocarcinoma, CRT: Concurrent Chemoradiotherapy Table 1. 식도암에서의 수술 전 방사선항암요법과 수술단독 비교연구

prise 등의 86명 환자를 대상으로 한 연구에 의하면 수 술 전 선행 화학 방사선 치료 군과 수술단독 군 사이에 는 1년, 2년, 3년 생존률의 차이가 없었으며 중앙 생존기 간도 차이를 보여주지 못하였다⁶⁾. 그리고 국소 재발율과 전이성 재발율에도 차이가 없었다. 또한 두 군간의 수술 후 사망율도 차이가 없었다. 그러나 이 연구는 동시가 아닌 순차적인 방사선 항암화학 치료이며 총 방사선량 도 20Gy로 다른 연구보다 낮은 용량으로 시행되어 다른 연구의 동시 화학 방사선 치료결과와 단순 비교가 어렵 다. Urschel 의 연구에 의하면 동시 화학 방사선 치료가 순차적 치료보다 우월하다고 보고 하고 있다⁷⁾. Nygaard 등의 연구에서는 수술 전 항암치료군, 수술 단독 군, 수 술 전 방사선 치료군, 수술 전 항암치료 및 순차적인 방 사선 치료 군으로 나누어 생존율을 비교 하였다⁸⁾. 이 연 구에서는 오히려 항암치료와 관계없이 수술 전 방사선 치료를 받았던 환자에게서 생존율이 유의하게 증가하였 다. 그러나 방사선 치료 군 사이에서는 부가적인 항암

화학치료와는 관계 없이 생존율의 차이를 보이지 않았 다. 이 연구는 항암치료 군에서의 동일하지 않은 약제를 선택 했다는 단점이 있다. 그리고 기존의 치료와 다른 방사선 치료 기법 및 총 방사선량을 사용하고 있다. 그 외에도 Apinop 등의 연구에서도 비록 69명의 적은 환자 를 대상으로 하였으나 결론적으로 수술 전 화학 방사선 치료 군과 수술 단독 군 간에 생존율의 차이를 보이지 못하였으며 또한 두 군간에 수술 사망율의 차이나 부작 용의 차이도 증명하지 못하였다⁹. 지금까지 다양한 3상 무작위 연구들이 시행되었지만 대상 환자들이 이질적이 고 환자 수가 적어 일관된 결과를 도출하기 어렵다.

Fiorica 등의 수술 전 선생 화학 방사선 치료와 수술단독 군간의 비교 연구들을 대상으로 한 메타 분석에서 수술 전 선행 화학 방사선 치료 군에서 수술단독 군보다 3년 생존율에서 우위를 보여 주었고 수술 전 선행 화학 방사 선 치료가 종양의 크기를 감소시켰다(P=0.001). 그러나 수술 전 선행 화학 방사선 치료 군에서 수술 단독 군보

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른 메타분석 연구인 Urschel 의 연구에서는 1년 2년 생 존율에서는 두 군간의 차이를 보이지 않다가 3년 생존율 에서 차이를 보였다. 그리고 수술 전 선행 화학 방사선 치료군이 완전 절제률이 높으며 국소 재발율이 감소함 을 보였다. 그러나 수술 사망율에 있어서는 유의한 차이 를 보이지 않았다⁷. 이 두 가지 메타분석의 결과를 볼때 추가적으로 이러한 환자 군을 대상으로 하여 잘 의짜여 진 3상 무작위 연구가 더 필요함을 보여 주고 있다. 그러 나 수술전 선행 화학 방사선 치료의 단점으로는 이러한 치료가 수술 후 유병율과 사망률을 올릴 수 있다는 점 때문에 모든 환자에게 시행되지 못하고 있다^{4, 5)}. 이에 대 해 많은 연구들이 행해지고 있으며 다양한 결과들이 서 로 상충하고 있다. Balart 등의 연구에 의하면 첫 29명의 환자에게서 23%의 높은 수술 후 사망율로 인하여 이 연 구가 조기에 중단되었다¹¹⁾. 그러나 이 연구의 결과와 달 리 수술 후 유병율과 사망율에는 큰 영향이 없다는 보고 도 있다^{12, 13)}. 많은 연구에서 다양한 연구결과를 보여주 고 있으나 통계학적인 차이를 보이는 경우는 거의 없다.

다만 대부분의 연구에서 수술 전 선행 화학 방사선 치료 인 경우에는 수술 단독 군에 비해 통계학적인 차이는 아 니더라도 독성에 있어서 불리한 경향을 보여 주는 것을 확인 할 수 있다^3-5).

3상 무작위 연구에서 수술 전 선행 화학 방사선 치료 가 환자의 병기를 하향 조정하였으며 완전 절제율을 증 가 시키고 이러한 완전절제가 가능한 환자에서 생존율 이 증가함을 확인할 수 있었다. 그러나 Wash 의 연구를 제외하고는 전체 생존율의 향상을 통계학적으로 유의하 게 보여 주지 못하였다. 물론 이러한 연구들이 가진 한 계에도 불구하고 식도의 불량한 예후를 볼 때 앞으로 생 존율을 향상 시킬 수 있는 가능성이 높은 치료법은 다 학제간 병용 치료라고 할 수 있다. 이런 치료가 표준요 법으로 확실히 자리매김을 하기 위해서는 몇 가지 넘어 야 할 장애물이 있다. 먼저 수술 단독 군과의 생존율의 차이를 증명할 수 있는 많은 환자를 대상으로 하는 잘 디자인된 3상 무작위 연구가 필요하며, 둘째, 원격전이 를 감소시킬 수 있는 항암 약제의 개발과 선택, 투여 방 법에 대한 고려가 필요하며 셋째, 수술 전 다 학제간 치 료의 효과를 예측할 수 있는 예측인자의 개발이 필요하 다. 이러한 한계를 극복하고 수술 전 선행 화학 방사선 치료가 국소 진행성 식도암에서 표준요법으로 자리매김

을 하기 위해서는 좀 더 많은 환자를 통한 통계학적인 의미가 있는 임상연구가 필요하다.

REFERENCES

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randomized study of chemotherapy, radiation therapy, and surgery versus surgery for localized squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer 73:1779-84, 1994

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World J Surg 16:1104-9; discussion 1110, 1992 9) Apinop C, Puttisak P, Preecha N. A prospective study

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11) Balart J, Balmana J, Rius X, et al. Treatment of oesophageal cancer with preoperative chemoradio- therapy may increase operative mortality. Eur J Surg Oncol 29:884-9, 2003

12) Doty JR, Salazar JD, Forastiere AA, et al.

Postesophagectomy morbidity, mortality, and length of hospital stay after preoperative chemoradiation

－ 대한내과학회지 : 제 71 권 부록 2 호 2006 －

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2002

13) Kelley ST, Coppola D, Karl RC. Neoadjuvant chemoradiotherapy is not associated with a higher

complication rate vs. surgery alone in patients undergoing esophagectomy. J Gastrointest Surg 8:227-31; discussion 231-2, 2004